3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 101

Фармакодинамика

Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-HT3-рецепторы нейронов, устраняя тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина.

Трописетрон так же, как и ондансетрон, является конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС. Блокирует рвотный рефлекс, вызываемый химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, стимулирующими выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника. Гранисетрон считают антагонистом 5-НТ3-рецепторов с высокой степенью селективности.

Скополамин – конкурентный антагонист ацетилхолина в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Не действует на никотиновые рецепторы. Блокирует действие ацетилхолина на постганглионарные мускариновые рецепторы. Действие препарата связано преимущественно с гладкими мышцами ЖКТ. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. В терапевтических дозах не влияет на ЦНС.

Препараты мяты оказывают седативное, умеренное спазмолитическое, желчегонное, противорвотное и местнораздражающее (раздражает нервные окончания слизистых оболочек) действие. При нанесении на слизистые оболочки оказывает умеренное анальгезирующее действие.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Противорвотные препараты показаны для лечения тошноты и рвоты различного происхождения.

Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые (5-НТ3) рецепторы, применяют при ЭС на фоне проведения лучевой терапии и химиотерапии онкологических заболеваний, для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.

Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы применяют при:

–тошноте и рвоте различного генеза (при токсемии, лучевой терапии, наркозе, нарушениях диеты, побочном действии и непереносимости лекарственных средств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), заболеваниях печени и почек, черепно-мозговых травмах, беременности);

–нарушениях моторики верхнего отдела ЖКТ (рефлюкс-эзофагит, пилороспазм, атония желудка, в том числе у больных с сахарным диабетом);

–послеоперационой гипотонии и атонии кишечника;

–в составе комплексной терапии язвенной болезни, холецистита и холангита;

–дискинезии жѐлчевыводящих путей;

–метеоризме, икоте;

–при эндоскопических и рентгенконтрастных методах исследования ЖКТ.

102 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид рекомендуют также при тошноте и рвоте центрального генеза на фоне вестибулярных нарушений, головокружений.

Показания к применению скополамина: морская и воздушная болезнь («синдром укачивания»), болезнь Меньера, паркинсонизм, расширение зрачка с диагностической целью (исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза), воспалительные заболевания глаз (ирит, иридоциклит, кератит), травмы глаза, хирургическая премедикация, двигательное и психическое возбуждение, гиперсаливация.

Показания к применению препаратов мяты: тошнота, рвота, спазм гладких мышц (почечная колика, желчная колика, кишечная колика). Улучшение вкуса микстур (для настойки).

Дозы и способы применения противорвотных средств

Ондансетрон

Таблетки: максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени – 8 мг. Детям в возрасте младше 12 лет препарат не назначают.

Раствор для инъекций: препарат вводят в/м или в/в путем разовой медленной инъекции или инфузионно. Взрослым применяют в дозе 4–8 мг в/в медленно. Детям можно назначать одноразово в/в в дозе 5 мг/м2.

Ректально: препарат назначают в дозе 16 мг. Не рекомендуется применять у детей.

Гранисетрон

Для приема внутрь – по 1 мг 1–3 раза/сут; максимальная суточная доза – 9 мг. Для в/в инфузии разовая доза для взрослых – 3 мг, максимальная суточная доза – 9 мг; для детей – разовая доза составляет 40 мкг/кг, но не более 3 мг.

Трописетрон

Назначают курсами по 6 дней. Суточная доза для взрослых – 5 мг. В первый день вводят 1 флакон в/в капельно или струйно медленно, последующие 5 дней внутрь по 1 капсуле за 1 ч. до завтрака, запивая водой. Для детей старше 2 лет рекомендуемая доза трописетрона составляет 0,2 мг/кг; максимальная суточная доза – 5 мг.

Скополамин

Взрослым назначают таблетки по 10 мг 3–5 раз/сут. Максимальная суточная доза – 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет –0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза – 1,5 мг/кг.

Раствор для инъекций вводят п/к, в/м, в/в струйно (медленно) или капельно. Взрослым вводят по 2–4 мл (20–40 мг) 2–3 раза/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет – 0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза для детей – 1,5 мг/кг, но не более 100 мг. Про-

104 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

показаниям), период лактации (применении при отказе от кормления грудью на период лечения).

