3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_в_офтальмологии_Руководство_для_практикующих

ем микроаневризм и геморрагий, процес сами тромбообразования, окклюзии, по явлением участков ишемии с последую щим разрастанием новообразованных со судов и фиброзом. К факторам риска раз вития ДР относятся возраст, давность за болевания, недостаточный эффект от ги погликемической терапии, наличие АГ, гиперлипидемия.

Стадии ДР:

непролиферативная;

препролиферативная;

пролиферативная.

Осложнения, обусловленные повышени ем проницаемости сосудов (макулярный отек) и неоваскуляризацией, могут при водить к выраженному и необратимому снижению остроты зрения.

зрения и появлению относительных или абсолютных скотом в поле зрения.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз устанавливают на основании дан ных анамнеза, особенностей клинической картины, результатов офтальмоскопичес кого исследования. В установлении диа гноза помогают результаты флюорес центной ангиографии, позволяющие опре делить начальные признаки поражения сосудистой стенки, диаметр и проницае мость сосудов, выявить наличие микро аневризм, тромбирование капилляров, зо ны ишемии и скорость циркуляции крови.

Клинические признаки и симптомы

ДР проявляется микроаневризмами, кро воизлияниями, экссудатами, поражени ем вен, неоваскуляризацией, утолщени ем сетчатки. Могут поражаться как пери ферические участки сетчатки, так и об ласть желтого пятна. Непролифератив ная стадия характеризуется незначи тельно выраженными начальными изме нениями микрососудов сетчатки, связан ными с их повышенной проницаемостью, микроаневризмами, твердыми экссуда тами. На препролиферативной стадии выявляются признаки окклюзии сосудов, хлопкообразные экссудаты, глубокие кровоизлияния, утолщение стенки вен, извитость и другие изменения мелких интраретинальных сосудов. Пролифера тивная, наиболее тяжелая стадия диабе тического поражения сетчатки характе ризуется разрастанием новообразован ных сосудов в области диска зрительного нерва и других областях сетчатки и обра зованием фиброзной ткани. Исходом мо гут служить тракционная отслойка сет чатки и кровоизлияния в стекловидное тело.

Отек сетчатки и очаговые изменения, локализующиеся в области желтого пят на, могут приводить к снижению остроты

Общие принципы лечения

В соответствии с рекомендациями ВОЗ единственно эффективным методом ле чения при ДР на стадиях выраженных изменений служит лазерная коагуляция сетчатки. В ряде случаев необходима ви трэктомия.

Однако в последние годы все большее внимание уделяется различным направ лениям медикаментозной профилактики снижения остроты зрения и слепоты у больных с СД. Как правило, различные авторы, указывая на необходимость даль нейшего поиска способов рациональной медикаментозной профилактики и лече ния при ДР, сходятся во мнении, что в на стоящее время лекарственная терапия служит дополнением к лазерным вмеша тельствам или ее задачей служит предот вращение осложнений, приводящих к по тере зрения. Естественно, что подобная терапия дает наилучший эффект на ран них стадиях поражения глазного дна.

Необходимо подчеркнуть, что до насто ящего времени нет единых общепризнан ных рекомендаций по лекарственной те рапии при ДР. Данные об эффективности использования целого ряда препаратов противоречивы; крупные плацебо кон тролируемые испытания, посвященные этой теме, не проводились. Многие ЛС на

компенсации при различных типах СД представлены в таблице 35.1). В настоя щее время рекомендуемая концентрация глюкозы в плазме крови натощак не должна превышать 5,5 ммоль/л, а уро вень HbA1c — 6,5% (в норме этот показа тель составляет от 3 до 6%).

Снижение уровня АД

Основной задачей гипотензивной терапии при СД у взрослых больных служит до стижение уровня АД не выше 130/85 мм рт. ст. При систолическом АД > 180 мм рт. ст. на первом этапе лечения добиваются его снижения до уровня < 160 мм рт. ст., при уровне систолического АД 160— 180 мм рт. ст. — снижения на 20 мм рт. ст., а затем, в отсутствие побочных эффектов от терапии, до 140 мм рт. ст. и менее.

Наиболее часто используют ингибито ры АПФ (лизиноприл, каптоприл, фози ноприл и др.), особенно при наличии со путствующего поражения коронарных со судов и диабетической нефропатии. В на стоящее время проводятся клинические испытания блокаторов рецепторов ангио тензина II (см. ниже).

Кроме того, у больных с СД можно ис пользовать антагонисты кальция и α бло каторы.

