3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

3. Белки с Mr > 100000 дальтон, вводимые внутривенно. Такие препараты следует нормировать в мг/кг.

4.3.Выбор самых подходящих видов животных

Всоответствии с существующими правилами доклинические токсикологические исследования проводятся на нескольких видах лабораторных животных [3].

После того, как значения ЭДЧ были определены по величинам ДБНОЭ на всех изученных видах животных, следует выбрать одну дозу ЭДЧ для последующего расчета величины МРНД. Эту величину ЭДЧ следует выбирать по результатам токсикологических исследований, полученным на самых подходящих для данного препарата видах животных.

При отсутствии дополнительной информации, помогающей выбрать самый подходящий вид животных, как правило, исходят из того, что самым подходящим видом является самый чувствительный вид животных, поскольку использование наименьшей ЭДЧ обеспечивает самую безопасную начальную дозу для человека.

Однако это положение нельзя считать универсальным. Некоторые виды животных могут рассматриваться как неподходящие для оценки токсичности определенных классов фармакологических средств [1]. Например, морские свинки высоко чувствительны к пенициллину, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам [2], кролики высоко чувствительны к антиаритмикам. Ульцерогенный эффект ибупрофена наблюдается

усобак в очень низких дозах, хотя для человека это препарат считается одним из самых слабых ульцерогенов среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При такой специфической чувствительности какого-то вида животных к ЛП он не может считаться самым подходящим видом для определения МРНД [1].

Если имеется информация, что определенный вид животных является наиболее пригодным для оценки риска для человека, то ДБНОЭ для этого вида можно использовать в последующих расчетах МРНД, независимо от того, является ли этот вид самым чувствительным. Эта ситуация применима к оценке безопасности ЛС, полученных на основе биотехнологии, многие из которых обладают высокой селективностью к связыванию с определенными белками человека и проявляют ограниченную реакционную способность у видов, которые обычно используют для изучения токсичности. В таких случаях до планирования токсикологических исследований необходимо изучить в опытах in vitro процессы связывания, чтобы выбрать наиболее подходящий вид животных для расчета МРНД [6, 14].

При определении МРНД для первой фазы КИ нового препарата, когда неизвестны параметры абсорбции, распределения и экскреции у людей, в опытах in vitro могут быть получены очень важные данные по метаболизму. Эти данные имеют первостепенное значение, когда ДБНОЭ очень различаются у разных видов животных. Опыт, накопленный при оценке токсичности данного класса фармакологических веществ, может подсказать, какой вид животных является более подходящим для расчета МРНД препарата, относящегося к этому классу. Например, обезьяна считается наиболее подходящим видом для КИ безопасности тиофосфорных соединений, так как у обезьян, в отличие от грызунов, показатели токсичности близки к человеку. Для ЛС, относящихся к этому химическому классу, величина МРНД обычно основывается на ЭДЧ, рассчитанной по величине ДБНОЭ для обезьян, независимо от того, будет ли она ниже, чем соответствующая величина для грызунов, если только среди грызунов не наблюдались значительные токсические явления [12].

Если у вида животных, считающегося менее пригодным для оценки токсичности данного препарата, обнаружены серьезные токсические эффекты, то они должны обязательно учитываться при расчете МРНД. Например, если при доклинических токсикологических исследованиях у собак были обнаружены изменения со стороны ССС, то для расчета МРНД должен быть выбран именно это вид животных, несмотря на то, что,

861

на основании данных по фармакологической активности крыса считалась более подходящим видом.

Биологическая активность вместе с видовой и/или тканевой спецификой многих ЛП, производимых с использованием биотехнологий, часто делает невозможным использование в токсикологических исследованиях обычных видов животных (крысы и собаки). В опытах in vitro клетки млекопитающих могут быть использованы для предсказания определенных аспектов действия in vivo и количественной оценки относительной чувствительности различных видов (включая человека) к препаратам, полученным на основе биотехнологий. Такие исследования могут проводиться, например, в целях определения рецепторов, с которыми они взаимодействуют, и быть полезными при выборе оптимальных видов животных для токсикологических исследований in vivo. Обобщенные результаты исследований in vitro и in vivo помогают более правильно определить МРНД для первой фаза КИ препаратов, созданных на основе биотехнологии.

