3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

Таблица

Соотношение между дозами фармакологического средства у человека (масса тела 70000 г) и животных (в скобках — стандартная масса тела в г)

Примечание: S (см2) = 11,2 m2/3

Для того чтобы оценить дозу фармакологического средства для человека, величину дозы, использованной в исследованиях на животных, следует умножить на число, содержащееся в соответствующей графе таблицы. Например, если минимальная эффективная доза фармакологического средства для крысы массой 200 г составляет 10 мг, то соответствующая доза для человека массой 70000 г будет в 56 раз выше, т. е. 560 мг.

По результатам экспериментальных исследований, по крайней мере, в тех случаях, когда конечная фаза снижения концентрации фармакологического средства описывается моноэкспонентой, возможно прогнозирование фармакокинетического профиля у человека. При этом предполагается, что внутрисосудистое введение фармакологического средства человеку в дозе, которая в пересчете на единицу поверхности тела эквивалентна использованной в исследованиях на животных, обеспечивает создание в крови человека такой же начальной концентрации. Дальнейшее снижение уровней фармакологического средства можно прогнозировать с учетом соотношения между значениями T1/2 у животных (а) и человека (h):

T1/2,h = (mh/ma)0,25 × T1/2,a

Знание T1/2,h позволяет ориентировочно оценить длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества в крови (см. раздел 1.3.) при КИ фармакокинетики.

2. Фармакокинетическое изучение новых лекарственных форм, содержащих известное лекарственное средство

Основной целью такого исследования является выявление фармакокинетических преимуществ новой лекарственной формы перед существующей. В тех случаях, когда эти преимущества не связаны с качественным изменением фармакокинетического профиля в крови (предотвращение деградации фармакологического средства в ЖКТ, снижение пресистемной элиминации, пролонгация удерживания фармакологического средства в организме, изменения направленности транспорта к месту действия и др.), осуществляется оценка биодоступности фармакологического средства при его введении в новой лекарственной форме (r) и внутрисосудистом введении или также внесосудистом введении в уже выпускаемой стандартной (s) форме. В первом случае оценивается абсолютная, а во втором — относительная биодоступность (степень всасывания, параметр f) фармакологического средства при его введении в оригинальной лекарственной форме соответственно по формуле, приведенной в разделе 1.5, и по формуле:

f = AUCr /AUCs .

При наличии данных фармакокинетики фармакологического средства при внутрисосудистом введении может быть установлена характеристика скорости всасывания препарата — среднее время всасывания (МАТ). В любом случае исследования, предусмотренные настоящим разделом, носят сравнительный характер (прямое сравнение в эксперименте).

Объем фармакокинетического изучения новых лекарственных форм, содержащих воспроизведенное фармакологическое средство, соответствует указанному в разделе 3.

851

В тех случаях, когда фармакокинетические свойства новой лекарственной формы качественно отличаются от описанных для уже существующих форм, необходимо параллельное изучение фармакокинетики и фармакодинамики, с оценкой эквиэффективных уровней фармакологического средства.

3. Фармакокинетические исследования воспроизведенных лекарственных средств

Основной целью таких исследований является получение доказательств идентичности фармакокинетических свойств воспроизведенного фармакологического средства или лекарственной формы соответствующему оригиналу. В связи с этим исследование всегда носит сравнительный характер (прямое сравнение с оригиналом или сравнение с соответствующими литературными данными). Результаты такого сравнения имеют решающее значение для судьбы воспроизведенного препарата, поскольку его доклинические исследования, помимо фармакокинетических исследований обычно включают только оценку острой и подострой токсичности.

Фармакокинетические исследования воспроизведенного фармакологического средства выполняются на одном виде животных с использованием одной дозы, вводимой однократно, и предусматривают определение концентрации преимущественно в крови (сыворотке, плазме). В тех случаях, когда концентрации фармакологического средства и/или его метаболита(ов) (например, эндогенной структуры) определить в крови (сыворотке, плазме) не представляется возможным, допускается оценка относительной биодоступности по результатам определения содержания фармакологического средства и/или его метаболита(ов) в моче животных. В специальных случаях изучения лекарственных форм, предназначенных для местного применения, в качестве биоматериала могут быть использованы ткань или биожидкость, отбираемые в зоне помещения препарата.

