3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Общим свойством суппозиториев является их способность при комнат­ ной температуре находиться в состоянии твердых тел, а при температуре тела превращаться в жидкость. Это свойство имеет важное значение при медицин­ ском применении данных лекарственных форм. Твердость суппозиториев дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц и тканей, а жид­ кая консистенция в полостях тела - равномерно распределить по слизистой ле­ карственные вещества, которые могут оказывать на организм как местное (ло­ кальное) действие, так и резорбтивное (системное).

В последние годы в Украине увеличился промышленный выпуск этих ле­ карственных форм, что обусловлено значительными преимуществами их по сравнению с другими.

Суппозитории можно применять в случаях скорой неотложной помощи, так как их фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью ле­ карства в толстом кишечнике и попаданием их в кровь, минуя печень через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозито­ рии приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова. Кроме того, ректальное применение лекарств очень часто дает возможность снизить одноразовую дозу за счет пролонгиро­ ванного высвобождения их из суппозиториев. Многие лекарства при перораль­ ном введении инактивируются ферментами пищеварительных соков, могут травмировать желудочно-кишечный тракт и печень - этих недостатков лишены ректальные лекарственные формы.

Различают суппозитории общего и локального действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих ингредиен­ тов в кровь. Эта самая большая и все увеличивающаяся группа суппозиториев. Суппозитории местного (точнее, преимущественно местного) действия приме­ няют главным образом в следующих случаях: для облегчения дефекации, с це­ лью местного воздействия препарата на тот или иной воспалительный процесс в прямой кишке и для снятия болей.

Для опорожнения кишечника используют два вида суппозиториев: вызы­ вающие местное раздражение слизистой оболочки прямой кишки (мыльно­ глицериновые суппозитории, полые суппозитории с глицерином, суппозитории с хинина гидрохлоридом, суппозитории с бисакодилом и другими веществами) и так называемые шипучие суппозитории, которые в присутствии влаги выде­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ляют углекислый газ, рефлекторно вызывающий резкое усиление двигательной активности кишечника. Такие суппозитории содержат смеси высушенных ки­ слот, кислых солей и обычно карбонатов щелочных и щелочноземельных ме­ таллов. К этой группе суппозиториев относят суппозитории, состоящие из бы­ стро набухающих волокнистых материалов.

Впоследние годы среди различных способов регулирования стула и лече­ ния запоров большое внимание уделяют ректальным суппозиториям в связи с тем, что применение обычных лекарственных слабительных средств (особенно солевых) и клизм во многих случаях затруднительно или даже нежелательно. Противопоказаниями являются инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, пече­ ночная и почечная колики, сопровождающиеся запором, и другие заболевания, а также явления раздражения кишечника и ослабление его мышечного аппарата.

Для воздействия на локально протекающий процесс в прямой кишке (проктиты, язвенные колиты и т. д.) используют суппозитории, содержащие различные стероидные гормоны, антибиотики (в этом случае имеет место вса­ сывание препаратов; однако цель их назначения - подавление местной воспа­ лительной реакции).

Ввиде суппозиториев назначают лекарственные вещества с разнообраз­ ными фармакологическими и физико-химическими свойствами, но чаще других

-спазмолитики, сердечные гликозиды, мочегонные, антипиретики, анальгети­ ки, алкалоиды, барбитураты, антибиотики, гормоны, витамины. Особенно бы­ стро растет число детских суппозиториев.

17.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

С физико-химической точки зрения суппозитории рассматривают как дисперсные системы, состоящие из дисперсионной среды, представленной ос­ новой, и дисперсной фазы, в роли которой выступают лекарственные вещества. В зависимости от свойств лекарственных веществ суппозитории могут созда­ вать различные дисперсионные системы. Гомогенные системы образуются в тех случаях, когда лекарственное вещество растворяется в основе или сплавля­ ется с ней. Гетерогенные системы образуются в случаях, когда лекарственные вещества вводятся в основу по типу эмульсии или суспензии.

В структуре суппозиториев различают основные (лекарственные вещест­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ва) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.

