3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

расслаиваются, поэтому основной характеристикой их является дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

19.6. ТЕХНОЛОГИЯ РАЗЛИЧНЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ СИСТЕМ

Аэрозоли состоят из нелетучих (одного или нескольких) компонентов и летучего пропеллента. Действующее вещество, как правило, или растворено, или диспергировано в растворителе. Поэтому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке технологии приготовления желаемой комбинации не­ летучего и летучего компонентов.

В зависимости от степени смешиваемости компонентов основной рецеп­ туры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на аэрозоли-растворы, пены в

аэрозольной упаковке, аэрозоли-суспензии и комбинированные системы. Аэрозоли-растворы. В аэрозолях-растворах активное вещество

растворено или в пропелленте или в сорастворителе, который хорошо смешивается с пропеллентом. После выдачи содержимого из баллона пропеллент испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом виде или растворенном в сорастворителе.

При приготовлении аэрозольных концентратов могут быть использованы самые различные по своим свойствам химические соединения и их смеси. Чаще всего концентрат состоит из нескольких индивидуальных веществ, которые должны быть определенной вязкости, совместимыми с пропеллентом, устойчи­ вы к воздействию низких и высоких температур и не должны взаимодейство­ вать с деталями аэрозольной упаковки. В качестве сорастворителей предпочти­ тельнее применять неполярные вещества, поскольку даже малые количества воды могут вызвать гидролиз некоторых пропеллентов, что приводит к выделе­ нию хлористого водорода, разложению активных веществ и коррозии аэро­ зольных баллонов.

Производство аэрозолей-растворов складывается из нескольких стадий: приготовление раствора активного компонента (концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей, фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, за­ полнение баллонов пропеллентом, проверка их на прочность и герметичность, стандартизация, маркировка упаковки для последующей транспортировки.

Концентраты-растворы приготовляются, как и обычные растворы лекар­ ственных веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой.

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

Освобождение растворов от примесей осуществляется путем отстаивания, фильтрации или центрифугирования.

Если концентраты-растворы получают с помощью вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, очистку - под давле­ нием. В случае применения летучих растворителей (этиловый спирт) растворе­ ние веществ ведут в закрытых реакторах, а фильтрацию также проводят под дав­ лением. В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и консерван­ ты. Стандартизацию концентратов-растворов осуществляют по процентному со­

держанию действующих веществ или по плотности раствора.

Решающим фактором в технологии аэрозолей-растворов является и дав­ ление внутри баллона, контроль которого может служить количественной ха­ рактеристикой некоторых физико-химических свойств: полноты выдачи содер­ жимого из баллона, его дисперсности, а также растворимости пропеллента в концентрате. Чем больше способность аэрозольного концентрата к растворе­

нию пропеллента, тем ниже давление в аэрозольном баллоне.

В случае применения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного газа давление в баллоне остается постоянным, пока в нем будет находиться хо­

тя бы одна капля жидкого пропеллента.

Растворимость пропеллентов в водных средах можно повысить не только введением сорастворителей, хорошо сочетающихся с ними, но и за счет ПАВ, которые могут солюбилизировать их в процессе смешивания. Чем большая способность раствора ПАВ к солюбилизации хладона, тем ниже давление внут­ ри упаковки показывает смесь их паров. Степень солюбилизации, устойчивость полученных систем и их основные физико-химические свойства обусловлены

видом пропеллента и типом ПАВ (табл. 19.2).

Таблица 19.2.

Давление внутри упаковки в зависимости от вида пропеллента и типа ПАВ

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен. Значительное количество аэрозольных составов представляют собой эмульсионные системы и выдаются в виде пен. Они состоят, в основном, из водной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. Концентрация последнего колеблется от 3,5 до 89%, а для большинства из них она составляет 10-20%.