Если воспроизведенное фармакологическое средство или лекарственная форма сравнивается с оригинальными непосредственно в фармакокинетическом эксперименте, выбор дозы не имеет принципиального значения — важно, чтобы в обоих случаях она была одинаковой. Если в сравнительных целях используются литературные данные, доза воспроизведенного фармакологического средства должна точно соответствовать дозе оригинального вещества, использованной в фармакокинетическом изучении на том же виде животных.

Регламент фармакокинетического эксперимента (продолжительность слежения за концентрацией препарата в крови, частота и моменты отбора проб крови), обработка данных не отличаются от описанных в разделах 1.3. и 1.5. Поскольку в этих случаях нет необходимости прогнозировать концентрацию препарата у человека, расчеты, предусмотренные разделом 1.6., не проводятся.

4. Фармакокинетическое изучение воспроизведенных лекарственных средств с целью расширения показаний к их применению

Необходимость в таких исследованиях обычно возникает при решении вопроса о целесообразности применения фармакологических средств и лекарственных форм при беременности — как для лечения матери, так и плода; при инфекциях, локализованных в относительно труднодоступных для проникновения препарата органах и тканях, например, в тканях головного мозга и т.д. Поэтому соответствующие фармакокинетические эксперименты носят ограниченный и вместе с тем направленный характер. Так, для препаратов, которые предполагается применять при беременности, оценивается способность фармакологического средства проникать через плацентарный барьер — по фармакокинетическим профилям в крови (сыворотке, плазме) матери и биожидкостях и/или ткани плода; для препаратов, которые предполагается использовать при инфекциях головного мозга, оценивается проникновение лекарственного вещества через гематоэнцефалический барьер и т. д. Подобные исследования выполняются на одном виде животных с ис-

852

пользованием двух доз как при однократном, так и при повторяющемся введении. Выбор доз и схем длительного введения фармакологического средства, а также регламента фармакокинетического эксперимента опирается на принципы, изложенные в разделах 1.2 и 1.3, а анализ фармакокинетических данных — на оценку тканевой доступности и коэффициента распределения препарата (раздел 1.5). Прогнозирование доз фармакологического средства, обеспечивающих, например, безопасные и (или) эффективные уровни в ткани плода, эффективные концентрации в головном мозге и др., осуществляется способами, описанными в разделе 1.6.

5.Заключение

Вотчете об исследовании фармакокинетики должны быть представлены сведения об использовавшихся лабораторных животных (вид, линия, пол, возраст, масса тела), их содержании до исследования и состоянии в момент проведения исследования (бодрствование или наркоз). При работе с наркотизированными животными должны быть приведены данные о применявшихся для наркоза препаратах, дозах.

Необходимо представить информацию о способах введения препаратов и отбора биоматериала, о подготовке и хранении проб. Важна также информация о стабильности новых фармакологических средств и о максимальных сроках хранения содержащих их образцов биожидкостей.

Следует подробно описать методику определения концентрации препаратов в биологических жидкостях. Охарактеризовать использованные реактивы, дать сведения о применявшихся приборах и оборудовании. Метрологические характеристики методики должны включать порог чувствительности, диапазон линейности, точность, воспроизводимость.

Результаты определения концентрации фармакологического средства желательно представить в графической форме. При этом на график (линейный или лучше полулогарифмический) должны быть нанесены средние значения найденных концентраций и границы доверительного интервала.

Следует указать методы вычисления параметров фармакокинетики (1.5). Если при этом использовалась компьютерная техника, нужно представить данные о применявшихся программных средствах.

Взаключении следует указать ориентировочные дозы для I фазы КИ и период полувыведения оригинального лекарственного вещества, оцененные способами, изложенными в разделе 1.6.

Материалы оформляются в виде научного отчета в соответствии с ГОСТ 7.32-2001 и Приказом Минздравсоцразвития России от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики» с предоставлением в таблицах как первичных данных по каждому веществу, так и результатов их статистической обработки. К отчету необходимо приложить аналитические паспорта или нормативные документы на референтные

итестируемые вещества.

Литература

1.Жердев В.П., Пиотровский В.К., Борисенко С.А., Клейменова Н.Н. Современное состояние проблемы фармакотерапии (биодоступностъ лекарственных средств). — М.: ВНИИМИ, 1987. — 76 с.

2.Пиотровский В.К. Фармакология и токсикология. — 1986, № 5, С. 118–127.

3.Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). М.: Медицина, 1980. — 423 с.

