3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ны, которые в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в позиции 5 термосвариваются. При этом наверху каждой формы остается откры­ тым наполнительное отверстие, через которое наполнительная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой. Наполнительная дву­ стенная емкость (7) содержит примерно 30 л массы. Необходимая температура массы поддерживается постоянной посредством водяного обогрева при непре­ рывно работающей мешалке. Дозирование проводится при помощи точно рабо­ тающего насоса. На следующей позиции (8) упаковка герметически закрывает­ ся и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными суппозиториями до­ полнительными поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее (позиции 10 и 11) от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная полоска поступает на охладительный уча­ сток (позиция 12), после пробега которого покидает как готовая упаковка. На­ ружная поверхность фольги (толщина 40 мкм) покрыта растянутой полипропи­ леновой пленкой (12,5 мкм). Внутренняя сторона полирована под сваривание при нагреве либо наслоена полиэтиленом высокого давления массой 20 г/м .

Для выливания суппозиториев используется также автоматическая линия «Farmo Dui FD 22/U» (Италия), которая имеет приблизительно такую же схему. Производительность 22000-25000 шт./час.

На некоторых предприятиях выливание суппозиториев и палочек произ­ водят на оборудовании с раздельными операциями отливки и упаковки, что не удовлетворяет требованиям GMP. В таких случаях используются полуавтома­ тические устройства типа полуавтоматической линии «Франко-Креспи». Выли­ вание ректальных и вагинальных свечей здесь происходит без операции упа­ ковки. Устройство оснащено: двумя питающими бункерами с паровым обогре­ вом и лопастными мешалками (70-600 об/час), в которые подается суппозиторная масса; приемниками-дозаторами; дозирующими насосами; тремя синхрон­ но вращающимися дисками; гнездами металлических форм (формы в количест­ ве по 36 штук располагаются на двух крайних вращающихся дисках); холо­ дильной установкой; подогревающимся ножом для снятия излишка массы; уст­ ройством для выталкивания суппозиториев в приемные сборники и лотки.

Основными частями автомата «Франко-Креспи» являются три синхронно вращающихся диска. Два крайних имеют формы для выливания свечей. Охла­ ждение форм до (-15 - 18)0С производится с помощью холодильного устройст­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ва. Средний диск служит для приема охлажденных форм с последующим вы­ талкиванием их в приемные ванны.

При приготовлении суппозиториев методом выливания масса их зависит от величины гнезда формы (объема), удельной массы использованных лекарст­ венных веществ и основы.

Вслучаях, когда лекарственные вещества входят в состав суппозиториев

вколичестве до 5% или вещества, хорошо растворимы в основе, можно не при­ нимать во внимание тот незначительный объем, который они займут в формах. Но в тех случаях, когда вещества входят в суппозиторные основы в больших количествах, нельзя пренебрегать тем объемом основы, который они при выли­ вании в формы вытеснят. В этих случаях необходимо найти точное соотноше­ ние между объемом, который занимают лекарственные вещества и основой, иначе точность дозирования будет нарушена. Это соотношение выражается «коэффициентом замещения» и «обратным коэффициентом замещения».

Коэффициентом замещения (Еж) называют количество лекарственного вещества, которое замещает одну весовую часть жировой основы с удельной массой 0,95, то есть данное количество лекарственного вещества занимает та­ кой же объем, как и одна весовая часть жировой основы.

Обратным коэффициентом замещения (1/Еж) называют количество жировой основы, которая замещает одну весовую часть лекарственного веще­ ства. То есть количество жировой основы эквивалентно по объему 1,0 г лекар­ ственного вещества.

Коэффициенты замещения жировых и желатин-глицериновых основ для многих лекарственных веществ приводятся в специальных справочниках.

После формования суппозитории отбраковываются по внешнему виду, проводится их анализ. Сушат суппозитории при температуре 10-15°С в течение 2-3 часов с дополнительным обдуванием воздухом для удаления охлаждающих и смазывающих компонентов.

Готовые суппозитории и палочки поступают на фасовку и упаковку с по­ мощью упаковочных полуавтоматов. Суппозитории укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого горизонтальным толкателем они выталкива­ ются через входное отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающим устройством.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Упакованные в первичную упаковку свечи поступают на автоматы, где они укладываются по 10 штук в картонные пачки, куда вкладывают инструк­ цию по применению, проставляют на пачке номер серии и срок годности.

Важное значение в совершенствовании технологии суппозиториев имеет способ их нетермического пприготовления путем прессования композиций ох­ лажденных и измельченных основ с лекарственными веществами.

Метод прессования. Преимущество метода заключается в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, отсутст­ вии седиментации действующего вещества и предотвращения его возможной несовместимости с расплавленной суппозиторной основой.

