3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_сердечно_сосудистых_заболеваний_Под

7. Желудочно/кишечный тракт

В соответствии с клиническим значени ем каждому из них присвоен определен ный балл. Объективные признаки, отра жающие поражение определенного орга на или системы (почек, ЖКТ и др.), имеют больший удельный вес, чем субъектив ные (артралгии, миалгии). В каждой груп пе установлена максимально возможная сумма баллов, которая в целом по всем си стемам составляет 63 (общий индекс).

В зависимости от клинической активнос ти васкулита предлагается выделять сле дующие фазы заболевания:

nполная ремиссия — отсутствие призна ков активности (общая сумма баллов 0—1) и необходимости в терапии при нормальном уровне С реактивного бел ка (СРБ);

nчастичная ремиссия — уменьшение на фоне лечения общей суммы баллов на 50% от исходной;

nнеактивная фаза — наличие у пациен тов полной ремиссии, при которой не требуется поддерживающая терапия;

n«большое» обострение — вовлечение в воспалительный процесс жизненно важ ных органов или систем (легких, почек, ЦНС, сердечно сосудистой системы). При этом отмечается увеличение общей суммы на 6 баллов и более и требуется назначение адекватной терапии (ГКС, цитостатиков, внутривенно вводимого иммуноглобулина, плазмафереза);

n«малое» обострение — возврат заболе вания с увеличением общей суммы от 0—1 до 5 баллов.

Оценка степени повреждения органов или тканей (индексы повреждения)

Для адекватного ведения больных с вас кулитами наряду с оценкой активности заболевания необходимо определить сте пень повреждения органов и систем. В от личие от активности заболевания, кото рая контролируется соответствующими ЛС, повреждение органов или тканей не поддается обратному развитию. Оценка повреждения органов или тканей имеет значение для прогнозирования исходов заболевания.

Общие принципы лечения

Основные группы ЛС, применяемые при системных васкулитах

nГКС короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон).

nЦитостатики (циклофосфамид, метот

рексат, азатиоприн).

При ряде форм системных васкулитов применяются экстракорпоральные мето ды очищения крови (плазмаферез).

Выделяют несколько этапов в лечении системных васкулитов:

nбыстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания с помощью корот кого курса агрессивной терапии — ин дукция ремиссии;

nдлительная (0,5—2 года) поддерживаю щая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клинической и лабораторной ремиссии;

nлечение в период обострения. Монотерапия ГКС — основной метод ле чения ГКА и артериита Такаясу, а также системных некротизирующих васкули тов с ограниченным поражением сосудов, почек и в отсутствие признаков прогрес сирования (например, синдром Черд жа—Стросса) и криоглобулинемического васкулита. Очень быстрый ответ на при менение ГКС может рассматриваться как диагностический признак ГКА и РПА.

Преднизолон внутрь 1—2 мг/кг/сут в 2—3 приема (после еды), 7—10 сут.

Затем, при положительной динамике клинических и лабораторных показате лей:

Преднизолон внутрь 1—2 мг/кг/сут 1 р/сут (утром, после еды) длительно.

После достижения эффекта начинают снижать дозу преднизолона на 5 мг каж дые 2 нед до достижения дозы 20 мг/сут,

затем на 10% каждые 2 нед до 10 мг/сут, после этого снижать дозу по 1 мг/сут каждые 4 нед.

При неэффективности стандартной те рапии используют пульс терапию ме тилпреднизолоном:

Метилпреднизолон в/в 0,5—1 г/сут ежедневно, 3 сут.

Затем, при положительной динамике клинических и лабораторных показате лей:

Преднизолон внутрь 1—2 мг/кг/сут 1 р/сут

(утром), длительно или Метилпреднизолон внутрь 1—2 мг/кг/сут 1 р/сут

(утром), длительно.

После достижения эффекта уменьше ние дозы по 5 мг каждые 2 нед с посте пенным замедлением скорости сниже ния дозы.

Показания к проведению пульс тера пии рассматриваются в таблице 35.3.