В случае моноклональных антител иммунологические свойства препарата должны быть изучены детально, включая особенности антигенов, а также их токсичность по отношению к человеческим тканям с обязательным использованием соответствующих иммуногистохимических методов (6).

Программы оценки безопасности ЛП обычно должны предусматривать использование двух подходящих видов животных. Однако в определенных случаях может быть достаточным использование одного вида. Например, в случае, когда был определен только один подходящий вид, либо в случаях, когда биологическое действие биофармацевтического препарата хорошо известно. Кроме того, даже в тех случаях, когда для оценки токсичности с проведением краткосрочных исследований необходимо использование двух видов животных, для такой оценки с проведением долгосрочных исследований может быть достаточным использование одного вида. Например, когда токсикологические характеристики препарата, полученные при проведении краткосрочных исследований на двух видах животных, являются схожими.

Данные, полученные при изучении токсичности на животных неподходящих видов, могут ввести в заблуждение и не должны использоваться при расчете МРНД. При отсутствии подходящих видов животных следует изучить возможность использования трансгенных животных, имеющих рецепторы, близкие к человеческим. Информация, полученная при использовании трансгенных животных, имеющих сходные с человеческими рецепторы, оптимизируется, когда взаимодействие препарата и рецептора имеет физиологические последствия, схожие с ожидаемыми для человека.

4.4. Применение коэффициента безопасности (КБ)

После того, как доза ЭДЧ была определена по величине ДБНОЭ для самого подходящего вида животных, следует использовать коэффициент безопасности (КБ), чтобы найти границы безопасности для защиты людей, принимающих начальную клиническую дозу. Необходимость использования КБ при определении МРНД обусловлена несколькими причинами:

1) возможное наличие повышенной чувствительности к фармакологическому средству людей по сравнению с животными; 2) трудности в определении некоторых видов токсичности у животных (головная боли, мышечная боль, психические расстройства); 3) различия в качестве или количестве рецепторов; 4) появление неожиданных видов токсичности; 5) значительные межвидовые различия в показателях токсичности и др. Эти различия можно учесть, уменьшив начальную дозу для человека, рассчитанную по дозе ЭДЧ, которая была получена из величины ДБНОЭ для выбранного вида животных.

На практике величина МРНД для КИ должна быть определена путем деления ЭДЧ, найденной по величине ДБНОЭ для животных, на КБ. Стандартный КБ, которым обычно пользуются, равен 10. Это исторически принятая величина, но, как описано ниже, она должна быть оценена на основе имеющейся информации.

862

КБ, равный 10, может не подходить для всех случаев. Его следует увеличить, если есть причина для серьезных опасений проявления нежелательных эффектов у волонтеров, или уменьшить, если опасения невелики, потому что имеющиеся дополнительные данные гарантируют безопасность. Степень увеличения или уменьшения выбирают, главным образом, исходя из здравого смысла и используя имеющуюся информацию. Исследователь обязан привести четкие доводы в пользу примененного КБ, если он отличается от стандартной величины, равной 10, в особенности, если он ниже 10.

A. Увеличение коэффициента безопасности (КБ) необходимо в следующих случаях:

—Крутая кривая, отражающая зависимость доза/эффект. Крутая кривая, отражающая зависимость доза/эффект у подходящего вида животных или у нескольких видов может указывать на больший риск для человека.

—Высокая токсичность. Высокая степень токсичности, особенно повреждение ЦНС указывает на повышенный риск для людей.

—Токсичность без предостерегающих признаков. Если развитие патологии не связано надежно с предупреждающими признаками у животных, то при исследованиях на людях может быть затруднено определение начала токсического действия. Например, развитие патологии в надпочечных железах может длительный период времени не проявляться клинически, вплоть до развития необратимых процессов в надпочечниках (1).

—Значительное различие токсичности препарата у нескольких видов животных.

Резкое различие в показателях токсичности у нескольких видов животных, которых используют для определения величины ЭДЧ, предполагает большую возможность недооценки токсичности для людей.

—Большой разброс в показателях токсичности у животных, получающих одну и ту же дозу препарата. Когда дозы или концентрации препарата, при которых развивается токсический эффект, значительно различаются у отдельных животных, то возможность прогнозирования токсичной дозы ухудшается.