К суппозиторным основам предъявляется ряд требований:

-они должны сохранять достаточную твердость при комнатной темпе­

ратуре;

-температура плавления или растворения должна быть близкой к тем­ пературе человеческого тела;

-не должны раздражать слизистую прямой кишки или вызывать другие нежелательные действия, т.е. должны быть физиологически индифферентными;

-не должны препятствовать высвобождению и терапевтическому дей­ ствию лекарственного вещества;

-не должны взаимодействовать с лекарственными веществами, вводи­ мыми в суппозиторную массу.

Суказанными общими требованиями тесно связаны и технологические требования к основам. К ним относятся:

-химическая и физическая стабильность основы в процессе изготовле­ ния и хранения суппозиториев;

-способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении;

-способность эмульгировать необходимое количество растворов;

-иметь определенную пластичность, вязкость, время деформации, т.е. определенные структурно-механические свойства.

Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацевтической промышленности различных стран липофильные, гидрофильные основы и их смеси.

Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ фармакопеи многих стран мира рекомендуют использовать масло какао, сплавы его с пара­ фином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.

Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остается официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина. Состав масла ка­ као объясняет полиморфные модификации этой основы с различными физиче­ скими свойствами. Плавление данной основы выше 36 °С и последующее ох­

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

лаждение в различных условиях, а также хранение при температуре выше 1 0

°С, приводит к переходу масла какао в модификацию с низкой точкой плавле­ ния (23-24 °С) и низкой температурой застывания (17-18 °С), что вызывает трудности при формовании суппозиториев. Также, масло какао плохо эмульги­ рует водные растворы, склонно к прогорканию из-за большого содержания олеиновой кислоты (около 30%) и может содержать жизнеспособные микроор­ ганизмы.

Для улучшения структурно-механических свойств и способности к вы­ свобождению лекарственных веществ к этой основе прибавляют различные вспомогательные вещества: лецитин, белый воск, крахмал, микрокристалличе­ скую целлюлозу, аэросил, пальмовое масло. Приблизительно такими же свой­ ствами, как и масло какао обладают масла лавра черешкового и кориандра.

Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозиторные основы, лишенные недостатков масла какао. Еще в 1934 году А.Г. Босин разработал суппозиторную основу бутирол - сплав гидрогенизированных жиров с парафи­ ном. Как заменитель масла какао в настоящее время широко используются сплавы гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульга­ торами или углеводородными продуктами.

В промышленном производстве суппозиториев используется основа, в состав которой входит 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечно­ го масла и 1 0 -2 1 % парафина; ланолевая основа, состоящая из 60-80% ланоля (смесь сложных эфиров фтолиевой кислоты и высокомолекулярных спиртов),

1 0 -2 0 % кулинарного жира и 1 0 -2 0 % парафина.

Определенный интерес для промышленного выпуска суппозиториев представляют твердый кондитерский жир на пальмоядровой основе и на основе пластифицированного саломаса. Эти жиры имеют мелкозернистую кристалли­ ческую структуру, которая плавится в узком температурном интервале без за­ метных фазовых превращений, что выгодно отличает их от масла какао и ряда других суппозиторных основ.

Для повышения температуры плавления сплавов используются воск, па­ рафин, озокерит и спермацет. Ланолин, лецитин, холестерин вводят для лучше­ го эмульгирования жидкостей.

Жирные и жироподобные основы в зависимости от состава имеют разную вязкость и пластичность, и от этого зависит выбор метода изготовления суппозиторных форм.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Из известных зарубежных липофильных основ особый интерес представ­ ляют основы, представленные торговыми марками витепсол, эстаринум, лазупол. Эти липофильные основы хорошо эмульгируют водные растворы лекарст­ венных веществ, быстро затвердевают, имеют температуру плавления, близкую к температуре тела.

Витепсол (или имхаузен) (Германия) представляет собой смесь триглице­ ридов лауриновой и стеариновой кислот, содержащая добавки эмульгатора мо­ ноглицеринового эфира лауриновой кислоты. Температура плавления 33,5- 35,5°С. Время полной деформации основ в пределах 15 минут. Выпускается ви­ тепсол различных групп Н, V, S, Е, различающихся интервалом физико­ химических свойств, в основном связанных с температурой плавления (раство­ рения) и застывания основы.

