3 курс / Фармакология / Руководство_по_надлежащей_производственной_практике_лекарственных (1)

13

ПРЕДИСЛОВИЕ К ДОКУМЕНТУ

«EU Guidelines to Good Manufacturing Practice

Medicinal Products for Human and Veterinary Use»

Фармацевтическая промышленность в Европейском Союзе работает в соответствии со стандартами, содержащими строгие требования к обеспечению качества лекарственных средств при их разработке, производстве и контроле. Система выдачи торговых лицензий (marketing authorization) предусматривает прохождение всеми лекарственными средствами экспертизы в компетентном уполномоченном органе, чтобы гарантировать их соответствие современным требованиям в отношении безопасности, качества и эффективности. Система лицензирования производства (manufacturing authorization) обеспечивает, что вся продукция, разрешенная для продажи на Европейском рынке, изготовлена только теми производителями, которые имеют соответствующую лицензию, чья деятельность регулярно инспектируется компетентными уполномоченными органами. Лицензии на производство являются обязательными для всех фармацевтических производителей в Европейском Содружестве независимо от того, где реализуется продукция – на территории Содружества, или за его пределами.

Комиссия приняла две директивы, устанавливающие принципы и правила надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств. Директива 2003/94/ЕС касается лекарственных средств для человека, а Директива 91/412/ЕЕC – лекарственных средств для применения в ветеринарии. Подробные правила (требования), согласовывающиеся с принципами этих директив, изложены в Руководстве по надлежащей производственной практике, которое используют при оценке заявлений на получение лицензий на производство и на основании которого инспектируют производителей лекарственных средств.

Принципы GMP и детальные правила распространяются на все процессы, требующие лицензирования в соответствии со статьей 40 Директивы 2001/83/ЕC и статьей 44 Директивы 2001/82/ЕC, с поправками, внесенными Директивами 2004/27/ЕC и 2004/28/ЕC соответственно. Кроме того, они распространяются на все серийные производства лекарственных средств, в частности на производство в больницах и изготовление лекарственных препаратов для клинических испытаний.

Все государства ЕС и представители промышленности пришли к согласию, чтобы требования надлежащей производственной практики в отношении лекарственных средств для применения в ветеринарии были такими же, как в отношении лекарственных средств для человека. Некоторые более подробные правила GMP, специфические для производства лекарственных средств для ветеринарии и иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарии, изложены в двух приложениях.

Данное Руководство состоит из двух частей основных требований и специальных приложений. Часть І содержит принципы GMP относительно производства лекарственных средств. Часть II охватывает принципы GMP относи-

14

тельно производства действующих веществ, используемых в качестве исходного сырья.

Главы части І относительно «основных требований» начинаются с принципов, определенных в Директиве 2003/94/ЕC и Директиве 91/412/ЕEC. В главе 1 «Управления качеством» изложена фундаментальная концепция обеспечения качества при производстве лекарственных средств. Согласно с ней в каждой из глав в общих чертах сформулирован принцип, ориентированный на обеспечение того аспекта качества, которому посвящена эта глава, и приведен текст правил, изложенных так подробно, чтобы производители могли понять их сущность и придерживаться при реализации этого принципа.

Часть II была недавно создана на основе руководства, разработанного ICH и опубликованного как документ ICH Q7a относительно «активных фармацевтических ингредиентов», который в 2001 году был включен в Руководство по GMP как Приложение 18 для добровольного применения. Согласно с пересмотренной статьей 47 и статьей 51 Директивы 2001/83/ЕC и Директивы 2001/82/ЕC соответственно, с изменениями и дополнениями, Комиссия принимает и публикует детальные правила к принципам GMP относительно действующих веществ, используемых в качестве исходного сырья. Прежнее Приложение 18 было заменено новой частью II Руководства по GMP, которая распространяется на лекарственные средства как для человека, так и для применения

вветеринарии.

Вдополнение к основным принципам и правилам надлежащей производственной практики, изложенным в частях І и II, в Руководство включен ряд приложений, которые содержат более подробные правила для специфических отраслей деятельности. К некоторым производственным процессам необходимо одновременно применять несколько приложений (например: приложения относительно производства стерильных лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов и/или биологических лекарственных средств).

После приложений приведен словарь некоторых специальных терминов, которые используются в данном Руководстве.

Руководство не касается вопросов безопасности персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть очень важными при производстве определенных лекарственных средств, таких, как сильнодействующие, биологические и радиоактивные. Они регулируются другими постановлениями Содружества или национальным законодательством.

Руководство предусматривает, что владелец лицензии на производство систематически включает требования торговой лицензии, касающиеся безопасности, качества и эффективности препаратов, во все мероприятия по производству, контролю и выдаче разрешений на выпуск.