Применение тиазидных диуретиков и

β блокаторов может снижать чувстви тельность к инсулину (т.е. усиливать ин сулинорезистентность), уменьшать сек рецию инсулина, а также увеличивать концентрацию триглицеридов и ЛПНП в крови, усиливая имеющиеся нарушения липидного обмена. Кроме того, использо вание β блокаторов может маскировать симптомы гипогликемии и снижать толе рантность к физической нагрузке. Все это делает нежелательным применение ЛС этих групп при СД.

Коррекция нарушений обмена холестерина и липопротеидов

В литературе приводятся данные о том, что коррекция нарушений липидного об

мена должна способствовать стабилиза ции ДР и, возможно, замедлять снижение остроты зрения, однако достаточно убе дительных доказательств этого до насто ящего времени не получено. Найдены ис пытания статинов, препаратов, уменьша ющих образование ХС в печени. Их дли тельное (в течение нескольких мес яцев) применение снижает концентрацию ХС в крови и нориализует липидный обмен:

Ловастатин внутрь 10—20 мг 1 р/сут вечером во время еды, длительно или Симвастатин внутрь 5—10 мг 1 р/сут

вечером, длительно или Флувастатин внутрь 20—40 мг

1 р/сут вечером, длительно.

Помимо терапии статинами, для кор рекции обмена ХС и липопротеидов мож но использовать препараты из группы фибратов. Их применение снижает уро вень триглицеридов и (в меньшей степе ни) ХС в крови:

Безафибрат внутрь 200 мг 2 р/сут, 2—3 мес или

Фенофибрат внутрь 200 мг 1 р/сут, 3—6 мес .

Перед началом и во время лечения ста тинами или фибратами необходим кон троль функции печени.

Использование статинов и фибратов усиливает действие непрямых антикоа гулянтов.

Применение ингибиторов АПФ

Применение препаратов этой группы представляет собой одно из перспектив ных направлений в лечении осложнений, связанных с СД. Оно позволяет одновре менно воздействовать на АГ, диабетиче скую нефропатию и ретинопатию. Ис пользование ингибиторов АПФ препятст вует превращению ангиотензина I в анги отензин II, а также стабилизирует калли креин кининовую систему. Этим объясня ется их основной гипотензивный эффект.

В 1998 г. в Великобритании были опуб ликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного плаце бо контролируемого испытания лизино прила у больных с СД 1 го типа (инсулин

зависимым) без АГ, с нормо или микро альбуминурией (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent dia betes mellitus, EUCLID, 1997). В исследо вании показано, что применение ингиби тора АПФ лизиноприла статистически значимо уменьшает частоту микроальбу минурии, снижает риск прогресса рети нопатии в 2 раза и заболеваемость ДР в течение 2 лет на 1/3. Кроме того, отмечено замедление прогресса ретинопатии у больных без АГ.

Международные диабетологические организации еще не выработали соответ ствующие практические рекомендации. Планируется проведение еще более тща тельных клинических испытаний. В на стоящее время ингибиторы АПФ наибо лее часто используют у больных с СД и АГ (и/или микроальбуминурией), подбор дозы осуществляют индивидуально в за висимости от уровня АД (например, в ис следовании EUCLID доза лизиноприла составляла 10—20 мг 1 р/сут). Помимо лизиноприла изучена эффективность ис пользования и других ингибиторов АПФ

(каптоприл, фозиноприл, периндоприл). В настоящее время проводится клини ческое испытание блокатора рецепторов ангиотензина кандесартана при ДР (Dia betic Retinopathy Candesartan Trial, DI RECT, Дания). Исследование начато в 2001 г., планируется 3 летний срок на блюдения. Механизм действия этих пре паратов отличается от такового у ингиби торов АПФ; кроме того, их использование сопровождается меньшей частотой раз вития побочных эффектов (в частности,

оно не вызывает кашля).