—Нелинейная фармакокинетика. Когда концентрация препарата в плазме крови не увеличивается пропорционально дозе, то возможность прогнозирования токсичной дозы для людей уменьшается.

—Неадекватные данные о реакции на дозу. Плохое планирование исследований (например, малое число исследованных доз, широкие интервалы между введениями каждой дозы) могут затруднить описание кривой зависимости доза/эффект.

—Новые терапевтические показания. Новые терапевтические показания или новые способы применения ЛС, которые ранее не были клинически оценены, могут увеличить ненадежность использования данных доклинических исследований на животных для обоснования безопасной начальной дозы для людей.

—Использование животных с недостаточной чувствительностью к препарату. Некоторые классы лекарственных биопрепаратов могут иметь выраженную иммуногенность, либо работать по механизмам, в отношении которых отсутствуют данные об их переносе с животных на человека. В этих случаях данные по безопасности, полученные

врутинных исследованиях на животных, могут быть очень ограниченными по объему и интерпретации.

Б. Уменьшение коэффициента безопасности может быть в следующих случаях:

—Если величина ДБНОЭ была определена на основании исследований хронической токсичности с большей длительностью введения препарата, чем предполагаемые КИ на здоровых добровольцах [4]. В этом случае ДБНОЭ имеет большую степень безопасности, так как она связана с большей длительностью воздействия препарата на организм животных, чем предполагается применение у волонтеров во время проведения I-фазы КИ.

—Если потенциальное ЛС относится к хорошо охарактеризованному классу (как экспериментально, так и клинически с точки зрения безопасности). При этом препараты должны иметь один и тот же путь введения; схема и длительность применения должны быть идентичны; они должны иметь сходный метаболический профиль и биодоступ-

863

ность; кроме того, у них должны быть близкие показатели токсичности, полученные на животных, и хорошая переносимость у людей. Токсикологическое исследование в этих случаях должно быть самого высокого класса, как по планированию, так и по проведению.

— Если токсические изменения в организме животных, вызванные препаратом, легко отслеживаются, обратимы, предсказуемы и имеют прямую зависимость между дозой и реакцией от умеренной до слабо выраженной. При этом токсические эффекты должны быть сопоставимы у всех испытуемых видов животных, как качественно, так и количественно.

4.5. Обсуждение фармакологически активной дозы

Выбор фармакологически активной дозы (ФАД) нового фармакологического средства для проведения КИ определяется соответствующими методическими рекомендациями. Однако после того как была определена МРНД, ее полезно сравнить с ФАД, определенной в доклинических фармакологических исследованиях. Если ФАД определена в исследованиях in vivo в мг/кг, то дозу ЭДЧ можно найти, используя соответствующий коэффициент пересчета. Эту величину ЭДЧ нужно сравнивать непосредственно с МРНД. Если фармакологическая доза ЭДЧ ниже, чем МРНД, то следует начинать клиническое изучение с этой дозы, постепенно повышая ее до уровня МРНД. Кроме того, для некоторых фармакологических групп ЛС или биопрепаратов (например, сосудорасширяющих средств, антикоагулянтов, моноклональных антител или факторов роста) токсичность может возникать в результате чрезмерного фармакологического действия. Доза ФАД в этих случаях может быть более чувствительным индикатором, чем ДБНОЭ, и таким образом может явиться основанием для понижения МРНД.

Заключение

Стратегия определения максимальной рекомендованной начальной дозы (МРНД) для проведения I-фазы КИ новых потенциальных ЛП с участием взрослых здоровых добровольцев сводится к следующему. Величины ДБНОЭ, определенные в качественно проведенных токсикологических исследованиях на различных видах животных, пересчитывают в величины ЭДЧ, используя коэффициенты пересчета. Используя разумные научные подходы, следует применить коэффициент безопасности (КБ) к величинам ЭДЧ, найденным для самых подходящих видов животных, чтобы получить МРНД. Этот процесс рассчитан на нахождение верхнего предела рекомендованной начальной дозы и ни в коей мере не препятствует использованию препаратов в более низких начальных дозах.

Такой подход к оценке безопасности нового фармакологического средства для волонтеров будет способствовать стандартному выбору МРНД, что защитит волонтеров от нежелательных явлений нового потенциального ЛП и будет соответствовать современным международным гармонизированным требованиям.