Производство лекарственных средств на протяжении многих лет происходит согласно с правилами надлежащей производственной практики; производство лекарственных средств не регулируется стандартами CEN/ISO. Гармонизированные стандарты CEN/ISO, принятые Европейской организацией по стандартизации, могут быть использованы по усмотрению промышленников

15

как инструмент для внедрения систем качества в фармацевтическом секторе. В этом третьем издании Руководства стандарты CEN/ISO были учтены, однако терминология этих стандартов не применялась.

Признано, что существуют другие приемлемые методы, отличающиеся от описанных в данном Руководстве, с помощью которых возможно придерживаться принципов обеспечения качества. Руководство не предназначено какимлибо образом ограничивать развитие любых новых концепций или новых технологий, которые прошли валидацию и гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в данном Руководстве. Данное Руководство будет регулярно пересматриваться.

16

ВВЕДЕНИЕ

Данное руководство является принятым с изменениями (версии en) нор-

мативным документом «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» («Правила ЕС по надлежащей произ-

водственной практике лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии») (далее Руководство по GMP ЕС), который входит в том 4 «Rules Governing Medicinal Products in European Union» («Правила, регулирующие ле-

карственные средства в Европейском Союзе»).

Организациями, ответственными за это руководство, являются Ассоциация Российских фармацевтических производителей и Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Руководство содержит требования, соответствующие действующему законодательству.

Вданное руководства были внесены отдельные изменения, обусловленные правовыми требованиями, принятыми гармонизированными нормативными документами и конкретными потребностями фармацевтической промышленности РФ. Редакционные изменения и дополнительная информация были

включены непосредственно в пункты, к которым они относятся, обозначены другим шрифтом и буквой N.

Вцелом в руководство внесены следующие редакционные изменения и дополнительная информация:

– дополнительно введены такие структурные элементы руководства, как «Предисловие», «Введение», «Область применения», «Нормативные ссылки», «Термины и определения понятий», «Обозначения и сокращения», а также справочные приложения «Перечень редакционных изменений и дополнений» и «Библиография»; эти структурные элементы не обозначены номерами, чтобы сохранить в данном руководстве нумерацию структурных элементов и правил Руководства по GMP ЕС;

– все термины и определения понятий (кроме терминов, приведенных в приложении 16) даны по алфавиту в разделе «Термины и определения понятий»; сначала по алфавиту приведены термины, содержащиеся в глоссариях к части І и некоторым приложениям к Руководству по GMP ЕС, а также некоторые термины из других документов; при этом при необходимости в примечаниях к отдельным терминам указано приложение, к которому относится этот термин; затем отдельно по алфавиту приведены термины, содержащиеся в глоссарии к части 2 Руководства по GMP ЕС;

– в данном руководстве по всему тексту (кроме предисловия к документу

«EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» и приложения 16) заменили некоторые слова и выражения, например, «страны-участницы», «ЕС/ЕЕА» («Европейское Сообщество / Европейская экономическая зона») или «ЕС» («Европейский Союз» или «Европейское Сообщество») заменили на «РФ»; «торговая лицензия» – на «регистраци-

17

онное досье» или «регистрационное удостоверение» в зависимости от контекста и т.п.;

–в данном руководстве наряду со ссылками на европейские документы, документы ICH и стандарты EN/ISO даны ссылки на гармонизированные с ними нормативные документы, принятые в РФ.

Перечень редакционных изменений и дополнений приведен в справочном приложении «Перечень редакционных изменений и дополнений».

Руководство имеет следующие технические отклонения:

–поскольку данное руководство распространяется на производство лекарственных средств для человека, в него не включены приложения 4 и 5 к Руководству по GMP ЕС, которые касаются производства лекарственных средств для применения в ветеринарии. Соответственно этому в разделе «Термины и определения понятий» из определений термина «лекарственное средство; лекарственный препарат» («medicinal product») исключено, что лекарственные средства предназначены для животных. Из текста настоящего руководства исключены ссылки на Директиву 2001/82/ЕС и Директиву 2004/28/ЕС (кроме предисловия к документу «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» и приложения 16), а также на соот-

ветствующие приложения 4 и 5, касающиеся препаратов для применения в ветеринарии (например, в п. 3.1 приложения 19);

–в данное руководство приложение 16, посвященное сертификации и выпуску серий лекарственных средств Уполномоченными лицами в пределах ЕС/ЕЕА, включено в качестве справочного приложения, которое содержит информационные положения. Это приложение представляет собой перевод на русский язык текста приложения 16 к Руководству по GMP ЕС («Certification а Qualified Person and Batch Release»), не адаптированного к законодательной и нормативной базе РФ. Соответствующие ссылки на приложение 16 в тексте настоящего руководства (например, в п. 41 приложения 13) исключены. Отдельные положения приложения 16 могут быть введены в РФ в случае создания определенных условий. До этого времени в соответствующих случаях, руководствуясь этими положениями, можно принимать рациональные решения на основании накопленного в ЕС опыта относительно сертификации серий Уполномоченными лицами.