Комбинированная терапия ГКС и цик лофосфамидом показана пациентам с си стемными некротизирующими васкули тами (гранулематоз Вегенера, микроско пический полиартериит), а также при тя желых формах геморрагического васку лита и синдрома Черджа—Стросса, в случае тяжелого быстропрогрессирую щего поражения сосудов и почек, даже несмотря на хороший начальный клини ческий ответ на ГКС. Кроме того, цитоста

тические препараты назначают больным, у которых не удается снизить дозу ГКС до поддерживающей из за обострения заболевания:

Циклофосфамид внутрь 1—2 мг/кг/сут в 2—3 приема до получения эффекта, 10—14 сут

+

Преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 р/сут (после еды) до получения эффекта, 10—14 сут.

Дозу циклофосфамида подбирают в зависимости от уровня лейкоцитов в пе риферической крови; на фоне лечения содержание лейкоцитов не должно быть менее 3—3,5 109/л, а нейтрофилов — менее 1—1,5 109/л. В начале лечения целесообразно определять содержание лейкоцитов через день, а после стабили зации количества лейкоцитов — не реже одного раза в 2 нед. У пациентов с почеч ной недостаточностью (уровень сыворо точного креатинина более 2 мг/дл) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25—50%.

При очень быстром прогрессировании васкулита применяют циклофосфамид в еще более высоких дозах.

Схема выбора:

Циклофосфамид внутрь 4 мг/кг/сут, 3 сут

+

Преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 р/сут (после еды), 3 сут.

Затем:

Циклофосфамид внутрь 2 мг/кг/сут, 7 сут

+

Преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 р/сут (после еды), 7 сут.

После этого дозу циклофосфамида сни жают до стандартной, равной 1 мг/кг/сут.

Общая длительность лечения должна составлять не менее 12 мес после дости жения полной ремиссии с последующим постепенным снижением дозы (по 25— 50 мг в течение 2—3 мес).

Имеются данные об эффективности прерывистой терапии высокими дозами циклофосфамида.

Альтернативная схема:

Циклофосфамид в/в 500—1000 мг/м2 или 10—15 мг/кг/сут 1 р/мес, 4—6 мес.

Затем:

Циклофосфамид в/в 500—1000 мг/м2 или 10—15 мг/кг/сут 1 р/3 мес, длительно (не менее

12 мес после достижения полной ремиссии).

Изучается эффективность низких доз метотрексата в сочетании с высокими до зами у пациентов с кожной формой УП и гранулематозом Вегенера без угрожаю щих жизни осложнений:

Метотрексат внутрь 0,15—0,3 мг/кг/нед 1 р/нед в 2 приема, длительно

(продолжительность лечения определяется клиническим эффектом)

+

Преднизолон внутрь 1 мг/кг/сут в 1—2 приема, длительно (продолжительность лечения определяется клиническим эффектом).

Общая схема лечения больных тяжелы ми формами системных некротизирующих васкулитов представлена в таблице 35.4.

Агрессивная терапия, проводимая в течение не менее 1 года после достиже ния ремиссии, не позволяет полностью исключить возможность обострений. Од нако использование агрессивных схем для лечения гранулематоза Вегенера со провождается повышением частоты по бочных эффектов (в первую очередь ле гочных инфекционных осложнений), оп ределяющих высокую частоту развития инвалидности и смертность.

Вспомогательные ЛС

Иммуноглобулин человеческий нормальный:

Иммуноглобулин человеческий нормальный в/в 0,4—2 г/кг 1 р/сут, 3—5 сут.

Затем:

Иммуноглобулин человеческий нормальный в/в 0,4—2 г/кг 1 р/4 сут, длительно.

Данные, касающиеся его эффективнос ти при системных васкулитах, противо речивы. Необходимы дальнейшие иссле дования.

Антимикробные (триметоприм/суль фаметоксазол) и антивирусные ЛС (ИФН α) могут иметь особое значение для профилактики и лечения инфекции, принимающей участие в развитии сис темных васкулитов и иницирующей их обострение:

Интерферон.α в/м 3 млн ЕД 3 р/нед, 6—12 мес.

Поскольку системное сосудистое им мунное воспаление, как правило, сопро вождается гиперкоагуляцией и вазокон стрикцией, важное значение в комплекс ном лечении больных системными васку литами имеет использование ЛС следую щих групп:

nантиагреганты (низкие дозы ацетилса лициловой кислоты);

nантикоагулянты прямого действия;

nвазодилататоры;

nангиопротекторы;

nингибиторы АПФ.