Применение ЛС, влияющих на реологические свойства крови

Доказано, что при ДР отмечается увели чение агрегации тромбоцитов. Этим объ ясняется интерес к использованию анти агрегантов и антикоагулянтов для профи лактики прогресса ДР:

Ацетилсалициловая кислота внутрь 50—100 мг 1 р/сут после еды, дли8 тельно или

Гепарин натрий субконъюнктивально 750 ЕД, всего 15—20 инъекций или Дипиридамол внутрь 25 мг 3 р/сут

за 1 ч до еды, 1 мес или Пентоксифиллин в/в капельно 5—10 мл

1 р/сут, 10—15 сут или внутрь 100—200 мг 3 р/сут, 3 мес или Сулодексид в/м 600 LRU, 10 сут, затем внутрь 250 LRU 2 р/сут между

приемами пищи, 30—40 сут (под контролем состояния сверты8 вающей системы крови); внутрь

500 LRU (единиц активности высво8 бождения липопротеинлипазы)

1 р/сут, 72 сут (под контролем со8 стояния свертывающей системы крови) или

Тиклопидин внутрь 250 мг 2 р/сут во время или после еды, 1 мес (под контролем состава перифери8 ческой крови).

Из антикоагулянтов применение препа ратов, относящихся к группе гепаринои дов, в частности сулодексида, более целе сообразно и перспективно как с точки зре ния фармакологического действия, так и благодаря меньшей вероятности развития побочных эффектов. Сулодексид оказыва ет антитромботическое, фибринолитичес кое и ангиопротективное действие. Препа рат рекомендуют использовать либо на на чальных стадиях ДР, либо в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. При вы раженных пролиферативных изменениях использование сулодексида нежелательно.

Применение ЛС, улучшающих состояние сосудистой стенки

Аскорбиновая кислота/рутозид 1 табл 3 р/сут, 2—3 мес или Кальция добезилат внутрь 0,25 г

3 р/сут 2—3 мес или Пирикарбат внутрь 0,25—0,75 г

3—4 р/сут, 2 мес или Рутозид внутрь 500 мг 2 р/сут,

1—2 мес или Этамзилат, 12,5% р8р, в/в, или в/м

2 мл 1 р/сут, или внутрь 250 мг 3—4 р/сут, длительность лечения определяют индивидуально.

Применение сосудорасширяющих ЛС

Применение сосудорасширяющих ЛС при ДР не рекомендуется. Во первых, как уже упоминалось, усиление кровотока и расширение сосудов сетчатки считают одним из ключевых звеньев патогенеза диабетического поражения глазного дна. Во вторых, при наличии изменений сосу дистой стенки вазодилятация может при вести к возникновению кровоизлияний и усилению проницаемости внутреннего ге матоофтальмического барьера.

Однако до настоящего времени сохра няется мнение о целесообразности ис пользования ЛС данной группы при ДР.

Применение антиоксидантов

В последнее время целый ряд исследова ний был посвящен изучению эффективно сти применения ЛС, оказывающих антиок сидантное действие, таких как витамин Е, метилэтилпиридинол, различные биологи чески активные добавки, экстракт Gingko biloba, природный флавоноид дигидрок верцетин, пентагидроксиэтилнафтохинон, гемодиализат телячьей крови, комплекс ный препарат, содержащий цинк, медь, ви тамин Е, полиненасыщенные жирные кис лоты, и др.:

Витамин Е внутрь 600—1200 мг/сут, 2 нед или 200—600 мг/сут, 3—4 нед (курсами 2—3 р/год) или

Дигидрокверцетин внутрь 120 мг/сут, от 3 мес до 1—2 лет или

Метилэтилпиридинол, 1% р8р, пери8 окулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций или

Пентагидроксиэтилнафтохинон, 0,02% р8р, периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций или

Гинкго билоба внутрь 40 мг 3 р/сут во время еды, 2—3 мес или

Этилметилгидроксипиридина сукци8 нат в/м 100 мг 1 р/сут, 10 сут.

Теоретически применение антиокси дантов при ДР может быть признано це лесообразным, однако в исследовании San Luis Valley Diabetes Study (США,

1998 г.) не было выявлено положительно го эффекта в отношении изменений на глазном дне на фоне приема аскорбино вой кислоты, витамина Е и производных β каротина при СД 2 го типа.

Применение ЛС, улучшающих обмен веществ в сетчатке

ЛС применяют периокулярно, перораль но или парентерально:

Депротеинизированный диализат из крови молочных телят периокулярно 0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций, или в/в, или в/м 4 мл 1 р/сут, 10—15 введений или

Дигидроэргокриптин внутрь 1—2 табл или 2—4 мл 2 р/сут во время еды, 1,5—2 мес или

Инозин внутрь 200 мг 3 р/сут, 2—3 мес, или 2% р8р в/в, или в/м 5 мл 1 р/сут, 10—15 введений или

Сухой экстракт плодов черники внутрь по 1 капсуле 3 р/сут, 1—3 нед или

Триметилгидразиния пропионата дигидрат периокулярно 0,5 мл 1 р/сут или в/в или в/м 5 мл 1 р/сут, 10—15 введений или

Цинк/медь/витамин Е/полиненасы8 щенные жирные кислоты внутрь 1—2 капсуле 3 р/сут, 1—6 мес или Экстракт плодов черники/β8каротин внутрь по 1 табл 2 р/сут, 2—3 нед.