4.Фирсов А.А., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации. Итоги науки и техники. — М.: ВИНИТИ, 1984. — Т. 14, С. 114–227.

5.Boxenbaum H., Ronfeld R. Amer. J. Physiol., 1983. — 245. — p. 768–775.

6.Dedrick R. L. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1973. — 1. — p. 435–461.

853

ГЛАВА 58

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ БЕЗОПАСНОЙ ДОЗЫ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ I-ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ВЗРОСЛЫХ ВОЛОНТЕРОВ

Составители: член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Т.А. Гуськова; академик РАМН, проф. В.Г. Кукес; д. м. н. А.Н. Миронов

Введение

Основным результатом доклинических токсикологических исследований нового фармакологического вещества является прогноз его безопасности для человека. Особое внимание должно уделяться выбору начальной дозы препарата для первого назначения человеку во время проведения I-фазы КИ. При этом очень важным является создание гармонизированных требований, предъявляемых к доклиническим и клиническим исследованиям новых ЛС, соответствующих международным правилам и рекомендациям.

Данные методические рекомендации гармонизированы с рекомендациями, изложенными в материалах Конференции по гармонизации (ICH) (14,15,16), позицией Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) по данному вопросу (13), и не противоречат данным, изложенным в Методических рекомендациях по оценке безопасности применения ЛС в клинике на основании результатов доклинических токсикологических исследований [5]. Они не относятся к эндогенным гормонам и белкам, которые используются в физиологических концентрациях, к бактериальным и вирусным вакцинам, вакцинам ДНК, а также к клеточной и генной терапии. Кроме того, данные рекомендации не рассматривают начальные дозы препаратов, I-фаза КИ которых проводится на пациентах (цитостатики и некоторые другие), хотя многие принципы и некоторые подходы, рекомендуемые здесь, могут быть использованы при планировании таких исследований.

Задачей I-фазы КИ является изучение переносимости нового препарата волонтерами, т.е. здоровыми или, как их еще называют, бессимптомными добровольцами среди людей [3]. На этом этапе исследований, как правило, нет достаточного количества данных, полученных на животных, которые позволили бы построить научно обоснованную фармакокинетическую модель для точного выбора безопасной дозы. Даже если на стадии доклинического изучения у животных была установлена зависимость токсических эффектов от концентрации препарата в крови, существует ряд неизвестных на тот момент факторов, не позволяющих переносить эти данные на человека. Прежде всего, может быть существенное различие в биодоступности и метаболизме нового потенциального ЛС у животных и человека. Токсичность препарата у животного может быть вызвана не самим веществом, а его метаболитом, который в организме человека может и не образовываться или иметь место в незначительных количествах. Фармакокинетическое моделирование на животных для расчета безопасных начальных доз для человека можно использовать только в тех случаях, когда требуется ввести небольшое число исходных различий. В качестве примера можно привести белки с высокой молекулярной массой, например, моноклональные антитела, которые при внутривенном введении не подверже-

854

ны метаболизму, оказывают на клетки крови немедленный эффект, и объем распределения которых ограничен объемом плазмы крови. При таких обстоятельствах фармакокинетические и фармакодинамические модели могут быть полезны для определения дозы для человека в мг/кг [19, 20]. Но даже в этих случаях наличие определенных факторов, например, различия в чувствительности рецепторов или их плотности у человека и животных, могут иметь очень большое значение при экстраполяции данных с животных на человека [13]. Поэтому решающими показателями для рекомендации величины безопасной начальной дозы нового препарата для волонтеров являются данные, полученные при доклинических токсикологических исследованиях, которые должны быть проведены качественно в соответствии с существующими требованиями [4, 15, 16].

В данных методических рекомендациях описывается метод (алгоритм) и терминология для определения максимальной рекомендованной начальной дозы (МРНД) для первых КИ на людях новых фармакологических веществ и предлагается стандартная процедура, с помощью которой можно выбрать МРНД. Этот метод предназначен для того, чтобы обеспечить безопасность людей-добровольцев.

1. Термины и определения

Коэффициент пересчета на площадь поверхности тела (КП): Коэффициент, с помощью которого пересчитывают дозу (мг/кг) для животных в эквивалентную дозу для человека (которую также называют эквивалентной дозой человека), на основании разности площадей поверхности тела животного и человека. Коэффициент КП — это отношение площади поверхности тела у испытуемых видов животных к средней площади поверхности тела человека.