Эстаринум выпускается в виде нескольких модификаций, различающихся физико-химическими характеристиками. В химическом отношении основа пред­ ставляют собой смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот.

Лазупол состоит из эфиров фталиевой кислоты с высшими спиртами (на­ пример, цетиловым и/или стеариловым спиртами). Выпускается нескольких модификаций лазупола, различающихся температурой плавления (34-37°С), застывания и способностью к эмульгированию водных растворов.

Французскими производителями на международном рынке представлены основы под торговой маркой суппоциры, подобные основам с торговыми мар­ ками витепсол, лазупол и эстаринум.

Для гидрофобных основ характерны фармакологическая индифферент­ ность, способность смешиваться со многими лекарственными веществами и легко высвобождать их. Но они недостаточно стойки, прогоркают (гидрогенизированные жиры более стойкие), а продукты окисления жиров могут взаимо­ действовать с лекарственными веществами, раздражать слизистые оболочки.

Гидрофильные основы. Современные гидрофильные основы представ­ лены, в основном, полиэтиленгликолями - конденсированными полимерами этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью выпускаются поли­ этиленгликоли, различающиеся молекулярной массой - ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000. За рубежом полиэтиленгликолевые основы известны под названием «карбовакс» (США), «скурол» (Франция), «постонал», «суппофарм» (Герма­ ния). Эта группа основ способна растворяться в секретах слизистых оболочек,

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражая слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, сравнительно дешевы.

Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран. Они представляют интерес в экстемпоральной рецептуре в связи с коротким сроком годности.

Для обеспечения оптимальных структурно-механических характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также твины, эмульгаторы Т-2, №1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил.

ПЭО-основы хорошо растворяют многие лекарственные вещества, а так­ же сами растворяются в воде, обеспечивая хороший контакт введенных в со­ став субстанций со слизистыми оболочками, что значительно повышает их вса­ сываемость. Они легко высвобождают лекарственные вещества в отличие от гидрофобных основ, снижают устойчивость микрофлоры к антисептикам. Та­ кие основы могут храниться длительное время, не прогоркая.

Однако эти основы имеют и негативные свойства: их нельзя сочетать со многими веществами, которые имеют гидроксильные и карбоксильные группы. Кроме того, они обезвоживают слизистые оболочки, вызывая дискомфорт.

17.3. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУППОЗИТОРИЕВ В ПРОМЫШЛЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Технология ректальных и вагинальных суппозиториев аналогична. Суп­ позитории в промышленном производстве изготавливают способами вылива­ ния расплавленной массы в формы и прессования на специальном оборудо­ вании.

Метод выливания. Наиболее часто применяемый способ - это вылива­ ние расплавленной суппозиторной массы в формы. Промышленное производ­ ство суппозиториев этим способом проводится по технологической схеме, изо­ браженной на рис. 17.2.

Процесс изготовления суппозиториев начинается с подготовки производ­ ства. Рекомендуемый класс чистоты помещений для данного производства - не ниже D. Подготовка оборудования - реакторов, емкостей, сборников, насосов,

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО И ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

трубопроводов и др. осуществляется путем тщательной обработки их паром, го­ рячей водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Проводят сани­ тарную обработку помещений, подготовку воздуха и подготовку рабочего пер­ сонала.

Рис. 17.2. Технологическая схема получения суппозиториев Приготовление основы. В реакторе из нержавеющей стали с паровой ру­

башкой и мешалкой сплавляют отвешенные компоненты основы при темпера­ туре 60-70 °С и перемешивании в течение 40-60 минут до полного расплавле­ ния веществ. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации. Если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением высоко- и низкоплавких компонентов - па­ рафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до 60 - 70 °С основу при тщательном перемешивании. Затем основу фильтруют через друк-фильтр, ис­ пользуя латунную сетку или бельтинг, и передают в реактор, в котором проис­ ходит приготовление суппозиторной массы.

Получение суппозиторной массы или введение лекарственных веществ в основу. Лекарственные вещества вводят в основу в виде водных растворов (все водорастворимые), жировых растворов (жирорастворимые) или суспензий рас­