Пена лишена ряда недостатков, присущих другим лекарственным фор­ мам. Она обеспечивает экономичное дозирование, лучше контактирует со сли­ зистой оболочкой, придает лекарству пролонгированное действие. Под влияни­ ем температуры тела пена увеличивается в объеме, заполняет все свободные места и каналы в прямой кишке или во влагалище. Установлено, что пена мо­ жет перемещаться в проксимальном направлении и в течение 4-х часов обеспе­ чивать высокую концентрацию лекарственного вещества.

Для получения пенообразующих аэрозолей нужны эффективные пенооб­ разователи, которые в малых концентрациях обеспечивают получение обиль­ ной пены. Устойчивость пены зависит от многих факторов, основными из кото­ рых являются: концентрация пенообразователя, наличие электролита, рН сре­ ды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие добавок.

Пены, полученные из аэрозольных упаковок, оценивают по следующим показателям: внешний вид, тип выдачи ее из упаковки (плавная, прерывистая, шумная), стабильность и время жизни, упругие свойства пены, высушиваемость в процентах во времени, ее смачивающие свойства, плотность, вяз­ кость и дисперсность.

Учитывая разнообразные терапевтические и физико-химические свойства лекарственных веществ, необходимо иметь целый набор различных основ и ПАВ для создания наиболее рациональной рецептуры пенных аэрозольных препаратов. Они подразделяют на: водные, водно-спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость типа гликолей или минерального масла.

Водные пены. Водные пены представляют самую большую группу препаратов в аэрозольных упаковках. Они состоят, в основном, из водной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При выдаче жидкий пропеллент бурно вскипает и образует пену. Концентрация пропеллента в водных пенах может быть от 3,5 до 89% и зависит от типа пропеллента. Наиболее часто применяют хладон 114, хладон 12, их смеси (40:60), реже

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

хладоны 142, 152. Хладон 11 в водных аэрозольных системах не применяется в связи с его легкой гидролизуемостью в присутствии воды.

Водно-спиртовые пены. Этот класс пен представляет собой систему, состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропеллента в таких соотношениях, в которых они взаиморастворимы.

При приготовлении водно-спиртовых пен пенообразователь должен быть частично растворим в системе вода/спирт и полностью в системе вода/спирт/пропеллент.

Неводные пены. Этот класс пен позволяет вводить в состав ингредиенты, чувствительные к влаге. Свойства их можно изменять в зависимости от типа и концентрации ПАВ, пропеллента и неводной фазы.

Вневодных пенах непрерывной фазой служат минеральные или расти­ тельные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеистые, плотные, более одно­ родны по размеру пузырьков газа, в некоторых случаях они приближаются к кремам. Смесь пропеллента и масла значительно влияет на давление внутри баллона, понижая его, поэтому для обеспечения полной эвакуации содержимо­ го из баллона подбор пропеллента играет решающую роль.

Аэрозоли-суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, которые характеризуются присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэро­ зольном концентрате. В аэрозолях-суспензиях пропеллент может быть включен

вдисперсную фазу или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.

Основными факторами, влияющими на качество аэрозолей-суспензий яв­ ляются: физико-химические свойства веществ, входящих в состав аэрозолей; соотношения между компонентами наполнителя; конструктивные особенности аэрозольной упаковки; температурные условия эксплуатации баллонов. На ста­ бильность суспензий также влияют удельный вес и вязкость жидкой фазы.

Ваэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные в химиче­ ском отношении, что сводит до минимума процессы взаимодействия и повыша­ ет устойчивость при хранении. Некоторые аэрозоли-суспензии могут сохра­ няться длительное время и не уступают продолжительности хранения активно­ го вещества в сухом виде.

Вкачестве преимуществ препаратов в виде аэрозолей-суспензий можно выделить следующие: возможность использования веществ как растворимых,

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

так и не растворимых в данной среде; выраженный пролонгированный эффект; регулирования действия путем изменения величины частиц.