Приготовление суппозиториев этим методом основано на превращении охлажденных жировых суппозиторных масс в порошок, что позволяет ему сво­ бодно высыпаться из загрузочной воронки и подобно таблеткам, формировать суппозитории методом прессования, используя матрицы и пуансоны соответст­ вующей формы. Для достижения точности дозирования, сыпучести из загрузоч­ ного бункера, суппозиторную массу охлаждают в холодильной камере до темпе­ ратуры 3-5оС, измельчают и просеивают через сито. Для улучшения технологи­ ческих свойств в массу вводят разбавители (лактозу, сахарозу, аэросил) в коли­ честве до 10-20%, скользящие вещества - крахмал и аэросил (до 3-5%) и др.

Этим методом на эксцентриковых машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. В процессе изготовления прессованных суппозиториев потребуется приложение незначительных усилий выталкивания, так как частицы жировой основы ока­ зывают роль эффективной смазки в пристеночном слое вследствие их интен­ сивного пластического течения.

Метод прессования может быть особо пригодным в производстве суппо­ зиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормо­ нальными препаратами, биогенными стимуляторами, противовоспалительными нестероидными веществами (мефенаминовая кислота, парацетамол), т.к. в про­ цессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, щадящие технологические условия получения и стабильность лекарственных веществ.

В связи с низкой эффективностью суппозиториев со слабительным дейст­ вием, а также раздражающим действием глицерина на слизистую прямой киш­ ки проводятся исследования по созданию новых прописей шипучих суппозито­ риев, получаемых методом прессования. В качестве газообразующих компо­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Суппозитории с глицерином (Suppositoria cum Glycerino). Состав: гли­ церина 1,44 г (или 2,46 г), кислоты стеариновой 0,12 г (или 0,25 г), натрия угле­ кислого кристаллического 0,06 г (или 0,13 г) .

Суппозитории с дигитоксином (Suppositoria cum Digitoxino) содержат дигитоксина 0,00015 г.

Свечи антисептические биологические (Suppositoria antiseptica biologica). Состав: сухой смеси бычьей плазмы и тромбопластина 0,9 г, левомицетина 0,02 г, новокаина 0,12 г, экстракта красавки 0,015 г.

Свечи апилака (Suppoaitoria «Apilacum») содержит апилака лиофилизированного 0,005 г.

Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»). Состав: цинка оксида 0,2 г, висмута нитрата основного 0,075 г, танина 0,05 г, йода 0,005 г, резорцина 0,005 р, метиленового синего 0,003 г.

Нео Пенотран® (Pessaria «Neo Penotranum»). Состав: метронидазола 500 мг, миконазола нитрата 100 мг, витепсола S 55.

Простатилен (Suppositoria «Prostatilen»). Состав: простатилена 0,03 г, вспомогательные вещества - полиэтиленоксид-1500, диметилсульфоксид.

Свечи с ихтиолом (Suppositoria cum Ichthyolo) содержат ихтиола 0,2 г. Осарбон (Giobuli «Osarbonum»). Состав: осарсола 0,35 г, кислоты борной

0,3 г, глюкозы 0,3 г.

Осарцид (Globuli «Osarcidum»). Состав: осарсола 0,3 г, глюкозы 0,2 г, ки­ слоты борной 0,3 г, стрептоцида 0,3 г.

Промышленностью также выпускаются суппозитории «Лелакс», суппози­ тории с экстрактом красавки, прополисом, парацетамолом, аминокапроновой кислотой, облепиховым маслом, простатиленом, синтомицином и другие.

17.5. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ РЕКТАЛЬНЫХ И ВАГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Суппозитории - являются перспективной лекарственной формой, разви­ тие которой идет по нескольким направлениям:

-поиск и расширение ассортимента вспомогательных веществ, которые могут использоваться как суппозиторные основы;

-создание новых лекарственных форм.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Перспективным направлением является также разработка составов и тех­ нологий суппозиториев для использования в педиатрической практике, что обусловлено значительно меньшим уровнем аллергических реакций на введен­ ные ректальным путем лекарственных препаратов детям. Ректальные лекарства находят широкое использование в гериатрии для регуляции работы кишечника и лечении запоров.

Лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой структуре и большой внутренней поверхности такие суппозитории быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них лекарственные вещества.

Принцип изготовления суппозиториев состоит в замораживании при тем­ пературе (-50 -70) оС эмульсии или суспензии лекарственных веществ в суппозиторной форме. Замороженные суппозитории извлекают из формы и подвер­ гают лиофилизации с последующим добавлением суппозиторной основы. Суп­ позитории, полученные таким способом, быстро растворяются в прямой кишке, не вызывая ее раздражения.

Основной массой лиофилизованных суппозиториев является активное вещество, количество основы - минимально. Однако, как и все лиофилизированные препараты, эта лекарственная форма гидролабильна и требует особых условий хранения.

Пористые суппозитории. Для увеличения поверхности контакта слизи­ стой прямой кишки с вводимыми суппозиториями и облегчением высвобожде­ ния лекарственных компонентов предложены пористые суппозитории, которые готовят путем выливания расплавленной массы в формы с последующим ва­ куумированием при глубине вакуума 600 мм рт.ст.

Полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями или рас­ творами лекарственных веществ способствуют также более быстрому высво­ бождению лекарственных веществ.