Применение ферментных ЛС

Как правило, ферментные ЛС использу ют при наличии кровоизлияний в стекло видное тело:

Бромелаин/папаин/панкреатин/хи8

мотрипсин/трипсин/амилаза/ли8 паза/рутозид внутрь по 3—10 табл 3 р/сут за 30 мин до еды, 1,5 мг (курсы 2—3 р/год) или

Папаин/химопапаин/пептидазы/лизо8 цим по 35 ЕД при помощи эндоназаль8 ного электрофореза, 10—15 сеансов или

Плазминоген субконъюнктивально 1000 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций или

Проурокиназа субконъюнктивально 5000 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций или

Фермент, растворяющий коллаген, р8р 100 ЕД в 1 мл, субконъюнктивально 0,3—0,5 мл 1 р/сут, 10—15 инъекций

или по 50 ЕД при помощи эндоназаль8 ного электрофореза, 10—15 сеансов или

Фибринолизин человека субконъюнк8 тивально 500 ЕД 1 р/сут, 10—15 инъекций.

Применение антагонистов гистаминовых рецепторов

В экспериментальных исследованиях по казано, что использование антагонистов гистаминовых (Н1 и Н2 ) рецепторов уменьшает проницаемость сосудов сет чатки. Однако в настоящее время эффек тивность этих препаратов не доказана в ходе клинических испытаний.

шую роль в развитии осложнений СД. Аль дозоредуктаза облегчает преобразование глюкозы в сорбитол, накопление которого в клетках при гипергликемии может приво дить к их гибели. В экспериментальных ис следованиях на животных показано, что применение ингибиторов альдозоредукта зы предупреждает развитие ретинопатии при экспериментальном СД. Однако в кли ническом испытании сорбинила (Sorbinil Retinopathy Trial; Sorbinil Retinopathy Trial Research Group, 1990) не выявлено положительного эффекта его в течение 3— 4 лет использования в профилактике про грессирования ДР; препарат не был реко мендован к применению. Кроме того, в ряде случаев от использования сорбинила при ходилось отказываться из за развития по бочных эффектов (в основном кожно ал лергические реакции, в отдельных случаях достаточно тяжелые).

В настоящее время продолжаются экс периментальные исследования новых пре паратов, относящихся к данной группе.

Применение пептидных биорегуляторов

Пептидные регуляторы (цитомедины) ре гулируют процессы синтеза белка и меж клеточные взаимодействия на уровне по пуляций специализированных клеток:

Полипептиды сетчатки глаз телят (Ретиналамин) парабульбарно (в разведении на 0,5—1 мл 0,5% р8ра

прокаина) 5 мг 1 р/сут, 10 сут или Полипептиды, выделенные из эпотала8 мо8гипофизарной области мозга

крупного рогатого скота в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций или

Полипептиды коры головного мозга ско8 та (Кортексин) в/м 10 мг 1 р/сут, 10 инъекций.

Использование ЛС данной группы нуж дается в дальнейшем изучении.

Применение ингибиторов протеаз

Результаты испытаний двух ингибиторов протеинкиназы Сβ в настоящее время еще не опубликованы. Протеинкиназы С (РКС) представляют собой группу внутриклеточ ных ферментов трансмиттеров, которые модулируют синтез и перенос белка, а так же клеточную пролиферацию. Увеличение концентрации глюкозы способствует акти вации изоформ РКСβ1 и РКСβ2 и их перено су к клеточной мембране, что, в свою оче редь, приводит к образованию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothe lial growth factor, VEGF), увеличивающего проницаемость сосудистой стенки и стиму лирующего процессы ангиогенеза.

роста замедляет прогресс ранней и тяже лой пролиферативной ДР. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое клиническое испытание октреотида, одного из аналогов сомато статина длительного действия.

Интравитреальное введение ГКС

Опубликованы результаты целого ряда исследований, посвященных эффектив ности интравитреального введения ГКС (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) при макулярном отеке в отсутствие эф фекта от лазерной коагуляции. Получен ные данные обнадеживают. Однако ко личество наблюдений в проведенных ис следованиях невелико; кроме того, в на стоящее время нет ГКС, официально разрешенных для интравитреального введения.

