3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

венных средств» (1999 и 2001), Руководство (Настанова) СТ-Н МОЗУ 42­ 4.0:2008 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика».

Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и кон­ тролируется по стандартам качества и соответствует своему назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продук­ ции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к докумен­ тации, проведению технологического процесса, чистоте производственных по­ мещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте возду­ ха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов для снижения до минимума риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии. Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практиче­ ского опыта и производственной дисциплины всего персонала.

20.2.1. Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты производственных помещений

Производство ПЛС осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных, участках. Устройство этих помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т.е. мини­ мум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержа­ ние повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают оп­ ределенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением или «чистой» комнатой называется помеще­ ние, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорга­ низмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах. Под части­ цей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки и пр.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс. Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числом, опреде­ ляющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м воздуха. Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы методы, прошедшие валидацию, внесенные в технологический регламент и разрешенные в установленном по­ рядке уполномоченным государственным органом.

Влажность и температура в чистых помещениях могут меняться в зави­ симости от требований технологического процесса. Однако при влажности вы­ ше 50% начинается коррозия металлических деталей, т.к. гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относительной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться статистическое электричество, а, следовательно, удержи­ ваться частицы пыли.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в чистых производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудова­ ния и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с ис­ пользованием фильтров соответствующей эффективности. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

Для производства стерильных лекарственных средств выделяют четыре класса чистоты, которые классифицируются в соответствии с требуемыми ха­ рактеристиками окружающей среды в эксплуатируемом и в оснащенном со­ стояниях (табл. 20.1).

«Оснащенное» состояние - это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полно­ стью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Эксплуатируемое» состояние - это условие, при котором система чисто­ го помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с опре­ деленным числом работающего персонала.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Класс А: Локальные зоны для технологических операций, требующих са­ мого минимального риска контаминации, например, зоны приготовления лекар­ ственных форм в асептических условиях, наполнения, укупорки, вскрытия сте­ рильных ампул и флаконов. Условия класса А предполагают рабочее место с ла­ минарным потоком воздуха и равномерной скоростью воздуха (0,45 ± 20%) м/с.

Класс В: Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и на­ полнения первичной упаковки и ее герметизации в асептических условиях.

Классы С и D: Чистые зоны для ведения технологических операций, до­ пускающих более высокий риск контаминации, при производстве стерильной продукции, которая подвергается финишной стерилизации.

Допустимое число частиц в 1 м3 воздуха чистого помещения в оснащен­ ном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной убор­ ки в течение 15-20 минут после завершения технологических операций при от­ сутствии персонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в экс­ плуатируемом состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредст­ венно окружает продукцию и, когда продукция или открытая емкость подвер­ гается воздействию окружающей среды.

При проектировании новых предприятий фармацевтической продукции зарубежными проектировщиками предусматривается дополнительная контро­ лируемая зона чистоты К, к которой относятся производственные помещения или окружающая зона визуального контроля и упаковки продукции, матери­ альный шлюз в зону D, карантинные и складские помещения хранения сырья, материалов, первичной упаковки и полупродуктов с фиксируемыми и контро­ лируемыми параметрами. Так, кратность воздухообмена в них должна быть не

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ниже 5,0; 2-х ступенчатая очистка воздуха (причем на первой ступени рекомен­ дуются фильтры класса G4 с эффективностью не менее 90%, на второй - фильтры класса S9 с эффективностью не менее 95%).

Для достижения соответствующих классов чистоты требуется кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящееся в нем количест­ во оборудования и численность персонала.

Для подтверждения класса чистоты зон в эксплуатируемом состоянии в них необходимо периодически осуществлять микробиологический контроль с ис­ пользованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с по­ верхностей. Следует дополнительно осуществлять микробиологический кон­ троль, когда не проводятся технологические операции (табл. 20.2).

Таблица 20.2 Рекомендуемые пределы при микробиологическом контроле чистых зон в эксплуатируемом состоянии в колониевообразующих единицах (КОЕ)

20.2.2. Требования к производственным помещениям Производственные помещения необходимо проектировать, располагать,

приспосабливать, оснащать, содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, обеспечивали возможность проведе­ ния эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения микробной и пе­ рекрестной контаминации, а также других факторов, которые могут отрица­ тельно повлиять на качество продукции.