Литература

1.Гуськова Т.А. // Токсикология лекарственных средств. М., 2003. — С. 153.

2.Кивман Г.Я. и соавт. // БЭБМ, 1959. — № 10. — С. 52–55.

3.Надлежащая клиническая практика. Издание официальное. ГОСТ Р52379-5005.

4.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М,. 2005, с. 41–54.

5.Там же. С. 204–209.

6.Там же. С. 209–216.

7.Boxenbaum H., C DiLea, 1995, First-Time-in-Human Dose Selection:Allometric Thoughts and Perspectives, Journal of Clinical Pharmacology, 35: 957–966.

8.Burtles, S.S., D.R. Newell, R.E.C. Henrar, T.A. Connors, 1995, Revisions of General Guidelines for the Preclinical Toxicology of New Cytotoxic Anticancer Agents in Europe, European Journal of Cancer, 31A: 408–410.

864

ГЛАВА 59

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАЗРАБОТКЕ ПЛАНА ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Составители: к. б. н. А.Н. Васильев; д. м. н. О.Л. Верстакова; к. б. н. Г.Н. Енгалычева; к. м. н. Р.Д. Сюбаев

Общие положения

В соответствии с действующими нормативными правовыми документами, один из необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации, — это отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения, содержащий описание, результаты и статистический анализ результатов данного доклинического исследования.

Программа доклинических исследований лекарственного препарата должна быть научно обоснована.

1. Изучение безопасности и эффективности лекарственного средства in vitro и in vivo

При проведении экспертизы лекарственных средств осуществляется оценка выбора экспериментальных моделей исследования и (или) тест-систем, объема выполненных доклинических исследований лекарственного препарата, который определяется целью установления его фармакодинамических эффектов, механизма действия и потенциальных побочных действий и включает следующее:

Изучение фармакодинамических свойств лекарственного препарата:

а) основных фармакодинамических (иммунологических) эффектов; б) фармакологических эффектов, не связанных с заявленным показанием к примене-

нию; в) влияния на сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, дыха-

тельную систему, желудочно-кишечный тракт; г) фармакодинамического взаимодействия лекарственного препарата;

Изучение фармакокинетических свойств лекарственного препарата:

а) всасывания лекарственного препарата; б) распределения лекарственного препарата; в) метаболизма лекарственного препарата; г) выведения лекарственного препарата;

д) фармакокинетического взаимодействия лекарственного препарата;

Изучение токсикологических свойств лекарственного препарата:

а) токсичность при однократном введении (острая токсичность); б) токсичность при повторном введении (подострая и хроническая токсичность); в) мутагенность; г) канцерогенность;

д) репродуктивная и онтогенетическая токсичность; е) раздражающее действие;

866

ж) другие токсикологические исследования (антигенность, иммунотоксичность и др.) (при наличии).

2. Рекомендации по разработке плана доклинических исследований лекарственных средств

При планировании доклинических исследований и подготовке отчета рекомендуется использовать методологические подходы, изложенные в методических рекомендациях настоящего Руководства. В случае применения других отечественных или зарубежных методических рекомендаций при составлении отчета целесообразно представить обоснование и описание их со ссылками на открытые источники.

Характеристики лекарственного препарата, которые следует учитывать при разработке плана доклинических исследований.

По степени инновационности различают: оригинальные, воспроизведенные и прочие ЛП.

По цели экспертизы: КИ, регистрация, продление регистрации, внесение изменений в материалы регистрационного досье.

По цели КИ:

1)установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев

и(или) переносимости их здоровыми добровольцами;

2)подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими лекарственными препаратами здоровых добровольцев;

3)установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

4)изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее не известных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.

По регистрационному статусу: разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах, не разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах.

По степени клинической апробации: разрешенные к проведению КИ в других странах, не разрешенные к проведению КИ в других странах.

По происхождению: химический синтез, природного происхождения, полученные биотехнологическими методами, полученные нанотехнологическими методами.

По степени экспериментального изучения предлагаемого ЛС: фармакологическая активность и токсичность изучены полностью в соответствии с современными требованиями, изучены отдельные виды активности и токсичности, предлагаемое ЛС в экспериментальных исследованиях не изучалась.

