3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Расчетную производительность систем вентиляции и кондиционирования воздуха определяют из условий, необходимых для обеспечения требуемых па­ раметров: скорости потока воздуха, чистоты воздуха, влажности и температуры в рабочей зоне с учетом принятой схемы организации воздухообмена.

Очистка вытяжного воздуха также должна осуществляться через фильтры грубой или тонкой очистки для защиты окружающей среды от возможных вредных или опасных выбросов из производственных помещений. Система обеспечения воздухом в помещениях производства бета-лактамных антибиоти­ ков должна быть полностью изолированной от систем воздухоснабжения про­ изводств других лекарственных средств.

При необходимости здание должно иметь систему обеспечения сжатым воздухом, азотом и т.д., а также технологическую схему их распределения по всем производственным помещениям, где это нужно. Для очистки сжатого воз­ духа и других газов могут использоваться фильтры типа ФЭП с фторопласто­ вой фильтровальной перегородкой. Надежные и экономичные в эксплуатации фильтры Aervent 50 фирмы «Millipore» предназначены для стерильной фильт­ рации воздушных и газовых потоков незначительного масштаба. Гидрофобная полипропиленовая мембрана Aervent фильтра Opticap 0,2 мкм предназначена для стерильной фильтрации газов или жидкостей, не содержащих воду. Па­ тронные фильтры Opticap с мембраной Durapore из поливинилфторида удаляют загрязнения частиц наименьших размеров (ниже 0,1 мкм), а фильтры типа Optiseal стерилизуют воздушные или газовые потоки в ферментерах, биореакторах, лиофилизаторах, стерилизаторах, стерильных газовых процессах.

Внутри помещения дополнительно могут устанавливаться передвижные системы рециркуляционные воздухоочистители ВОПР-0,9 и ВОПР-1,5, которые обеспечивают быструю и эффективную очистку воздуха за счет механической фильтрации его через фильтр из ультратонких волокон и ультрафиолетовой ра­ диации. Воздухоочистители могут использоваться во время работы, т.к. не ока­ зывают отрицательного влияния на персонал и не вызывают неприятных ощу­ щений.

Для создания сверхчистых помещений или отдельных зон внутри него размещается специальный блок или ламинар, в которые подается автономно ламинарный поток стерильного воздуха.

Подготовка и контроль воздуха на механические примеси и микробиоло­ гическую обсемененность, а также оценка эффективности работы воздушных

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

фильтров должны проводиться согласно нормативной документации, утвер­ жденной на предприятии.

20.2.4. Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в

помещение чистого и стерильного воздуха еще не решают проблемы чистого воздуха, т.к. работающий в помещении персонал также является активным ис­ точником загрязнения. Поэтому в чистых производственных помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, преду­ смотренное соответствующими инструкциями.

В течение одной минуты человек, не двигаясь, выделяет 100 тыс. частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн. во время интенсивной работы. Среднее коли­ чество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 минуту достигает, 1500­ 3000. Поэтому защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, одна из основных проблем технологической гигиены и решается она, в основном, благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологи­ ческой одежды.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, т.е. максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком.

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных классов чистоты, предъявляются следующие требования:

Класс чистоты D. Волосы (борода, усы) должны быть закрыты. Следует носить защитный костюм общепринятого назначения и соответствующую обувь или бахилы.

Класс чистоты С. Волосы (борода, усы) должны быть закрыты. Необхо­ димо носить костюм (цельный или из двух частей) с плотно прилегающими манжетами к запястьям, высоким воротником и соответствующую обувь или ба­ хилы. Одежда и обувь не должны выделять ворс или другие частицы.

В помещениях класса чистоты А/В следует носить стерильные брюч­ ный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную технологическую одежду и обувь с минимальным

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

многих видов лекарственных средств необходимо проводить в чистых зонах с классом чистоты не ниже D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рис­ ка контаминации частицами и микроорганизмами, требующийся для фильтра­ ции и стерилизации. Если микробная контаминация представляет собой особый риск для продукции, например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, или ее стерилизации предшествует доста­ точно длительный период времени, или технологический процесс ведется в ос­ новном в открытых емкостях, приготовление должно осуществляться в зоне с классом чистоты С.

Фасовка продукции в первичную упаковку перед окончательной стерили­ зацией должна осуществляться в зоне с классом чистоты не ниже С.

Если существует повышенный риск контаминации продукции из окру­ жающей среды (например, наполнение первичной упаковки происходит мед­ ленно или первичная упаковка имеет широкое горло или заполненные первич­ ные упаковки находятся открытыми больше нескольких секунд перед гермети­ зацией), фасовка должна осуществляться в зоне с классом чистоты А и окру­ жающей средой не ниже класса С.

Суспензии и эмульсии необходимо изготавливать и фасовать перед окон­ чательной стерилизацией в помещениях с качеством воздуха класса чистоты С.

В производстве продукции, получаемой в асептических условиях, под­ готовленная первичная упаковка должна находиться в чистой зоне с окружаю­ щей средой не ниже класса чистоты D. Обработка стерильного исходного сырья и первичной упаковки, если в последующем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, должна осуществляться в рабочей зоне с клас­ сом чистоты А при классе чистоты окружающей ее среды В.