намике; использование методов объек тивной оценки функционального состоя ния зрительного анализатора).

Следует отметить, что в нашей стране крупных двойных слепых плацебо кон тролируемых испытаний препаратов при ДР до настоящего времени не проводи лось. Вместе с тем в отечественной лите ратуре нередко публикуются результаты предварительных исследований.

В настоящее время во всем мире прово дится множество исследований, посвя щенных патогенезу ДР. Однако до внедре ния новых направлений терапии в клини ческую практику должен быть выполнен огромный объем работ, от лабораторных и экспериментальных, относительно не больших «поисковых» исследований до многоцентровых рандомизированных пла цебо контролируемых испытаний. Только полученные в них убедительные резуль таты могут послужить основой для созда ния клинических рекомендаций.

Применение блокаторов ангиогенеза

Возможно, это направление терапии ста нет в будущем достаточно перспективным, однако в настоящее время возможность использования препаратов этой группы находится в стадии изучения. Проводятся клинические исследования, посвященные оценке эффективности от интравитреаль ного введения ингибиторов VEGF, rhuFab V2 и pegaptanib (Macugen) для преду преждения прогресса неоваскуляризации при склеротической макулодистрофии.

С учетом необходимости максимально объективной и всесторонней оценки ре зультатов исследований, посвященных эффективности медикаментозной тера пии при ДР, а также для выработки науч но обоснованных практических рекомен даций необходимо, чтобы такие исследо вания отвечали целому ряду критериев (достаточное количество участников; ка чественная и количественная однород ность групп участников; длительность на блюдения не менее 3 лет; использование единой классификации; объективная ре гистрация изменений глазного дна в ди

Оценка эффективности лечения

Критериями эффективности лечения яв ляются замедление прогресса ДР и сни жения остроты зрения.

Осложнения и побочные эффекты лечения

См. раздел I.

Ошибки и необоснованные назначения

Использование пентоксифиллина не ре комендуется при наличии кровоизлияний

всетчатку и отека сетчатки. Применение сосудорасширяющих ЛС

при ДР не рекомендуется.

Прогноз

По данным исследований, примерно в 50% случаев ДР прогрессирует с потерей ост

19.Aiello L.P. The potential role of PKC beta in diabetic retinopathy and macular edema. Surv Ophthalmol 2002; 47 (2): 263—269.

20.Chaturvedi N., Sjolie A.8K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes. Lancet 1998; 351: 28—31.

21.Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report No 8. Ophthalmology 1991; 98: 757—765.

22.Gardner T.W., Eller A.W., Friberg T.R. et al. Antihistamines reduce blood8retinal barrier permeability in type I (insulin8 dependent) diabetic patients with nonpro8 liferative diabetic retinopathy: A pilot study. Retina 1995; 15: 134—140.

23.Grant M.B., Cooper8DeHoff R., Ma8 mes R.N. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe non8proliferative and early proliferative diabetic retinopa8 thy. A randomized controlled study. Diabetes Care 2000; 23: 504—509.

24.Lisochkina A.B., Astakhov Y.S., Shad8 richev F.E. Electroretinographic changes as a result of angiotensin8converting enzyme ingibitor (Monopril) treatment in

patients with IDDM. DIABETES META8 BOLISM, 11th Meeting of the European association for the study of diabetic eye complications (EASDEС), Paris, France 2001.

25.Massin P.G. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema. Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting. Orlando, Florida 2002.

26.Mayer8Davis E.J., Bell R.A., Rebous8 sin B.A., Rushing J., Marshall J.A., Ham8 man R.F. Antioxydant nutritient intake and diabetic retinopathy. The San Luis Valley Diabetes Study. Ophthalmology 1998; 105: 2264—2270.

27.Mogensen C.E. Diabetic complications and early treatment using ACE8inhibi8 tors: concluding remarks. Journal of Diabetes and its Complications 1996; 10 (3): 151—153.

28.Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of Sorbinil, an aldose8reductase inhibitor in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1990; 108: 1234—1244.

29.The DAMAD Study Group. Effect of aspirin alone and aspirin plus dipyri8 damole in early diabetic reinopathy. A multicentre randomized controlled clini8 cal trial. Diabetes 1989; 38: 491—498.

30.The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT) programme. Diabetes & Metabolism 2001.

31.The TIMAD Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of non8 proliferative diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1990; 108: 1577—1583.