Однако данные об их клинической эф фективности пока не подтверждены в клинических испытаниях.

Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения оценивают в за висимости от поставленной цели. Об эф фективной индукционной терапии гово рят в случае достижения ремиссии, эф фективность поддерживающей терапии определяется возможностью профилак тики обострения заболевания. При эска лационной терапии об эффективности лечения свидетельствует уменьшение активности заболевания, отсутствие прогрессирования поражения сосудов и внутренних органов.

См. «Оценка активности васкули. та».

Осложнения и побочные эффекты лечения

Важнейшие осложнения терапии свя заны с приемом цитостатических пре паратов. Прежде всего, это угнетение кроветворения, вплоть до развития аг ранулоцитоза и тромбоцитопенической пурпуры. Кроме того, чрезвычайно важное значение имеют инфекцион

ные осложнения, обусловленные дли тельным приемом цитостатиков, так как именно они, а не активное заболева ние, могут стать причиной смерти боль ных.

Применение ГКС также сопряжено с риском возникновения инфекционных осложнений, что необходимо учитывать при назначении комбинированной тера пии цитостатиками и ГКС.

Одним из частых побочных эффектов циклофосфамида является геморраги ческий цистит. Об этом следует помнить при появлении у больных гематурии, которую иногда расценивают как про явление гломерулонефрита и признак активности васкулита, требующий уве личения дозы цитостатика. Геморраги ческий цистит — абсолютное противо

показание для дальнейшей терапии циклофосфамидом.

Ошибки и необоснованные назначения

Большинство цитостатических препара тов оказывают нефро и гепатотоксичес кое действие. Назначение их без учета на рушений функции почек и печени у боль ных васкулитами приведет к усилению токсического действия.

Прогноз

См. «Отдельные формы васкули. тов».

Указатель описаний ЛС

Интерфероны

Интерферон альфа

Противовоспалительные ЛС

Дексаметазон

Метилпреднизолон

Преднизолон

Цитостатические ЛС

Азатиоприн

Циклофосфамид

Узелковый полиартериит — некротизирующее вос паление мелких и средних артерий без гломеруло нефрита или воспаление артериол, капилляров и венул.

В патологический процесс при УП могут вовлекать ся любые органы, наиболее часто изменения затраги вают кожу, суставы, периферические нервы, кишеч ник и почки. Выраженность клинических проявлений заболевания варьирует от умеренной до тяжелой, вплоть до приводящего к летальному исходу пораже ния внутренних органов.

способности к передвижению. Часто ми алгии предшествуют появлению нейро патии.

Поражение суставов встречается бо лее чем у 50% больных, преимуществен но в начале болезни. Примерно у 25% больных развивается артрит, как прави ло, транзиторный, мигрирующий, неде формирующий, с поражением одного или нескольких суставов (в большей сте пени вовлекаются голеностопные, колен ные, плечевые, локтевые, лучезапяст ные суставы, в меньшей — мелкие сус тавы кистей и стоп).

Поражение кожи отмечается у 25— 60% больных и может быть первым про явлением болезни. Наиболее часто на блюдается сосудистая папулопетехи альная пурпура, реже буллезные и вези кулезные высыпания. Иногда встреча ются подкожные узелки (аневризмати ческое изменение артерий) диаметром 0,5—2,0 см, возможно появление сетча того ливедо. Описано развитие инфарк тов кожи и ишемических изменений дис тальных фаланг пальцев.

Периферическая нейропатия относит ся к числу самых частых проявлений УП (множественный мононеврит или моно нейропатия) и встречается у 50—70% па циентов. Особенно характерны асиммет ричные моторные и сенсорные наруше ния в нижних конечностях, связанные с вовлечение берцовых нервов и их ветвей, реже — других нервных окончаний.

Симптомами нейропатии являются бо ли, парестезия, двигательные расстрой ства, которые в некоторых случаях мо гут предшествовать нарушению чувст вительности. Иногда наблюдается пора жение ЦНС, проявляющееся гиперкине тическим синдромом, судорогами, ин фарктом головного мозга или инсультом (в том числе геморрагическим), психоза ми, головными болями.