Приготовление растворов, которые во время технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации должно проводиться в окружающей сре­ де с классом чистоты С. Если стерилизующая фильтрация растворов не преду­ смотрена, обработка исходного сырья и продукции должна проводится в зоне чистоты А при классе чистоты В окружающей среды.

Технологические операции по приготовлению и фасовке продукции в асептических условиях должны осуществляться на рабочем месте с классом чистоты А и в окружающей среде, соответствующей классу В.

Транспортирование неокончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (например, лиофилизированной) должно до завершения процесса

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

укупорки проводиться либо в зоне с классом чистоты А, либо в герметичных передаточных устройствах в окружающей среде класса В.

Приготовление и фасовка стерильных суспензий, эмульсий, мазей и т.д. должны проводиться в рабочей зоне с классом чистоты А, когда их приготов­ ление происходит в открытых емкостях и не предусмотрена последующая сте­ рилизующая фильтрация.

Принципы GMP требуют уделять основное внимание не столько контро­ лю готового продукта, сколько обеспечению его качества за счет правильной организации и совершенной технологии производства: все образцы в партии продукта должны быть одинаковыми и не содержать загрязнений.

Это потребовало организации «чистых» помещений, что связано с боль­ шими финансовыми затратами. Так, расходы на подготовку воздуха для поме­ щений класса чистоты А в 1,5 раза превышают расходы на технологический процесс, а для помещений классов С и D составляют 25 - 75% от этих расходов. Поэтому во всем мире сейчас прослеживается тенденция к ограничению объе­ мов зон с очищенным воздухом за счет разработки и использования технологи­ ческого оборудования класса CIP (Clean In Place - очистка на месте) и перехода к барьерным изолирующим технологиям.

Ограничение объемов зон очистки не только повышает качество обраба­ тываемого воздуха, но и наиболее целесообразно с экономической точки зрения.

Использование изолирующих технологий (например, полностью замк­ нутые и автоматизированные системы) сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно сокращается риск микробной контаминации продукции, производимой в асептических усло­ виях, из окружающей среды. Изолирующие технологии предусматривают при­ менение различных типов герметизированных систем, модулей, изоляторов и т.д., включающих специальные передаточные устройства и даже оборудование для стерилизации. Изолятор и окружающая его среда должны быть спроекти­ рованы таким образом, чтобы в соответствующих рабочих зонах достигалось требуемое качество воздуха.

20.2.6.Требования к технологическому оборудованию

Всоздании условий, предотвращающих возможность микробного обсе­ менения ПЛС, важную роль играет оборудование, реализующее технологиче­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ские процессы. Это определяет ряд требований к конструкции технологическо­ го оборудования, выбору форм, материалов и покрытий его деталей.

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на каче­ ство продукции. Части или поверхности оборудования, контактирующие с про­ дукцией, изготавливают из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Оборудование, используемое для работы в чистых помещениях, должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатацию, обслуживание и ремонт можно было проводить за пределами чистых зон. Оно должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса.

Во избежание загрязнения ПЛС в процессе их производства необходимо, чтобы применяемое оборудование имело гладкие обтекаемые поверхности без выступов, решеток и щелей, где возможно скопление пыли, а также обладало соответствующими аэродинамическими свойствами для предотвращения тур­ булентных потоков воздуха.

В последнее время наметилась тенденция к созданию локальных чистых зон благодаря использованию новейших технологий и оборудования, позво­ ляющих сводить до минимума или исключать присутствие персонала в произ­ водственных помещениях. Это позволяет создать особую чистоту в ограничен­ ном объеме, непосредственно в зоне обработки материала, в результате чего сохраняются санитарно-гигиенические условия во всем производственном по­ мещении.

Одним из путей решения этих задач является применение современных

автоматических линий ампулирования парентеральных препаратов. Такие по­ точно-автоматизированные линии имеют очевидные преимущества перед обо­ рудованием, предназначенным для выполнения только одной какой-либо опе­ рации. Использование автоматических линий позволяет практически полно­ стью исключить физический труд человека путем применения приборов, авто­ матов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования предметов труда и автоматизации производственного процесса.

Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу производствен­ ных зон является одним из наиболее серьезных источников контаминации. По­ этому конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем с зо­ ной их стерилизации (стерилизующий туннель).

Изоляторы могут быть введены в работу только после соответствующей валидации, которая должна учитывать все критические показатели изолирую­ щей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, тех­ нологии передачи средств и материалов и целостность изолятора).

20.2.7. Требования к контролю качества Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу

контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, оснащение которой позволяет проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория или отдел контроля качества (ОКК) должны быть отделены от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

Во время технологического процесса производства ПЛС обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж полупродуктов, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотониза­ ции, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качествен­ ный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения - проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окон­ чания технологического процесса до принятия решения о возможности их ис­ пользования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускает­ ся к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетвори­ тельным. Методы и методики оценки качества ПЛС контролируемых парамет­ ров должны быть приведены в ГФУ, АНД или другой нормативной документа­ ции.

Таким образом, важными вопросами для всех видов лекарственных средств парентерального назначения, является скорейшее внедрение и точное исполнение мероприятий и норм надлежащих правил производства, которые обеспечивают защиту стерильной продукции от различного рода загрязнений и гарантируют высокое качество отечественной фармацевтической продукции.