Данное руководство пригодно для организации производства лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP, а также аудита, инспектирования и сертификации производственных участков на соответствие GMP. Порядок и сроки введения в действие правил GMP в качестве обязательных для сертификации в законодательно регулируемой сфере и лицензирования деятельности по производству лекарственных средств будут определены соответствующими нормативно-правовыми актами. К этому времени предприятияпроизводители должны привести свою производственную деятельность в соответствие с принципами и правилами, приведенными в данном руководстве.

Это руководство будет регулярно пересматриваться в соответствии с изменениями и дополнениями, вносимыми в Руководство по GMP ЕС.

18

РУКОВОДСТВО по надлежащей производственной практике

лекарственных средств для человека

GUIDELINE

to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human Use

Дата введения 2008-__-__

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее руководство устанавливает принципы и правила (требования) надлежащей производственной практики лекарственных средств для человека, включая действующие вещества, используемые в составе лекарственных препаратов.

Настоящее руководство применимо к производству лекарственных средств, изготовляемых в РФ для продажи на внутреннем рынке и с целью экспорта, а также к лекарственным средствам, импортируемым в РФ.

Часть 1 настоящего руководства распространяется на производство лекарственных средств для человека, включая их полное и неполное производство, а также на различные процессы фасовки, упаковки или маркировки. Кроме того, оно распространяется на все серийные производства лекарственных средств, в частности, на производство в больницах и аптеках, а также на производство лекарственных средств для клинических испытаний.

Часть 2 настоящего руководства распространяется на производство действующих веществ (активных фармацевтических ингредиентов), используемых в составе лекарственных препаратов для человека. На производство некоторых действующих веществ может распространяться часть 1 настоящего руководства и соответствующие приложения. Дополнительные пояснения касательно области применения принципов и правил надлежащей производственной практики действующих веществ приведены в п. 1.2 части 2.

Часть 1 настоящего руководства и приложения не распространяются на изготовление, фасовку, переупаковку или перемаркировку, если эти процессы осуществляются исключительно для розничной реализации фармацевтами в аптеках или лицами, имеющими официальное разрешение осуществлять такие процедуры в РФ.

Часть 2 настоящего руководства не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, а также на лекарственные средства в упаковке «ангро» и вспомогательные вещества.

Настоящее руководство не распространяется на вопросы охраны труда и промышленной безопасности, а также экологической безопасности, кото-

19

рые определяются другими нормативными документами и действующим законодательством РФ.

Настоящее руководство применяют для построения систем обеспечения качества и организации надлежащего производства готовых лекарственных средств и действующих веществ; для проектирования, строительства, реконструкции и технического переоснащения предприятий фармацевтического профиля; для аудита и инспектирования предприятий-производителей готовых лекарственных средств и действующих веществ.

Настоящее руководство рекомендуется применять предприятиямпроизводителям готовых лекарственных средств и действующих веществ в РФ, независимо от ведомственного подчинения и формы собственности, соответствующим предприятиям-производителям, продукция которых импортируется в РФ, а также их аудиторам и инспекторам.

Настоящее руководство пригодно для организации производства лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP, а также для использования в целях аудита, инспектирования и сертификации производственных участков на соответствие GMP.

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящем руководстве приведены ссылки на следующие стандарты: ГОСТ Р ИСО 14644-1-2000 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха (ISO

14644-1:99, IDT)

ГОСТ Р ИСО 14644-2-2001 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ГОСТ Р ИСО 14644-1 (ISO 14644-2:2000, IDT)

ГОСТ Р ИСО 14971-2006 Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям (ISO 14971:2000, IDT)

Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна и др. Разработчики: В.Л. Багирова, А.И. Гризодуб, Т.Х. Чибиляев и др. – М., 2007. – 48 с.

ISO 7870:1993 Control Charts

ISO 7966:1993 Acceptance Control Charts

ISO 8258:1993 Shewhart Control Charts

ISO 7871:1997 Cumulative Sum Charts

ISO/IEC Guide 51:1999 Safety Aspects – Guideline for their inclusion in standards

ISO 14644-1:1999 Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness

ISO 14644-2:2000 Cleanrooms and associated controlled environments – Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continue compliance with ISO 14644-1

20

ISO 14971:2000 Application of Risk Management to Medical Devises ISO/IEC Guide 73:2002 Risk Management – Vocabulary – Guidelines for

use in Standards

ISO 10286:2007 Gas Cylinder – Terminology IEC 61025 Fault Tree Analysis (FTA)

IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability – Procedures for failure mode and effects analysis (FMEA)

IEC 61882 Hazard Operability Analysis (HAZOP)

Council Directive 86/609/EЕC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes

Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use

Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use

Directive 2003/65/EC of the European Parliament and of the Council of 22 July 2003 amending Council Directive 86/609/EЕC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes

Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use

Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to

medicinal products for human use

III/5272/94 Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorisation – control of starting materials for the production of blood derivatives

Council of Europe Recommendation of 29 June 1998 On the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community (98/463/EC)

Council of Europe Press. – Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components