Эквивалентная доза для человека (ЭДЧ): Доза для человека, которая, по предположениям, обеспечит такой же эффект, как и наблюдаемый у животных при данной дозе.

Kп: Коэффициент пересчета дозы, выраженной в мг/кг, в дозу, выраженную в мг/м2.

Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД): Наибольшая доза, рекомендованная в качестве начальной дозы при I-фазе в КИ. Предполагается, что при КИ взрослых здоровых добровольцев МРНД не окажет отрицательного действия. Единицы измерения дозы (мг/кг или мг/м2) могут варьировать в зависимости от используемых методов.

Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ): Наибольшая доза, исследованная на животных, которая не вызывает существенного увеличения отрицательных эффектов по сравнению с контрольной группой. Отрицательные эффекты, которые являются биологически существенными, должны учитываться при определении ДБНОЭ.

Фармакологически активная доза (ФАД): Наименьшая доза, исследованная на животных, которая обладает заданной фармакологической активностью.

Коэффициент безопасности (КБ): Число, на которое нужно разделить ЭДЧ, чтобы иметь запас безопасности между ЭДЧ и МРНД.

М: Масса тела в кг.

2. Соответствие данной терминологии Рекомендациям FDA и ICH

Коэффициент пересчета на площадь поверхности тела (КП) соответствует BSA-CF (Body surface area conversion factor).

Эквивалентная доза для человека (ЭДЧ) соответствует HED (Human equivalent dose). Коэффициент пересчета (Kп) дозы, выраженной в мг/кг, в дозу, выраженную в мг/м2,

соответствует km (Factor for converting mg/kg dose to mg/m2 dose).

Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД) соответствует MRSD (Maximum recommended starting dose).

Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) соответствует NOAEL (No observed adverse e ect level).

855

Фармакологически активная доза (ФАД) соответствует PAD (Pharmacologically active dose).

Коэффициент безопасности (КБ) соответствует SF (Safety factor). Масса тела в кг (М) соответствует W (Body weight in kg).

3. Схема расчета

Начальная клиническая доза не должна быть токсичной. Однако нужно выбирать дозу, которая позволила ли бы достаточно быстро добиться выполнения целей I-фазы КИ, которые формулируются как оценка терапевтической переносимости препарата, его фармакодинамического или фармакокинетического профиля. Все данные, полученные в доклинических исследованиях, а именно информация о фармакологически активной дозе, полная токсикологическая характеристика ЛП и его фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция), должны учитываться при определении МРНД.

Расчет МРНД должен проводиться после того, как будут проанализированы результаты доклинических токсикологических исследований, проведенные в соответствии с существующими правилами [4].

Для каждого фармакологического вещества должна быть определена наибольшая доза, исследованная на животных, которая не вызывала существенных изменений в состоянии гомеостаза животных, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. Эта доза может быть названа дозой без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ). Затем эту дозу преобразуют в эквивалентную дозу для человека (ЭДЧ), используя соответствующие коэффициенты пересчета (КП). К полученной величине следует применить коэффициент безопасности (КБ), чтобы усилить уверенность в том, что первая доза для человека не вызовет отрицательных эффектов. КБ необходим, поскольку люди могут быть более чувствительны к токсическому действию ЛС, чем это прогнозируется по результатам исследований на животных, биодоступность препарата у разных видов животных и человека может различаться, и, кроме того, не все нежелательные эффекты у людей могут быть оценены в исследованиях на животных. Например, глазные расстройства или боль (например, сильные головные боли) у человека могут быть существенным проявлением токсичности препарата, ограничивающим величину его дозы, но при исследованиях на животных эти явления могут остаться незамеченными. КБ в большинстве случаев не должен быть менее 10. Дозу МРНД находят, уменьшив дозу ЭДЧ на КБ. Забота о здоровье волонтеров или недостатки, отмеченные в планировании доклинических токсикологических исследований на животных, могут привести к необходимости увеличения коэффициента безопасности и, следовательно, еще большему снижению дозы МРНД. Наоборот, если есть информация о хорошей переносимости ЛП, относящихся к данному фармакологическому или химическому классу, то можно ослабить требования и допустить уменьшение стандартного КБ и, соответственно, увеличение дозы МРНД. Этот алгоритм рассчитывает МРНД в мг/кг, что представляет собой обычный способ выражения доз при проведении I-фазы КИ, однако при желании можно использовать мг/м2 для расчета окончательной дозы, применяя соответствующие уравнения и коэффициенты.