Поражение почек возникает через 3— 6 мес от начала болезни у 60—80% боль ных и может быть следствием как пора жения почечных артерий, так и клубоч ков почки. По современным представле ниям, при классическом УП преобладает сосудистый тип почечной патологии, в то

время как развитие гломерулонефрита наблюдается главным образом при МПА.

Быстрое нарастание почечной недо статочности, как правило, связано с мно жественными (обычно безболевыми) ин фарктами почек. Наиболее частыми при знаками поражения почек при классиче ском УП являются умеренная протеину рия (< 3 г/сут), микрогематурия (послед няя расценивается как признак активно сти болезни), лейкоцитурия (не связан ная с мочевой инфекцией). У 1/3 больных наблюдается артериальная гипертония (АГ), которая на ранних стадиях болезни связана с почечным васкулитом или ин фарктом почки, на поздних стадиях — с вторичным поражением клубочков.

Симптомы почечной патологии отно сятся к числу прогностически неблаго приятных признаков.

Поражение сердца наблюдается у 40% больных УП и проявляется в виде кар диомегалии, тахикардии, нарушений ритма, стенокардии с нетипичным боле вым синдромом и инфарктом миокарда (ИМ) — обычно мелкоочаговым, проте кающим латентно, без ангинозных болей

— на фоне коронарита.

Поражение ЖКТ — весьма характер ная и наиболее тяжелая форма органной патологии при УП, при которой отмеча ются боли в животе (примерно у 1/3 больных), обычно обусловленные ише мией тонкого, реже других отделов ки шечника, тошнота и рвота. Диффузные боли в животе в сочетании с кровохарка ньем и меленой могут объясняться тром бозом мезентериальных сосудов.

Поражение печени проявляется гепа томегалией, изменением печеночных функциональных тестов, повышением концентрации щелочной фосфатазы. Может быть связано не только с инфек цией ВГВ, но и с инфарктом печени или гематомой, обусловленной разрывом внутрипеченочных сосудов, образовани ем кист в поджелудочной железе.

Поражение яичек (орхит, эпидидимит) является характерным признаком УП. В 30% случаев развивается у больных, инфицированных ВГВ. При биопсии при знаки воспаления обнаруживают у 80%

больных, но клинически оно диагности руется редко.

У некоторых больных развивается по

ражение периферических артерий ко нечностей, приводящее к ишемии паль цев вплоть до гангрены.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Изменения в картине крови неспеци фичны. Обычно отмечают увеличение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повыше ние уровня СРБ, умеренную нормохром ную анемию, редко эозинофилию. Выра женная анемия обычно наблюдается при уремии или кровотечении. Характерно повышение активности щелочной фос фатазы и печеночных ферментов при нормальной концентрации билирубина.

Снижение уровней компонентов С3 и С5 комплемента коррелирует с пораже нием почек, кожи и общей активностью заболевания. HbsAg выявляют у 7—63% больных УП. Как правило, увеличен уровень циркулирующих иммунных комплексов. Иногда выявляют неболь шое увеличение титров ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора (АНФ); почти у 50% больных можно об наружить антитела к кардиолипину (АКЛ). В отличие от других системных некротизирующих васкулитов, при классическом течении УП АНЦА опре деляются редко.

Несмотря на то что диагноз УП часто ставится на основании клинической кар тины, целесообразно морфологическое подтверждение васкулита.

n Кожная биопсия позволяет выявить поражение мелких сосудов, но этот признак недостаточно специфичен и не всегда коррелирует с системным пора жением сосудов.

nМышечная биопсия дает положитель ные результаты у 30—50% больных.

nБиопсия почек имеет особенно важное значение для дифференциальной диа гностики классического УП и МПА.

nАнгиография показана после проведе ния биопсии или при получении неспе

цифических результатов, а также пе ред биопсией печени или почек для вы явления микроаневризм, которые мо гут стать причиной кровотечения.

Диагностические критерии УП (R.W. Lightfoot и соавт., 1990) даны в табли це 35.5.

Наличие любых трех из этих критериев и более позволяет поставить диагноз УП с чувствительностью 82,2% и специфичнос тью 86,6%.

