3 курс / Фармакология / Патогенетическое_обоснование_принципов_диагностики,_прогнозирования

также перекисной резистентности эритроцитов по сравнению с аналогичными показателями в группе сравнения (Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., 2002). Выявленные нами закономерная активация липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови при легком течении гестоза свидетельствуют о том, что свободнорадикальное окисление и свойственная ему дестабилизация биологических мембран опережают расстройства коагуляционного гемостаза у беременных с легким течением гестоза и являются, по-видимому, одним из инициирующих факторов нарушения гемокоагуляции при более тяжелом течении гестоза.

Таким образом, клинико-лабораторное обследование позволили выявить у беременных с легким течением гестоза следующие функциональные и метаболические нарушения: раннее селективное формирование нарушений регионарного кровотока в почках, а также в сосудах маточно-плацентарного комплекса, дезорганизацию сосудистой стенки микроциркуляторного русла плаценты, связанную, по-видимому, со значительным повышением уровня иммунных комплексов в крови беременных данной группы. Одновременно отмечены избыточная продукция ренина и минералокортикоидов, повышение базального компонента сосудистого тонуса, развитие эндотелиальной дисфункции и дефицит образования эндотелием вазодилатирующих субстанций. Уже при начальных проявлениях гестоза обнаруживаются такие метаболические сдвиги, как диспротеинемия, активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови. Следует отметить, что легкое течение гестоза не сопровождается развитием нарушений церебрального кровотока, системной и внутрисердечной гемодинамики, не возникает серьезных нарушений кровотока в периферических тканях, отсутствуют признаки аутоинтоксикации.

Для выяснения последующей динамики причинно-следственных отношений в развитии гипертензивного и отечно-протеинурических синдромов аутоинтоксикации при прогрессирующем течении гестоза проведено аналогичное вышеописанному комплексное обследование беременных со среднетяжелым течением гестоза.

Для гестоза средней степени тяжести характерно начало в 30-34 недели беременности, длительность течения - до 3-4 недель. Гипертензия носила постоянный характер, артериальное давление повышалось на 35-40 % от исходного, среднее АД составляло 105-125 мм рт. ст. Как правило, имела место ангиопатия сетчатки. У всех беременных данной группы отмечалось снижение концентрационной и выделительной функций почек, суточная потеря белка с мочой составляла от 0,5 г до 3,0 г. Снижение диуреза достигало 20-30 % от исходного, содержание мочевины и креатинина в плазме крови оставалось в пределах нормы. Оценка кардиотокограммы по шкале Фишера у беременных со среднетяжелым течением гестоза в среднем составила 6,5±0,6 балла, что характерно для компенсированной хронической гипоксии плода, у 18,6 % беременных данной группы отмечались явления задержки внутриутробного развития плода.

Системные метаболические сдвиги у беременных со среднетяжелым

течением гестоза характеризовались развитием гипо- и диспротеинемии, гиперхолестеринемии и снижением уровня в крови холестерина α- липопротеидов-антиатерогенных фракций сыворотки крови. Одновременно отмечена активация процессов липопероксидации, на что указывало возрастание уровня продуктов липопероксидации в эритроцитах, а также снижение активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови по сравнению с аналогичными показателями беременных группы сравнения. О дестабилизации биологических мембран и развитии синдрома цитолиза при среднетяжелом течении гестоза свидетельствовало обнаруженное нами повышение активности АЛТ, АСТ, ДЦГ. Одновременно отмечено повышение уровня в крови молекул средней массы, что свидетельствовало о развитии аутоинтоксикации (Салов И.А., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., 2002).

При изучении состояния центральной гемодинамики у беременных со среднетяжелым течением гестоза гиперкинетический тип гемодинамики был выявлен у 9,4 % пациенток, эукинетический тип – у 43,8 % гипокинетический – у 46,8 % беременных. Обращает на себя внимание тот факт, что при нарастании тяжести клинических проявлений гестоза значительно реже выявлялся гиперкинетический тип гемодинамики, возрастала частота гипокинетического типа кровообращения по сравнению с таковой в группе беременных с легким течением гестоза.

У беременных указанной группы нарушения почечного кровотока имели место как в артериях паренхимы почек, так и в артериях центральной зоны почек и в почечной артерии с появлением пульсации в почечной вене, т. е. были более выраженными, чем аналогичные показатели у пациенток с легким течением патологии (Балацкая М.В., Салов И.А, Харитонова О.М. и др., 2002).