Скополамин: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам, паралитический илеус, глаукома, гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи, механическая кишечная непроходимость, миастения, тахиаритмия, мегаколон.

Препараты мяты: гиперчувствительность, ранний детский возраст, сахарный диабет (для таблеток).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ондансетрон следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) – барбитуратами, карбамазепином, каризопродолом, аминоглутетимидом, гризеофульвином, азота закисью, папаверином, фенилбутазоном, фенитоином (вероятно, и с другими гидантоинами), рифампицином, толбутамидом; с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) – аллопуринолом, антибиотиками группы макролидов (в том числе эритромицином), антидепрессантами (ингибиторами моноаминоксидазы), хлорамфениколом, циметидином, содержащими эстрогены пероральными контрацептивами, дилтиаземом, дисульфирамом, вальпроевой кислотой, натрием вальпроатом, флуконазолом, фторхинолонами, изониазидом, кетоконазолом, ловастатином, метронидазолом, омепразолом, пропранололом, хинидином, хинином, верапамилом.

При одновременном приѐме трописетрона с рифампицином, фенобарбиталом или другими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, происходит снижение его концентрации в плазме и уменьшение противорвотного действия.

Никаких специфических лекарственных взаимодействий с гранисетроном не отмечено.

Скополамин: одновременный прием препарата потенцирует холинолитическое действие трициклических антидепрессантов, антигистаминных средств, хинидина. Сочетанное использование с антагонистами допаминовых рецепторов снижает эффективность обоих лекарственных средств. Одновременное применение скополамина и стимуляторов β-адренорецепторов может вызвать тахикардию. Антациды, антидиарейные средства, содержащие каолин или аттапулгит; кетоконазол, метоклопрамид ослабляют антихолинергический эффект.

Частная терапевтическая фармакология 105

А05. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

А05А. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ

А05АА. Препараты желчных кислот

Историческая справка

К группе относят хенодеоксихолевую (ХДХК) и урсодеоксихолевую (УДХК) кислоты. Впервые УДХК была обнаружена в желчи бурого медведя, откуда и произошло ее название (от лат. ursus – «медведь»). Еще в древнем Китае врачи использовали сухую медвежью желчь для лечения заболеваний печени и билиарного тракта. Опыт использования препаратов желчных кислот (ПЖК) датируется серединой прошлого столетия, когда была синтезирована УДХК. Способность УДХК к десатурации желчи и растворению мелких холестериновых желчных камней выявили ее эффективность при лечении желчнокаменной болезни у больных на фоне хронического активного гепатита. Исследования, проведенные в 80-е годы, доказали результативность применения ПЖК в лечении хронических холестатических поражений печени (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит). В настоящее время продолжается активное изучение терапевтических эффектов препаратов данной группы.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

А05 Средства, применяемые при заболеваниях печени и желчевыводящих путей А05А Средства, применяемые при билиарной патологии А05АА Препараты желчных кислот

А05АА01 Кислота хенодеоксихоловая Хеносан Хенофальк Хенохол

А05АA02 Кислота урсодеоксихоловая Урсосан Урсофальк

Фармакокинетика

ПЖК после перорального приема быстро и хорошо абсорбируются из же- лудочно-кишечного тракта (в тощей кишке за счет пассивной диффузии, в подвздош-

106 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ной кишке за счет активного транспорта). Через систему портальных вен попадают в печень, где подвергаются метаболическим реакциям (конъюгация с глицином и таурином) и выделяются с желчью. Попадая с желчью в кишечник, под влиянием кишечных бактерий они превращаются в литохолевую кислоту, часть которой выделяется с калом, а оставшаяся часть подлежит печеночно-кишечной циркуляции. Метаболиты литохолевой кислоты имеют более высокую гидрофильность и выводятся из организма преимущественно с фекалиями, очень малое количество (менее 1 %) – с мочой. При приеме УДХК в разовой дозе (500 мг) концентрация в сыворотке крови через 30, 60 и 90 мин. составляет 3,8; 5,5 и 3,7 мкмоль/л соответственно. Терапевтическая эффективность зависит от концентрации УДХК или ХДХК в желчи. При систематическом приеме ПЖК происходит дозозависимое увеличение доли УДХК или ХДХК в пуле желчных кислот до 50–75 %. Препараты проходят через плацентарный барьер.