4.Описание метода

4.1.Определение дозы фармакологического вещества

без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) у животных

На первом этапе оцениваются данные токсикологического изучения препарата на животных, чтобы определить величину ДБНОЭ для каждого вида животных. Существуют несколько определений для дозы ДБНОЭ, но для выбора начальной дозы используют следующую формулировку: самый высокий уровень дозы, который не вызывает значительного усиления отрицательного действия по сравнению с контрольной группой.

856

В этом контексте отрицательным действием является биологически значимое действие (даже если оно не являются статистически значимым), которое следует учитывать при расчете дозы ДБНОЭ. Величина ДБНОЭ является общепризнанным эталоном безопасности, если она получена в ходе правильно выполненных исследований на животных и может служить начальной точкой для обоснованного расчета безопасной дозы нового ЛС для здоровых добровольцев.

Хотя природа и степень отрицательных эффектов может сильно различаться у разных типов ЛП и во многих случаях специалисты будут расходиться во мнениях относительно того, характеризовать ли выявленные эффекты как отрицательные, использование ДБНОЭ как ориентира для выбора максимально безопасной дозы для здоровых добровольцев необходимо.

При выборе этой дозы наибольшее значение имеют 2 позиции:

1)длительность введения препарата животным;

2)методы оценки влияния препарата на животных.

I-фаза КИ подразумевает применение нового препарата однократно или в течение нескольких дней. В связи с этим можно рекомендовать длительность введения препарата животным в соответствии с существующими правилами [4], т.е. не более 14 дней (табл. 1).

Методы определения наиболее чувствительных органов или систем организма к препарату (органы-мишени) разнообразны. Использование физиологических, фармакологических, биохимических, гематологических, патоморфологических и других методов исследования в исследованиях на животных позволяет оценивать токсические свойства препарата и изменения структуры внутренних органов с использованием гистологических методов, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие.

Оценка функционального состояния органов в хроническом токсикологическом эксперименте является очень важным исследованием. Однако при этом далеко не всегда учитывается один из важнейших принципов функциональных систем, сформулированный П.К. Анохиным, который гласит, что сила, отклоняющая параметры данной функции от нормального уровня, меньше силы сопротивления этому отклонению. Это особенно важно учитывать при длительном введении веществ в малых дозах: когда интенсивность воздействия не превышает критического уровня, адаптационные системы успевают включиться в процесс детоксикации и компенсировать функциональную недостаточность органа-мишени.

Компенсаторные возможности организма чрезвычайно велики, например, признаки функциональной недостаточности надпочечных желез у крыс проявляются только при поражении 9/10 ткани надпочечников. Поэтому при отсутствии отклонений от физиологической нормы показателей функционального состояния органов у экспериментальных животных при оценке токсичности потенциальных ЛС основным тестом, определяющим влияние препарата на организм, являются гистологические исследования. Доза препарата, при введении которой у животных обнаружены незначительные изменения в структуре органа-мишени, носящие обратимый характер и не определяющиеся после прекраще-

857

ния введения препарата, может быть принята за дозу без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ).

Величина ДБНОЭ включает в себя отсутствие только отрицательного воздействия на экспериментальных животных, чем и отличается от дозы, при введении которой не наблюдается никакого эффекта (ДБНЭ), поскольку некоторые эффекты, наблюдаемые в организме животного, могут проявляться за счет фармакологического действия препарата и не должны трактоваться как нежелательные эффекты.

4.2. Расчет эквивалентной дозы для человека (ЭДЧ)

Пересчет дозы с мг/кг на мг/м2.

После того, как в токсикологических исследованиях на различных видах животных были определены величины ДБНОЭ, их пересчитывают в эквивалентные дозы для человека (ЭДЧ). Для этого следует выбрать самый подходящий метод экстраполяции дозы для животных на эквивалентную дозу для человека.