О нарушении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока свидетельствовало повышение систоло-диастолического отношения в маточной, спиральных артериях, в артериях пуповины по сравнению с показателями контрольной группы. Указанные изменения могут быть одной из причин нарушения оксигенации и трофики плода при гестозе. Действительно, у 18,6 % беременных с гестозом средней степени тяжести сформировался синдром задержки развития плода, в то время как при легком течении гестоза этот синдром выявлялся у 4,9 % беременных.

У беременных со среднетяжелым течением гестоза, как и при легком его течении, нами не выявлено изменений церебрального кровотока и внутрисердечной гемодинамики. В то же время были обнаружены нарушения функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла периферических тканей, изученного с использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), при проведении функциональных проб, провоцирующих изменения микроциркуляции и ее регуляторных механизмов. Так, при проведении пробы с нифедипином было выявлено увеличение базального кровотока в 1,5-2 раза, что подтверждало наличие исходного спазма артериол. При проведении дыхательной пробы (задержка дыхания на высоте вдоха) отмечено уменьшение уровня базального кровотока в 2-3 раза (в норме снижение не более 50% от исходного), что свидетельствует о выраженной

активации симпатоадреналовой системы у беременных указанной группы. Увеличение кровотока во время проведения постишемической пробы составляло в среднем 500 % (в норме не более 300 %), что наблюдается при наличии спазма приносящих микрососудов (Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., 2003).

Таким образом, при среднетяжелом течении гестоза были выявлены значительные изменения функционального состояния сосудов зоны микроциркуляции периферических тканей, сочетающиеся с прогрессирующим нарастанием уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови. Тем не менее централизация кровотока при среднетяжелом течении гестоза обеспечивала сохранение адекватного кровоснабжения структур ЦНС.

В патогенезе развития гипертензивного синдрома при гестозе средней степени тяжести важная роль отводится активации ренин-ангиотензиновой системы, что подтверждает повышение уровня ренина в крови по сравнению с аналогичным показателем у женщин с легким течением патологии (табл. 2), одновременно отмечено нарастание уровня альдостерона в крови у 51,9 % обследованных женщин со среднетяжелым течением гестоза. У остальных наблюдаемых пациенток содержание альдостерона существенно не отличалось от показателей группы контроля (табл. 2). Следует отметить, что относительно низкое содержание альдостерона было выявлено при сочетанной форме гестоза, развившегося на фоне нейроциркуляторной дистонии, гипертонической болезни, хронического пиелонефрита.

При изучении уровня кортизола в крови беременных со среднетяжелым течением гестоза были отмечены разнонаправленные изменения. У 53,8 % беременных со среднетяжелым течением гестоза выявлено умеренное снижение уровня кортизола по сравнению с таковым показателем при физиологическом течении беременности. В то же время у 46,2 % беременных со среднетяжелым течением гестоза имело место резкое падение уровня глюкокортикоидов по сравнению с аналогичным показателем у беременных с легким течением патологии. Следует отметить, что низкое содержание глюкокортикоидов отмечено у пациенток с длительным течением гестоза (более 3-4 недель), нередко у них формировался синдром задержки внутриутробного развития плода. Последнее свидетельствует, по-видимому, об истощении функциональной активности сетчатой зоны коры надпочечников и недостаточности механизмов адаптации,обеспечиваемыхглюкокортикоидами.

На прогрессирование эндотелиальной дисфункции у беременных со среднетяжелым течением гестоза указывало дальнейшее снижение экскреции метаболитов N0 с мочой (табл.2). У беременных с гестозом средней степени Тяжести наблюдалась активация коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, на что указывали уменьшение времени рекальцификации плазмы, АПТВ и повышение толерантности плазмы к гепарину по сравнению с аналогичными показателями группы сравнения. Одновременно отмечена активация фибринолитической системы, на что указывало увеличение времени фибринолиза. При среднетяжелом течении гестоза отмечено развитие тромбоцитопении, сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, нарастанием уровня

мегалокариоцитов в крови по сравнению с показателями у пациенток с легким течением гестоза (Глухова Т.Н.,Салов И.А.,Чеснокова Н.П.,РогожинаИ.Е.,2002).