Фармакодинамика

Желчные кислоты относятся к естественным метаболитам – физиологическим компонентам желчи. ХДХК – первичная, а УДХК – гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота. Являются желчными кислотами печеночно-кишечной регуляции. От общего пула желчных кислот содержание УДХК и ХДХК составляет 5 % и 20–30 % соответственно. Механизмы действия ПЖК многообразны и не все окончательно изучены. Преимущественно имеются данные о производных УДХК.

Препараты оказывают гиполипидемический (гипохолестеринемический), желчегонный и холеретический эффекты. Они тормозят ферментативный синтез и всасывание холестерина в печени, снижая активность гидроксиметилглутарил-КоА-ре- дуктазы, что, в свою очередь, ведет к уменьшению концентрации холестерина в желчи; изменяют соотношение желчных кислот и холестерина в сторону преобладания УДХК или ХДХК в общем пуле желчных кислот. Препараты количественно и качественно изменяют желчь: повышают уровень конъюгированных и уменьшают соотношение триокси- и диоксихолевых желчных кислот, повышают концентрацию гликохолевой кислоты в сравнении с таурохолевой, увеличивают содержание фосфолипидов.

ПЖК имеют холелитолитические свойства. Результатом уменьшения насыщенности желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза холестерина в печени и понижения его секреции в желчь, замедления осаждения (увеличение времени нуклеации) и повышения растворимости холестерина в желчи с образованием жидких кристаллов, уменьшения литогенного индекса желчи является растворение имеющихся и профилактика образования новых холестериновых желчных камней.

Цитопротективный механизм действия препаратов УДХК и ХДХК связан с тор-

Частная терапевтическая фармакология 107

можением реакций и связыванием продуктов перекисного окисления липидов, усилением обезвреживающей функции гепатоцитов и репарацией структур клеточных мембран (вследствие наличия гидрофильности, ПЖК улучшают текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливают структуру клеток и защищают их от повреждений). Кроме того, препараты образуют двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл.

Подавление секреции токсичных желчных кислот в желчь и всасывание их в подвздошной кишке, что способствует их выведению из организма, обусловливает антихолестатический эффект ПЖК.

Иммуномодулирующее действие ПЖК обусловлено снижением синтеза иммунокомпетентного IgM (и, в меньшей степени, IgG и IgA), угнетением экспрессии HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов (это предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций), нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др.

Препараты УДХК и ХДХК имеют антиапоптотический механизм действия. За счет снижения концентрации ионизированного Са в клетках блокируется выход цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, предотвращает активацию каспаз и, соответственно, апоптоз (запрограммированную смерть клетки) холангиоцитов.

Ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения, свидетельствует о ее антифибротическом эффекте.

Препараты УДХК блокируют фиброгенез за счет купирования некрозов гепатоцитов; препятствуют поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера; стимулируют активность коллагеназ в печени и блокируют ферменты, участвующие в синтезе компонентов соединительной ткани. Они задерживают прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом, уменьшают риск развития варикозного расширения вен пищевода. Появились сообщения, что препараты УДХК тормозят рост клеток колоректального рака (противоопухолевое действие в отношении рака толстой кишки).

УДХК оказывает противовоспалительное действие. Обладая высокими полярными свойствами, ПЖК образуют нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюксэзофагите.

108 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–Растворение некальцинированных желчных холестериновых камней (размером до 15–20 мм) при сохраненной функции желчного пузыря.

–Растворение остатков камней после литотрипсии.

–Холестатический синдром при первичном билиарном циррозе печени, склерозирующем холангите, гепатитах различной этиологии и других состояниях внутрипеченочного холестаза.

–Билиарный диспепсический синдром.

–Билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит.

–Реактивный гастрит при дуоденогастральном рефлюксе.

–Муковисцидоз (кистозный фиброз печени).

–Токсические и алкогольные поражения печени.

–Дискинезии желчевыводящих путей.

