![](/user_photo/65070_2azrz.gif)
3 курс / Фармакология / Фармакодинамика
.pdf![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x11x1.jpg)
11
Присоединение лиганда
Изменение конформации в ферментной части
Формируется часть, с которой связывается вторичный мессенджер
Он фосфорилируется протеинкиназой
Активирует другие молекулы в сигнальном пути
Ядерные рецепторы (регулирующие транскрипцию генов)
Чаще расположены в цитоплазме или ядре.
Узнают гидрофобные лиганды (стероиды).
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x12x1.jpg)
12
Лиганды
Лиганд – вещество, связывающееся с рецептором.
NB!
Если препарат имеет высокий аффинитет, то он свяжется с рецептором, но также его может вытеснить препарат с меньшим аффинитетом, но с большей концентрацией.
1.Cтимулирующие рецептор – агонисты. Это вещества, обладающие сродством к рецептору и внутренней активностью (интенсивность ответа на препарат зависит от количества рецепторов). Может привести к активации или угнетению функции клетки (наркотический анальгетик – морфин).
Полные агонисты |
Частичные |
Обратные агонисты |
Вызывают |
Вызывают эффект |
Внутренняя активность |
максимальный |
меньше |
меньше 0, |
эффект |
|
стабилизируют не |
|
|
активированный |
|
|
рецептор/способствуют |
|
|
переходу из |
|
|
активированной формы |
вне активированную
2.Агонисты-антагонисты – стимулируют одни подтипы рецепторов и блокируют другие (наркотический анальгетик – буторфанол).
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x13x1.jpg)
13
3. Антагонисты - вещества, обладающие сродством к рецептору, но с нулевой внутренней активностью.
Конкурентные |
|
Неконкурентные |
||
Занимают тот же рецептор, что и агонисты |
Связываются с аллостерическим центром |
|||
|
|
|||
Обратимые |
Необратимые |
рецептора, что изменяет конформацию |
||
|
|
|
||
рецептора и |
агонист его не узнает |
|
||
|
|
|
50 |
50 |
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x14x1.jpg)
14
Фармакокинетические
Антагонисты влияют на всасывание, распространение, метаболизм и экскрецию агонистов
Физиологические/функциональные
Действуют на совершенно другой рецептор
Вызывают физиологически или функционально противоположный ответ, в отличие от агониста (отменяют действия друг друга)
Пример - эпинефрин (адреномиметик) – расслабляет гладкие мышцы бронхов, а гистамин (гистаминовые рецепторы) повышает тонус бронхов
Химические
Химический комплекс из антагониста и агониста, тем самым образуется неактивный комплекс, который не вызывает нужного фармакологического эффекта
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x15x1.jpg)
15
Доза
Терапевтический индекс – измеряет безопасность препарата.
NB!
TI= 50 или 5050 50
TD50 – доза, являющаяся токсичной для 50% испытуемых
LD50 – доза, которая является летальной для 50% испытуемых
Большое значение терапевтического индекса указывает на разрыв
между эффективными и токсичными дозами.
Он определяется во время клинических испытаний и клинического опыта. Для большинства препаратов требуется высокий индекс, но некоторые препараты с небольшим показателем применяются для лечения серьезных заболеваний. В таких случаях риск возникновения побочных эффектов не так велик, как риск оставить болезнь без лечения.
Варфарин (пероральный антикоагулянт) – низкий терапевтический индекс и пенициллин (антибиотик) с большим терапевтическим индексом.
То есть препараты с низким терапевтическим индексом (препараты, для которых доза критически важна) – это те препараты, биодоступность которых существенно влияет на терапевтический эффект.
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x16x1.jpg)
16
Пенициллин (пример препарата с большим терапевтическим индексом): для таких препаратов, как пенициллин, безопасно давать дозы, превышающие ту, которая минимально необходима для достижения желаемого ответа без риска неблагоприятных побочных эффектов. В этом случае биодоступность не оказывает критического влияния на терапевтический или клинический эффект.
Широта терапевтического действия – это разница между минимальной токсической дозой и максимальной
терапевтическими дозами.
NB!