Изучение реологических свойств крови у беременных со среднетяжелым течением гестоза позволило выявить снижение индекса деформируемости эритроцитов, а также вязкости крови по сравнению с показателями пациенток с легким течением гестоза. Снижение степени деформируемости эритроцитов в группе пациенток со среднетяжелым течением гестоза закономерно сочеталось со снижением степени агрегации эритроцитов. Одной из причин снижения деформируемости эритроцитов у беременных указанной группы является обнаруженная нами в сравнительных наблюдениях активация процессов липопероксидации-типовогопроцессадезинтеграцииклеточныхмембран.

Результаты проведенных исследований свидетельствовали о нарастании частоты гипокинетического типа гемодинамики у беременных со среднетяжелым течением гестоза по сравнению с группой пациенток с легким течением гестоза, расстройствах коагуляционного потенциала и реологических свойств крови, нарушении процессов микроциркуляции в периферических тканях, прогрессирующей гипертензии и ишемии почек, плаценты, плода, прогрессирующем нарушением гормональной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, углублении системных метаболических расстройств и эндогенной интоксикации. В то же время среднетяжелое течение гестоза, как и легкая форма патологии, не сопровождается нарушениями внутрисердечной гемодинамики и изменениями церебрального кровотока.

Комплексные клинико-лабораторные исследования, проведенные в группе беременных с тяжелым течением гестоза, позволили выявить дальнейшую динамику в развитии метаболических расстройств, нарушений регионарного кровотока, системной и внутрисердечной гемодинамики, процессов микроциркуляции, а также более выраженные сдвиги гормонального баланса по сравнению с таковыми у беременных с легким и среднетяжелым течением гестоза.

Как оказалось, для тяжелого течения гестоза характерны раннее начало и длительное течение. Клиническая симптоматика носила гетерогенный характер, отражающий системную полиорганную патологию. У 24 беременных III группы с тяжелой формой гестоза была диагностирована преэклампсия, у 2 беременных - эклампсия. При тяжелом течении гестоза, как правило, был выражен отечный синдром вплоть до развития анасарки. Типичными были олигурия, нарушение концентрационной и выделительной функций почек, в моче определялись гиалиновые зернистые цилиндры, протеинурия достигала 3- 5 г в сутки и более. Артериальное давление достигало критических цифр - 170 и 110 мм рт.ст. и выше, среднее артериальное давление составляло 120-130 мм.рт.ст. Отмечались выраженные изменения картины глазного дна - ангиопатия сетчатки, в ряде случаев отек соска зрительного нерва.

Состояние фетоплацентарной системы при тяжелой форме гестоза отражало степень тяжести и длительность течения патологического процесса. В 44,5 % случаев выявлялся синдром задержки внутриутробного развития плода. Оценка КТГ по Фишеру составляла в среднем 5,6 ±0,5 балла, что характеризует

наличие выраженной хронической гипоксии плода.

Касаясь системных метаболических сдвигов у беременных с тяжелым течением гестоза, следует отметить наличие у них выраженной гипопротеинемии и диспротеинемии. Одновременно отмечено дальнейшее снижение уровня холестерина α-липопротеидов и нарастание общего холестерина сыворотки крови по сравнению с таковыми показателями у беременных с предшествующей стадией патологии.

У беременных с тяжёлым течением гестоза наблюдались дальнейшая активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы, что подтверждалось возрастанием уровня продуктов липопероксидации в эритроцитах на фоне снижения активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы. Одновременно отмечено повышение уровня ACT, АЛТ, ЛДГ, наиболее выраженное у, беременных указанной группы по сравнению с аналогичными показателями предыдущих групп пациенток с гестозом.

Усугубление системных метаболических расстройств при тяжелом течении гестоза коррелировало с функциональными нарушениями системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции. Прогрессирующее снижение объемных показателей центральной гемодинамики (МО и УО) с одновременным повышением значений общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) у беременных с тяжелым течением гестоза привело к тому, что гипокинетический тип гемодинамики был преобладающим, он выявлен у 70% беременных данной группы.