Многослойные суппозитории. В ряде стран запатентованы двух- и мно­ гослойные суппозитории. Оболочку таких суппозиториев изготавливают из ос­ новы с менее высокой температурой плавления. Она содержит лекарственные вещества местного действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм. Для стержня ис­ пользуют основу, имеющую более высокую температуру плавления.

Суппозитории с пленочными покрытиями. Контролируемая доставка ле­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

карственных веществ при их ректальном введении может осуществляться путем использования суппозиториев с пленочными покрытиями, замедляющими диффу­ зию активного компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы.

Окрашенные суппозитории. Определенный интерес представляет ок­ рашивание суппозиториев, предназначенное не столько для визуальной иден­ тификации различных фармакологических групп веществ, сколько для целей защиты суппозиториев от воздействия определенного спектра лучей, вызы­ вающих окисление, деструкцию входящих компонентов.

17.6. ПРОИЗВОДСТВО РЕКТАЛЬНЫХ И ВАГИНАЛЬНЫХ МАЗЕЙ, КАПСУЛ, АЭРОЗОЛЕЙ, ТАМПОНОВ, РЕКТИОЛЕЙ

Отсутствие суппозиторных основ, удовлетворяющих всем требованиям клиники и производства, широкое применение ректальных и вагинальных суп­ позиториев, естественно, привели исследователей к необходимости разработки ректальных и вагинальных лекарственных форм, которые бы обладали пре­ имуществами суппозиториев, но в меньшей степени бы определялись природой основы.

Капсулы, применяемые в проктологии и гинекологии, являются од­ ной из перспективных лекарственных форм. Они представляют собой емкости из желатиновой пленки по форме суппозитория («вытянутой капли»), напол­ ненные одноразовой дозой лекарственного вещества в виде линимента, мази, эмульсии или неводного раствора. Оболочка капсул готовится из высших сор­ тов желатина с добавкой 30-36% глицерина, что обеспечивает эластичность и упругость капсул, а также относительно быстрое растворение их в прямой кишке. Длина капсулы 2,5 см, наибольший диаметр 1 см. При введении в пря­ мую кишку оболочка капсулы разбухает и лопается под давлением мышечных стенок прямой кишки, а ее содержимое распределяется на поверхности всасы­ вания. К достоинствам этой формы относится возможность выбора доступных основ, более широкий интервал температуры хранения и использования по сравнению с суппозиториями, полная автоматизация процесса капсулирования. Методы получения ректальных желатиновых капсул описаны в главе 6.

Введение в медицинскую практику ректальных и вагинальных капсул не­ обычайно расширило и географическую область применения этих лекарствен­ ных форм, создав предпосылки для производства, транспортировки и хранения

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

зование олеогелей, линиментов и мазей открывает широкие возможности рас­ ширения ассортимента лекарственных форм в проктологии.

Особенно эффективно назначать в ректиолях слабительные средства типа бисакодила. В качестве дисперсионной среды в ректиолях применяют воду, по­ лиэтиленоксиды, жирные масла. В виде ректиолей могут назначать лекарствен­ ные вещества общего резорбтивного действия, в частности барбитураты, суль­ фаниламиды, сердечные гликозиды.

Ректальные и вагинальные тампоны представляет собой пластмассо­ вый стержень, обернутый ватой с адсорбированными на ней лекарственными веществами. Ватный тампон покрыт тонким слоем альгината. Перед употреб­ лением тампон на некоторое время погружают в воду, вследствие чего оболоч­ ка из альгината набухает и не препятствует процессу диффузии лекарственного вещества. Тампон вводят в прямую кишку или влагалище на 2 часа.

Внастоящее время тампоны используют в проктологии для снятия болей

ивоспаления слизистой оболочки прямой кишки, облегчения оттока экссудата, длительной фиксации лекарственного вещества в определенной области пря­ мой кишки.

Пенообразующие препараты в аэрозольной упаковке в настоящее время получили широкое развитие. Пены выгодно отличаются от других лекар­ ственных форм, применяемых в гинекологии и проктологии. Мази и кремы не проникают в складки слизистых и в более глубокие зоны кишечника. Суппози­ тории не обеспечивают лечение участков анального канала, для них характерен более кратковременный терапевтический эффект по сравнению с пенами.

Пены получаются при выходе из аэрозольной упаковки, если в состав концентрата входят пенообразователь (его роль выполняют ПАВы) и заэмульгированный или растворенный пропеллент (как правило, сжиженный под дав­ лением газ). После выдачи через клапанно-распылительную систему аэрозоль­ ного баллона пропеллент испаряется и пузырьки раза, увеличиваясь в объеме, образуют пену - грубую дисперсию паров пропеллента в эмульсионной или ка­ кой-либо другой системе.

Пены занимают большой объем при низкой удельной массе. Это позволя­ ет небольшим количествам эмульсии, переведенной в пену, обрабатывать зна­ чительные поверхности или заполнять большие объемы. Пена локально и без­ болезненно наносится на пораженный участок, обеспечивая тепло- и газообмен

исоздавая барьер для инфицирования раны извне.