При проектировании, строительстве и реконструкции производственных помещений их объемно-планировочное решение и расположение оборудования должны соответствовать требованиям государственных строительных норм и других законодательных актов.

Помещения (в том числе производственные, складские, санитарно­ бытовые) должны быть объединены в отдельные функционально­ технологические блоки, при необходимости - с автономными системами инже­ нерного обеспечения. Помещения для производства должны использоваться

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

строго по назначению и быть достаточно просторными, чтобы свести к мини­ муму риск смешения разных лекарственных средств, перекрестное загрязнение или пропуск одной из стадий технологического процесса. Они должны быть оснащены необходимым количеством оборудования.

Помещения следует располагать в соответствии с последовательностью технологического процесса и классов чистоты. Не допускается примыкание помещений классов чистоты А, В, С, D к наружным ограждающим конструкци­ ям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проектировать так, что­ бы отсутствовала необходимость входа в них наблюдающего или контроли­ рующего персонала.

Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, материалов, по­ лупродуктов и оборудования в чистые помещения разрешается только через воздушные шлюзы, которые обеспечены подачей стерильного воздуха в на­ правлении «вниз». Различные операции по подготовке компонентов, приготов­ лению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зо­ нах внутри чистого помещения.

Различные двери воздушных шлюзов не должны открываться одновре­ менно. Для предотвращения открывания более чем одной двери необходимы системы блокирования или звуковой сигнализации. Смежные помещения с дру­ гими классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Па. В каждом чистом помещении должна функционировать сигнальная система, предупреж­ дающая о нарушении или прекращении процесса подачи стерильного воздуха.

Стены, пол и потолок должны быть гладкими, легко очищаемые, а соеди­ нение стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм, а для надежной герметизации стыков всех конструктивных элементов следует использовать прокладки и специальные строительные герметики, не выделяющие пыль.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, не­ проницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а также обеспечить возможность много­ кратного применения очищающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непы­ лящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воздействию дезин­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

фицирующих веществ. После завершения технологических работ помещение следует обрабатывать дезинфицирующими средствами и УФ-излучением.

К системам коммуникаций производственных помещений также предъ­ являются определенные условия: проектирование систем водопотребления, ка­ нализации и т.д. следует выполнять в соответствие с действующими нормами и правилами. Так, трубопроводы и технологические линии должны быть изготов­ лены из нержавеющей стали или других коррозионно-стойких материалов с учетом возможности из стерилизации; иметь наклон вниз для полного стекания жидкости и не иметь участков (изгибов, тупиков и др.), в которых может за­ стаиваться перемещающаяся жидкость. Стационарные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием их содержания, а при необходимости должно быть указано направление потока и другие параметры.

Запрещается установка и использование раковин и стоков в помещениях с классами чистоты А/В, в других зонах между оборудованием и раковиной или стоком должно быть воздушное пространство. Стоки должны быть оснащены сифонами или водяными затворами для предотвращения обратного потока.

Помещения для подготовки к работе персонала должны быть спроекти­ рованы как воздушные шлюзы, их следует эксплуатировать таким образом, чтобы обеспечить разделение различных этапов смены одежды и тем самым свести к минимуму риск контаминации технологической одежды микроорга­ низмами и механическими частицами. В таких санпропускниках должны нахо­ диться закрывающиеся емкости для использованной одежды, а также моющие и дезинфицирующие средства для мойки и обработки рук. Последняя часть по­ мещения для смены одежды в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и рабочая зона, в которую она ведет.

Подготовка производственных помещений - одно из важнейших меро­ приятий по обеспечению чистоты и сведению к минимуму механических и микробных загрязнений. Под санитарной подготовкой производственных по­ мещений понимают комплекс мероприятий, которые состоят из влажной убор­ ки, дезинфекции и УФ-облучения, направленных на достижение соответствен­ ного класса чистоты. Уборку производственных помещений следует проводить ежесменно, а генеральную - один раз в 5-6 дней или немедленно по требова­ нию бактериолога.

Дезинфекция помещений и поверхностей оборудования приводит, как правило, к снижению микроорганизмов на 40-60% от их исходного содержания.