По степени экспериментального изучения и наличия информации в открытой научной литературе: активные и вспомогательные компоненты изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями, в материалах регистрационного досье имеются ссылки на литературные источники, активные

ивспомогательные компоненты лекарственной формы частично изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями; сведений не представлено.

По адекватности представления результатов экспериментальных исследований и научного анализа литературы в проекте инструкции и/или протоколе КИ: соответствует материалам регистрационного досье и данным научной литературы, не соответствует.

По наличию информации о наблюдении за побочными эффектами заявляемой лекарственной формы: имеется, нет.

867

При разработке плана доклинических фармакотоксикологических исследований лекарственного средства необходимо учитывать все вышеперечисленные факторы для получения объективной научной информации о фармакологических и токсикологических свойствах лекарственного препарата и последующего ее применения при создании протокола клинических исследований и инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения.

Основной целью доклинических фармако-токсикологических исследований воспроизведенного ЛС является получение доказательств идентичности его фармакологических и токсикологических свойств соответствующему оригиналу. В связи с этим рекомендуется проводить сравнительные доклинические фармакологические и/или токсикологические и аналитические исследования: сравнение с оригинальным ЛС или с зарегистрированным аналогом; сравнение с соответствующими литературными данными.

В таблице представлена стратегия составления плана доклинических исследований лекарственного средства на примере некоторых категорий лекарственных препаратов.

Примечание. I — Изучение фармакологических свойств лекарственного препарата: 1 — изучение основных фармакологических эффектов, связанных с заявленным показанием к применению, и механизмов действия; 2 — изучение фармакологических эффектов, не связанных с заявленным показанием к применению; 3 — изучение влияния на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт; 4 — изучение фармакодинамического взаимодействия; 5 — изучение фармакокинетических свойств. 5.1 — изучение всасывания; 5.2 — изучение распределения; 5.3 — Изучение метаболизма; 5.4 — изучение выведения; 5.5 — изучение фармакинетического взаимодействия;

II— Изучение токсикологических свойств лекарственного препарата: 6 — изучение общетоксического и местнораздражающего действия: 6.1 — изучение острой токсичности;

6.2— изучение подострой токсичности; 6.3 — изучение хронической токсичности; 7 — изучение специфической токсичности: 7.1 — изучение мутагенности; 7.2 — изучение канцерогенности; 7.3 — изучение репродуктивной и онтогенетической токсичности; 7.4 — изучение аллергизирующего действия; 7.5 — изучение иммунотоксического действия.

III— Оценка отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата: 8 — оценка результатов фармако-токсикологических исследо-

868

ваний: 8.1 — определение безопасной дозы ЛП для проведения КИ; 8.2 — определение показателей широты терапевтического действия; 8.3 — экстраполяция риска для пациентов по соотношению токсических и терапевтических доз с учетом токсикокинетических/ фармакокинетических параметров.

* В сравнении с зарегистрированным аналогом.

** Если ранее разрешенные способ применения и режим дозирования ЛП для взрослых не меняются и ЛП не предлагаются для применения у детей или у беременных и кормящих женщин.

При разработке плана доклинических исследований ЛП для взрослых, предлагаемого для клинических исследований по новым показаниям, достаточно представления результатов изучения основных фармакологических эффектов, связанных с заявленным показанием к применению (специфической фармакологической активности), если ранее разрешенные способ применения и режим дозирования не меняются и если ЛП не предлагается для применения у детей или у беременных и кормящих женщин.

Для государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения в Российской Федерации необходимо представление отчета о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения, содержащего описание, результаты и статистический анализ результатов данного доклинического исследования.

3. Критерии, устанавливающие научную обоснованность программы доклинических исследований по оригинальным лекарственным препаратам (в т.ч. новые комбинации ЛС)

1.Надлежащее описание методов (состав исследуемого препарата, характеристика тест-объекта — вид, пол, масса тела животных, количество в группе; способ ведения, дозы/концентрации, схема введения, продолжительность введения).

2.Надлежащее представление результатов (оформление данных, доза–эффект, кон- центрация–эффект, продолжительность/обратимость эффектов, особенности действия

взависимости от тест-объекта и способа введения, количественные параметры эффектов — ЭД (эффективные дозы), ЭК (эффективные концентрации), ЛД (летальные дозы), МПД (максимально переносимые дозы), НТД (нетоксические дозы), ВНТД (высшая нетоксическая доза) и др.).