Основной недостаток аэрозолей-суспензий - термодинамическая неус­ тойчивость, которая является их естественным состоянием. Со временем все суспензии расслаиваются, поэтому основными характеристиками данных сис­ тем являются дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

С целью повышения агрегативной и кинетической устойчивости суспен­ зий применяются различные технологические приемы и методы. Наиболее эф­ фективным способом стабилизации аэрозолей-суспензий является снижение поверхностного натяжения на границе образующих суспензию фаз, путем до­ бавления поверхностно-активных веществ. В качестве таких веществ добавля­ ют спирты жирного ряда, некоторые сложные эфиры, препятствующие слипа­ нию частиц и одновременно смазывающие клапанно-распылительную систему. Применяют иногда и сорастворители для пропеллента (минеральные масла, не­ ионогенные ПАВ, гликоли и др.).

В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные; суспен­ дированные в хладонах, они могут образовывать агрегаты. На агрегацию час­ тиц оказывает влияние материал упаковки. Наименьшее агрегирование частиц происходит в металлических упаковках, наибольшее - в стеклянных аэрозоль­ ных баллонах.

Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен превышать 40-50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5-10 мкм. При этом концентрация порошка должна быть не более 10%. Порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени частицы его будут увеличиваться в размерах.

Общая схема технологического процесса производства препаратов, нахо­ дящихся под давлением, изображена на рис. 19.4.

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

Рисунок 19.4. Схема технологического процесса получения препаратов, находящихся под давлением

19.7. СПОСОБЫ НАПОЛНЕНИЯ БАЛЛОНОВ ПРОПЕЛЛЕНТОМ

После дозирования в баллоны приготовленного концентрата, их подвер­ гают наполнению пропеллентами.

Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях, на фармацевтические они поступают в специальных емкостях. Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполне­ ния являются сложными и специфическими операциями для производства, тре­ бующими особых условий и оборудования, работающего под давлением.

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

пают к дозаторам (9), которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под дав­ лением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа. После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и гер­ метичность в водяной ванне (10) при температуре 45±5°С в течение 15-20 минут (для стеклянных баллонов) или 5-10 минут (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взры­ ваются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны. Некоторые линии про­ изводства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализа­ торами, которые контролируют минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически.

Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель (11) и про­ сушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автома­ тических весах (12). При изменении массы баллоны отбраковываются автома­ тически.

Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически (13). После этого балло­ ны снабжаются распылителями (14), проверка качества которых осуществляет­ ся на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления (15) на баллоны одеваются защитные колпач­ ки. Автомат (16) маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки (17, 18, 19, 20), где их по­ мещают в пачки, снабжают инструкцией по применению. Затем их упаковыва­ ют в транспортную тару и обандероливают.

19.8.СТАНДАРТИЗАЦИЯ И УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

ВАЭРОЗОЛЬНЫХ УПАКОВКАХ

Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с АНД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарат.

ПРЕПАРАТЫ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ. СПРЕИ. МЕДИЦИНСКИЕ ПЕНЫ

Стандартизация аэрозолей включает несколько видов контроля: органо­ лептический, физико-химический, химический и биологический контроль (при содержании в составе сердечных гликозидов и др.).

Государственная Фармакопея Украины предусматривает контроль лекар­ ственных препаратов, находящихся под давлением, по следующим показате­ лям: описание, проверка на герметичность, измерение давления внутри кон­ тейнера, определение процента выхода содержимого контейнера, идентифи­ кация, сопутствующие примеси, микробиологическая чистота, количествен­ ное определение.

Для препаратов, оснащенных дозирующим клапаном, дополнительно ко­ нтролируют среднюю массу лекарственного средства в одной дозе и количест­ во извлекаемых доз. Для лекарственных средств в виде суспензий или эмуль­ сий, предназначенных для общего действия, находящихся под давлением с кла­ паном дозирующего действия, дополнительно контролируют однородность до­ зирования. Для лекарственных средств, находящихся под давлением в виде суспензий для введения в бронхи и легкие, дополнительно контролируют раз­ мер частиц.

Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром, класс точности ко­ торого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на прочность и герметичность.

Качественные и количественные показатели контролируются методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля.

Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле:

где n - число нажатий, указанное в частной статье.