Чем больше широта, тем более безопасно применение данного препарата и меньше опасность возникновения токсических явления в процессе лечения.
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x17x1.jpg)
17
Адаптация организма
Если препарат будет слишком продолжительно взаимодействовать с рецептором, способность давать ответ снизится защитный механизм. Клетка избегает чрезмерной стимуляции.
1.Тахифилаксия (десенсибилизация) – происходит быстро, может возникнуть после первой дозы.
2.Толерантность – происходит более постепенно, после повторного применения препарата.
Механизм возникновения:
Хроническое воздействие агониста снижение количества рецепторов
Подавление - снижение синтеза новых рецепторов;
Секвестрация (интернализация) - увеличение деградации уже существующих рецепторов путем эндоцитоза.
Подобное видно при применение опиодов, более высокая доза нужна для достижения столь же высокого эффекта.
Рецепторы не связаны с внутриклеточным сигнальным путем
Не могут активировать вторичных мессенджеров;
Очень быстро развивается десенсибилизация.
Истощение вторичных мессенджеров.
Увеличение метаболического распада лекарственного препарата (хроническое потребление алкоголя – организм увеличивает синтез ферментов, которые вызывают распад этанола на неактивные продукты).
Физиологическая адаптация организма. Пример: тиазидные диуретики в норме увеличивают диурез за счет снижения реабсорбции воды. Менее эффективны при низком артериальном давлении, так как РАСС активизируется, чтобы поддерживать кровяное давление на более высоком уровне.
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x18x1.jpg)
18
Существует перекрестное привыкание. Его стоит учитывать при замене одного препарата на другой, при неэффективности первого.
При повторном применении препарата может нарастать эффект – способность к кумуляции.
Материальная кумуляция – накопление в организме фармакологического препарата.
Типично для длительно действующих препаратов – медленно выделяются и стойко связываются в организме (сердечные гликозиды из группы наперстянки).
Накопление при повторных назначениях может вызвать токсические эффекты.
Нужно дозировать с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами.
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x19x1.jpg)
19
Лекарственная зависимость
К некоторым веществам (чаще к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость.
Проявление: непреодолимое стремление к приему вещества для улучшения состояния, настроения, устранение неприятных переживаний и ощущений, которые так же могут возникнуть при отмене препарата.
Психическая зависимость |
|
Физическая зависимость |
|
Менее выражена |
|
Более выражена |
|
Прекращение препарата – эмоциональный |
|
Отмена препарата – тяжелое состояние, |
|
дискомфорт (кокаин) |
|
проявляется и психическими изменениями, и |
|
|
|
серьезными соматическими нарушениями из- |
|
|
|
за расстройства функций многих систем |
|
|
|
организма |
|
|
|
|
|
|
Возможен смертельный исход |
|
|
|
|
Синдром абстиненции |
![](/html/65070/203/html_w2A3xsGw3z.V0U7/htmlconvd-llzf0x20x1.jpg)
20
Фармакологические эффекты лекарственного препарата
Это те изменения в работе органов и систем организма, которые вызваны действиями лекарственного препаратов.
Например: повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, снижение моторики ЖКТ и т.д.
Препараты оказывают множественные эффекты, но в зависимости от цели применения, мы используем конкретные эффекты.
Основной эффект
Тот эффект, ради которого мы применяем препарат.
Парацетамол – жаропонижающие, морфин – обезболивающее, альмагель – антиацидное.
Аллергические
Сходны у всех лекарственных средств
Практически не зависят от дозы
Легкие |
Средней тяжести |
Крапивница |
Отек Квинке |
|
|
|
|
Тяжелые
Анафилактический шок
Побочный эффект
Нежелательные эффекты, возникающие одновременно с основным в терапевтической дозе. Ни один препарат не имеет 100% специфичности.
Неаллергические
Специфичны для каждого препарата
Усиливаются при ↑ дозы
Устраняются специфическими антагонистами
Первичные |
Вторичные |
Прямое следствие |
Косвенное следствие |
влияния данного |
|
препарата на |
Гиповитаминоз |
определенный субстрат |
|
Тошнота, рвота, |
|
раздражение слизистых |
|