3.Наличие характеристики спектра и механизмов фармакологического/токсического действия, широты терапевтического действия, побочных эффектов (фармакологических, токсикологических).

4.Наличие специальных исследований метаболитов, вспомогательных веществ, примесей.

5.Наличие изучения лекарственного взаимодействия (фармакологическое, токсикологическое, фармакокинетическое).

6.Наличие экстраполяции риска для пациентов по соотношению токсических и терапевтических доз с учетом токсикокинетических и клинических фармакокинетических параметров (AUC, Cmax).

7.Наличие анализа корреляции результатов доклинических и клинических исследований (побочные эффекты).

8.Соответствие информации, содержащейся в инструкции (сведения о фармакологических/токсических свойствах, режим дозирования, показания, противопоказания, побочное действие) и информации о результатах фармако-токсикологических исследований.

9.Наличие основных показателей спектра токсичности ЛС:

— Количественные параметры токсичности: а) величины ЛД50 при разных путях введения;

б) диапазон безопасных доз при хроническом введении.

869

—Показатели, свидетельствующие о механизме токсического действия ЛС, его токсикокинетических свойствах:

а) характеристика состояния гомеостаза; б) органы-мишени токсического действия.

—Показатели, характеризующие специфическую токсичность ЛС — сведения о мутагенных, канцерогенных, репротоксических свойствах, аллергизирующем действии, иммунотоксичности, способности к кумуляции и др.

4.Критерии, устанавливающие научную обоснованность программы доклинических исследований по воспроизведенным лекарственным препаратам

1. Надлежащее описание методов (состав исследуемого ЛП, характеристика тест-

объекта — вид, пол, масса тела животных, количество в группе; способ ведения, дозы/ концентрации, схема введения, продолжительность введения).

2. Надлежащее представление результатов фармако-токсикологических исследований ЛП (острая и подострая (субхроническая) токсичность, местно-раздражающее действие в сравнении с зарегистрированным аналогом).

В случае воспроизведенного лекарственного средства дополнительно к результатам доклинических фармако-токсикологических исследований допустимо представление отчета о доклиническом исследовании, содержащего сведения и данные, опубликованные в специализированных печатных изданиях.

Рекомендации по составлению плана фармакокинетических исследований лекарственных средств, а также особенности составления плана фармакологических (по сокращенной сравнительно с оригинальными ЛС программе) и токсикологических исследований воспроизведенных ЛС отдельных фармакотерапевтических групп (например, противомикробных ЛС, противоопухолевых и др.) описаны в соответствующих методических рекомендациях настоящего руководства.

Подробная информация о токсических свойствах воспроизведенного препарата необходима при проведении сравнительной оценки спектра токсичности известных ЛС, предлагаемых для применения с новыми характеристиками и условиями (состав лекарственной формы, технология, режим дозирования, путь введения, способ применения, показания, возрастная группа и др.):

—при рассмотрении вопроса о безопасности клинических исследований или медицинского применения новых аналогов (в т.ч. для сравнительной оценки преимуществ и недостатков по экспериментальным показателям эффективности и безопасности);

—при изменении инструкции (например, расширение показаний — беременность, педиатрия; изменение режима дозирования — увеличение дозы/продолжительности курса)

сучетом спектра токсичности и диапазона безопасных доз — терапевтической широты;

—при рассмотрении вопроса о безопасности или целесообразности безрецептурного применения препарата (в т.ч. для общей и сравнительной оценки токсических свойств и рисков применения препарата при самолечении: адекватность дозировки лекарственной формы, безопасный режим дозирования, дополнительные противопоказания, предостережения и др.);

—при определении «класс-специфичности» токсических эффектов (спектра токсичности) для информации в инструкции; для оценки неожиданных побочных эффектов при мониторинге ЛС;

—при разработке доказательных критериев для оценки результатов доклинического изучения безопасности ЛС; для определения наиболее перспективных научных направлений в разработке более безопасных и эффективных ЛС.

Дополнительные доклинические исследования известных ЛС могут потребоваться при:

—отсутствии достаточных сведений о токсичности препарата при расширении показаний к его применению (педиатрия, беременность, безрецептурный отпуск);

—изменении способа введения/лекарственной формы;

—изменении режима дозирования.

870