В группе беременных с тяжелым течением гестоза впервые обнаруживаются нарушения внутрисердечной гемодинамики в виде двух типов нарушений диастолической функции левого желудочка. У 60 % беременных этой группы отмечен классический (релаксационный) вариант нарушения диастолической функции левого желудочка (ДФ ЛЖ), который характеризуется преобладанием наполнения левого желудочка в систолу предсердий, снижением скорости и величины раннего наполнения ЛЖ. При сравнительном допплерэхокардиографическом обследовании больных с релаксационным типом нарушений и женщин с физиологическим течением беременности у первых регистрируется увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов левого желудочка (КДО и КСО ЛЖ), достоверно ниже скорость и величина раннего диастолического наполнения, увеличены скорость и величина пресистолического наполнения, их соотношение в пользу последнего. Отмечается достоверное увеличение размеров левого предсердия. У 40 % беременных с тяжёлым течением гестоза отмечалось развитие более грубых нарушений диастолической функции левого желудочка в виде «псевдонормального» трансмитрального кровотока. Основное наполнение левого желудочка у больных данной подгруппы происходило в фазу раннего диастолического наполнения, резко ограничена функция левого предсердия как дополнительного насоса. У этой категории пациенток отмечены увеличение размеров левого предсердия по сравнению с показателями у здоровых беременных и женщин с легким и среднетяжелым течением гестоза, а также статистически значимое увеличение

КСО и КДО левого желудочка, снижение фракции выброса по сравнению с показателями беременных группы сравнения (Глухова Т.Н., Толстов С.Н., Балацкая М.В., 2003).

Таким образом, повышение общего периферического сопротивления сосудов у беременных с тяжелым течением гестоза и связанное с этим возрастание постнагрузки па сердце приводят к нарушению внутрисердечной гемодинамики, развитию релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка, что, в свою очередь, усугубляет развитие циркуляторной гипоксии матери и плода.

При тяжелом течении гестоза значительно увеличиваются частота и тяжесть нарушений регионарного кровотока: почечного, маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и церебрального. Изучение кровотока в системе почечных артерий у беременных указанной группы позволило выявить значительное повышение систоло-диастолического отношения на всех уровнях: в сосудах паренхимы и центральной зоны почек, а также в почечной артерии. Одновременно обнаруживался венозный рефлюкс в почечной вене. Впервые при тяжелом течении гестоза выявлены нарушения церебрального кровотока, на что указывали повышение пульсационного индекса во внутренней сонной артерии и общей сонной артерии, а также нарушение венозного оттока из полости черепа, повышение внутричерепного давления, появление ретроградного кровотока по надблоковым артериям (Балацкая М.В., Салов И.А., Харитонова О.М., Глухова Т.Н., 2002). Следует отметить, что у беременных с тяжелым течением гестоза изменения мозгового кровотока выявляются уже при сформировавшихся нарушениях почечного кровообращения и таким образом являются свидетельством более тяжелого течения патологии.

Результаты проведенных нами исследований позволили не только выявить определенную последовательность нарушений центральной и внутрисердечной гемодинамики, регионарного кровотока у беременных с гестозом, но и сделать заключение о том, что инициирующие механизмы развития гипертензивного синдрома связаны с повышением базального сосудистого тонуса, активацией клеток юкстагломерулярного аппарата, ренин-ангиотензиновой системы. В то же время нарушения церебрального кровотока и соответственно изменение центрогенных влияний на сосудистый тонус, обусловленные возможной ишемией структур мозга, способствуют нарастанию тяжести течения гипертензии лишь при тяжелом течении гестоза, являясь в то же время ведущим патогенетическим фактором эклампсии.

Нарушение регионарного кровотока сочеталось при тяжелом течении гестоза с выраженными структурными изменениями почек. В развитии этих нарушений, по всей вероятности, важная роль должна быть отведена воздействию высоких концентраций циркулирующих иммунных комплексов, выявленных нами у беременных с тяжелым течением гестоза.

Гемодинамика в системе мать-плацента-плод у беременных с тяжелым течением гестоза характеризовалась повышением систоло-диастолического отношения в маточных, спиральных артериях и в артериях пуповины по сравнению с показателями пациенток группы сравнения, эти нарушения

обуславливали формирование синдрома задержки развития плода у 44,5% беременных указанной группы.

Касаясь состояния гормональных и гуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса, следует отметить при тяжелом течении гестоза дальнейшую активацию ренин-ангиотензиновой системы, прогрессирующее нарушение метаболизма оксида азота.