Дифференциальный диагноз

Разнообразие клинических симптомов у больных УП часто приводит к очень боль шим трудностям в диагностике. В то же время необходимость ранней диагностики продиктована потребностью в агрессив ной терапии до развития поражения жиз ненно важных органов. Предположитель ный диагноз УП должен быть поставлен всем больным с лихорадкой, проливными потами, снижением МТ, недомоганием и признаками системности органного пора жения (сосудистая пурпура, множествен ный мононеврит, мочевой синдром).

Клинические признаки УП могут на блюдаться при различных инфекциях (гепатиты В и С, стрептококковая ин фекция, ВИЧ), ревматических (систем ная красная волчанка — СКВ, ревмато идный артрит — РА, синдром Шегрена, дерматомиозит, эссенциальная криогло булинемия, системная склеродермия, рецидивирующий полихондрит, ГКА, болезнь Кавасаки) и неревматических болезнях (волосатоклеточный лейкоз, воспалительные заболевания кишечни ка, амфетаминная наркомания, мезенте риальный артериит после операций на сосудах, болезнь Уиппла).

Лечение

При ограниченном поражении сосудов назначают средние дозы ГКС.

См. «Общие принципы лечения».

При быстропрогрессирующем течении целесообразно раннее назначение ком

Преднизолон внутрь 1—2 мг/кг 1 р/сут (утром, после еды), 3 сут.

Затем:

Циклофосфамид внутрь 2 мг/кг/сут в 2—3 приема, 7 сут

+

Преднизолон внутрь 1—2 мг/кг 1 р/сут (утром, после еды), 7 сут.

После этого дозу циклофосфамида по степенно снижают в течение 2—3 мес на 25—50 мг/мес.

Контролируют уровень лейкоцитов (не должен быть менее 3—3,5 109/л), тром боцитов (не менее 100—150 109/л). В начале лечения необходимо проводить исследование крови через день, а после стабилизации количества лейкоцитов — не реже 1 р/2 нед. При почечной недо статочности (креатинин плазмы более 2 мг/дл) дозу циклофосфамида снижают на 25—50%.

После достижения эффекта дозу преднизолона уменьшают по 5 мг в 2 нед до достижения дозы 20 мг/сут; затем до зу снижают на 10% каждые 2 нед до 10 мг/сут; после этого снижают по 1 мг/сут каждые 4 нед. Общая длитель ность лечения преднизолоном и цикло фосфамидом — не менее 12 мес. Затем при необходимости проводят поддержи вающую терапию.

дов. При этом можно заменить прием циклофосфамида внутрь на пульс те рапию:

Циклофосфамид в/в 500—700 мг/м2 1 р/мес, 6 мес.

Затем определяют потребность в под держивающей терапии:

Преднизолон внутрь 5—10 мг 1 р/сут, длительно

+

Азатиоприн внутрь 2 мг/кг 1 р/сут, длительно.

При обнаружении маркеров активной репликации ВГВ возможно использова ние противовирусных ЛС (ИФН α и ви дарабин) в сочетании со средними дозами ГКС и повторными процедурами плазма фереза (режим проведения плазмафере за см. раздел «Общие принципы лече. ния»). Применение высоких доз цитоста тиков нецелесообразно. Эффективность противовирусного лечения УП, связанно го с вирусным гепатитом B, достоверно не доказана. Используют средние дозы ИФН α:

Интерферон.α в/м по 3 млн ЕД 3 р/нед 6—12 мес.

Оценка эффективности лечения

См. «Системные васкулиты».

При неэффективности стандартной терапии

Альтернативные ЛС:

Циклофосфамид в/в 10—15 мг/кг/сут однократно

+

Метилпреднизолон в/в 10 мг/кг/сут однократно или

Дексаметазон в/в 2 мг/кг/сут одно. кратно.

Затем:

Метилпреднизолон в/в 10 мг/кг/сут, 2 сут или

Дексаметазон в/в 2 мг/кг/сут, 2 сут.

После этого переходят на схему лече ния, применяемую при быстропрогрес сирующем тяжелом поражении сосу

Осложнения и побочные эффекты лечения

См. «Системные васкулиты».

Ошибки и необоснованные назначения

См. «Системные васкулиты».

Прогноз

Благодаря терапии ГКС и цитостатиками (прежде всего циклофосфамидом) про гноз у больных УП существенно улуч шился. Когда для лечения УП начали ис