–Профилактика поражений печени при использовании гормональных контрацептивов и цитостатиков.

–Профилактика рака толстой кишки у пациентов с высоким риском его

развития (например, при язвенном колите).

Способ применения и дозы УДХК: внутрь, перед сном (капсулы не разжевывать и запивать небольшим количеством жидкости), при лечении желчнокаменной болезни – 1 раз в сутки перед сном; при заболеваниях печени – 2–3 раза в сутки. Суспензия рекомендуется для применения у детей и у пациентов с затрудненным глотанием. Хронические заболевания печени, холестериновые желчные камни: непрерывно в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) в суточной дозе от 10 мг/кг (2–5 капсул или 10–25 мл суспензии соответственно) до 12– 15 мг/кг. Билиарный рефлюкс-гастрит: 250 мг/сут (1 капсула или 5 мл суспензии); курс – 10–14 дней. Первичный билиарный цирроз: 10–15 мг/кг/сут (при необходимости – до 20 мг/кг) в течение 6–24 мес. (до нескольких лет). Первичный склерозирующий холангит: 12–15 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) в течение 6–24 мес. (до нескольких лет). Муковисцидоз (кистозный фиброз): до 20–30 мг/кг/сут в течение 6–24 мес. и более. Токсические и алкогольные поражения печени: 10–15 мг/кг/сут в течение 6– 12 мес. и более.

Способ применения и дозы ХДХК: внутрь 1 капсулу (250 мг) утром и 2 капсулы (0,5 г) вечером. Максимальная суточная доза – 1,5 г (6 капсул). Применяют для растворения необызвествленных холестериновых камней небольшого размера (диаметром до 20 мм), не обнаруживаемых при обычном рентгенологическом исследовании, особенно при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству. Длительность лечения зависит от величины камней, течения заболевания, переносимости препарата (6–48 недель до года и более). При рецидиве принимают по 1–2 капсулы

Частная терапевтическая фармакология 109

(0,25–0,5 г) в течение 3 мес. и более. Следует строго соблюдать регулярность приема ХДХК. После перерыва в лечении продолжительностью 3–4 недели курс лечения рекомендуется начинать заново.

При использовании ПЖК в лечении желчнокаменной болезни контроль эффективности терапии осуществляется каждые 6 мес. путем проведения рентгенологического и ультразвукового исследования желчевыводящих путей с целью профилактики рецидивов холелитиаза. Лечение необходимо продолжать еще несколько месяцев после растворения желчных камней. При холестатических заболеваниях печени следует периодически определять активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови.

Побочное действие

ПЖК являются безопасными препаратами, которые практически не имеют серьезных побочных эффектов.

Наиболее важные побочные эффекты ПЖК:

диарея;

транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови;

тошнота;

аллергические реакции;

боли в в эпигастральной области и правом подреберье;

кальцинирование желчных камней.

Диарея в большинстве случаев прекращается спонтанно. В отдельных случаях возникает необходимость либо в кратковременном снижении суточной дозы ПЖК или замене препаратов ХДХК препаратами УДХК. Повышение активности трансаминаз не превышает удвоенных значений верхней границы нормы и все повышенные значения почти всегда нормализуются в процессе дальнейшей терапии желчными кислотами. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препаратов. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях выявлена возможность повреждающего действия на плод, что обусловливает нежелательность назначения препарата во время беременности. Требуется осторожность при назначении кормящим женщинам (неизвестно, проникает ли лекарственное средство в грудное молоко).

Противопоказания

–Острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей.

–Рентгеноположительные (обызвествленные) желчные камни.

110Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Цирроз печени в стадии декомпенсации.

–Неспецифический язвенный колит.

–Болезнь Крона.

–Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

–Хроническая почечная недостаточность.

–Беременность.

–Лактация.

–Гиперчувствительность к ПЖК.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Алюминийсодержащие антациды, холестирамин и колестипол связывают препараты желчных кислот в кишечнике, снижают их всасывание из желудочно-кишечного тракта и ослабляют эффективность.

Гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин, прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и снижают способность УДХК и ХДХК растворять холестериновые желчные конкременты.

УДХК повышает эффект оральных антидиабетических препаратов.