Проведенное изучение уровня кортизола позволило выявить умеренное снижение уровня кортизола в крови у 51,8 % женщин указанной группы. В то же время у 48,2 % пациенток имело место выраженное снижение содержания кортизола по сравнению с показателями беременных предыдущих групп. Низкое содержание глюкокортикоидов имело место у беременных с длительным течением гестоза (более 3-4 недель), нередко у них имел место синдром задержки внутриутробного развития плода. Последнее свидетельствует об истощении функциональной активности сетчатой зоны коры надпочечников и недостаточности механизмов адаптации, обеспечиваемых глюкокортикоидами, при тяжелом течении гестоза.

Одним из проявлений расстройств коагуляционного потенциала крови, развивающегося при гестозе, являются изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у беременных с тяжелым течением гестоза. Так, у данного контингента беременных возникает выраженная недостаточность прокоагулянтного звена системы гемостаза, обусловленная формирующимся дефицитом ряда плазменных факторов свертывания крови. На это указывают значительное удлинение времени свертывания цельной крови, времени рекальцификации цитратной плазмы, активированного парциального тромбопластинового времени, уменьшение показателя коагуляционной активности на 10-й минуте по сравнению с показателями предыдущих групп наблюдения. Одновременно в описываемой группе беременных отмечено снижение толерантности плазмы к гепарину по сравнению с таковым показателем у пациенток группы сравнения, что является свидетельством гипокоагуляции у беременных с тяжелым течением гестоза. Уменьшение времени фибринолиза, выявленное при тяжелом течении гестоза, свидетельствует об активации фибринолитической активности крови.

Изучение реологических свойств крови у беременных с тяжелым течением гестоза позволило обнаружить снижение вязкости крови по сравнению с аналогичными показателями группы беременных с легким течением гестоза, дальнейшее уменьшение деформируемости эритроцитов (Глухова Т.Н., Понукалина Е.В., Чеснокова Н.П., 2003).

Таким образом, при тяжелом течении гестоза обнаруживается генерализованный сосудистый спазм - значительно увеличивается тяжесть возникающих нарушений регионарного кровотока во всех изучаемых структурах (почечного, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного). Одновременно отмечаются выраженные нарушения резистентности мозговых сосудов и соответственно ограничение кровоснабжения центров ствола мозга, гипоталамуса и корковых структур, участвующих в регуляции нейрогенного и базального тонуса при гестозе. Значительные нарушения маточно-

плацентарного-плодового кровотока, выявленные при тяжелом течении гестоза, сопровождаются прогрессированием хронической гипоксии плода и развитием синдрома задержки развития плода у 44,5 % беременных данной группы.

Повышение ОПСС и соответственно возрастание постнагрузки на сердце при тяжелом течении гестоза приводят к нарастанию частоты гипокинетического типа центральной гемодинамики, нарушению внутрисердечной гемодинамики, развитию релаксационного и «псевдонормального» типов нарушения диастолической функции левого желудочка, что, в свою очередь, усугубляет развитие циркуляторной гипоксии матери и плода.

Значительные нарушения почечного кровотока сопровождаются активацией ренин-ангиотензиновой системы, выраженной в наибольшей степени у беременных с тяжелым течением гестоза. У части беременных с тяжелым течением гестоза развивается вторичный гиперальдостеронизм. Несомненная роль в патогенезе гипертензивного синдрома при гестозе должна быть отведена эндотелиальной дисфункции, прежде всего сосудов плаценты, почек, а затем и периферических тканей, что проявляется дефицитом продукции и экскреции метаболитов важнейшего вазодилататора и дезагреганта - оксида азота. В то же время отмечены смена состояния гиперкоагуляции гипокоагуляционными сдвигами, дальнейшее ухудшение реологических свойств крови.

Вышеуказанные расстройства гемодинамики, коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови при тяжелом течении гестоза неизменно сочетаются с метаболическими сдвигами, свойственными синдрому системного воспалительного ответа, характеризующегося активацией процессов липопероксидации, диспротеинемии, эндотоксинемии.

Результаты проведенных нами исследований позволили расширить существующие принципы оценки тяжести гестоза. Последние нашли отражение в алгоритме прогнозирования прогрессирующего течения гестоза (схема 1).

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИИПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГОТЕЧЕНИЯГЕСТОЗА

ТРАДИЦИОННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