В настоящее время общепринятым методом для межвидовой экстраполяции доз, в том числе с животных на человека, является пересчет по площади поверхности тела [1]. Однако коэффициенты, используемые для пересчета доз из мг/кг в мг/м2, имеют некоторую вариабельность в разных литературных источниках. Учитывая, что нормирование по площади поверхности тела обеспечивает разумный подход для расчета ЭДЧ, коэффициенты, используемые для пересчета доз для каждого вида, должны быть стандартизованы. Так как площадь поверхности тела варьирует в зависимости от массы тела, то и коэффициенты пересчета могут изменяться. Однако расчеты, выполненные для определения влияния массы тела на фактическую величину коэффициента пересчета по площади поверхности тела, показали, что стандартный коэффициент дает разумную оценку ЭДЧ в широком диапазоне величин массы тела животных и людей [13]. Авторами был рассчитан коэффициент пересчета для разных величин массы тела животных и в диапазоне массы тела человека от 50 до 80 кг. Проведенный авторами анализ позволил сделать следующие выводы:

—Различие в ±20% от стандартного коэффициента пересчета наблюдается в широком диапазоне величин массы животных и человека.

—Учитывая, что масса тела человека меняется в широких пределах, при расчете дозы ЭДЧ не обязательно обращать внимание на влияние изменения величины массы животных внутри вида.

—Если в ходе токсикологического исследования встречается крайнее значение массы тела животного, то можно рассчитать точный коэффициент пересчета, используя со-

отношение (Мживотного/Мчеловека).

В итоге суммирования данных литературы, рекомендаций FDA [13] и результатов собственных исследований [1] предложены коэффициенты пересчета для использования в качестве стандартных величин при межвидовом пересчете дозы для определения ДБНОЭ (табл. 2).

858

a Исходя из массы тела человека 50–80 кг.

b Эта величина KП приводится только для справки, так как здоровые дети редко бывают добровольцами на I-фазе КИ.

с Например, человекообразные обезьяны, макака-резус и короткохвостая макака.

Пример пересчета дозы в мг/кг в дозу в мг/м2 для одного и того же вида животных или человека

Чтобы пересчитать дозу, выраженную в мг/кг, на дозу, выраженную в мг/м2, для одного и того же вида животного или человека, необходимо дозу в мг/кг умножить на коэффициент пересчета на площадь поверхности тела КП (мг/м2), который равен массе тела в кг, разделенной на площадь поверхности тела в м2.

Пример пересчета дозы без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) для животного в мг/кг в эквивалентную дозу для человека в мг/кг (ЭДЧ)

Дозу ЭДЧ (мг/кг) можно рассчитать непосредственно по дозе для животного (мг/кг), разделив дозу для животного на КП для человека и животного или умножив на коэффициент КП-1 для животного и человека, округлив полученные показатели до единицы.

Метод деления

859

Пример:

Метод умножения

Пример:

Возможные отклонения от метода определения ЭДЧ по площади поверхности тела

Отклонения от метода определения ЭДЧ с учетом площади поверхности тела при переводе дозы с животного на человека должны быть четко обоснованы, поскольку величина ЭДЧ, вычисленная на основе мг/кг без КП даст величину ЭДЧ, которая будет примерно в 12, 6 и 2 раза превышать величину, полученную при стандартном методе с использованием нормирования по мг/м2 для мышей, крыс и собак соответственно. В связи с этим для определения ЭДЧ необходимо придерживаться метода пересчета по поверхности тела, так как он позволяет получить более безопасные величины МРНД.

Возможность использования прямого пересчета дозы в мг/кг допустима, если имеются только две величины ДБНОЭ, полученные в токсикологических исследованиях на разных видах животных при обязательном наличии одного из следующих положений:

—ЛС вводят перорально, и доза ограничена локальной токсичностью (18).

—Токсичность для людей зависит от времени воздействия, которое тесно взаимос-

вязано с дозой, выраженной в мг/кг. Так, для некоторых ЛС величина Cmax коррелирует с дозой, выраженной в мг/кг у различных видов животных.

—Другие фармакологические и токсикологические предельные величины ЛС также определяются между видами в мг/кг. К таким предельным величинам относятся МПД, наименьшая летальная доза и фармакологически активная доза.

—Существует надежная корреляция между уровнями содержания лекарства в плаз-

ме (Cmax и AUC) и дозой, выраженной в мг/кг.

Межвидовой пересчет на основе мг/м2 не рекомендуется для следующих категорий ЛП:

1. ЛП, вводимые несколькими разными путями (например, подкожно, внутримышечно, интраназально, местно), для которых доза ограничена локальной токсичностью. Такие лекарства следует нормировать по концентрации (например, мг/площадь нанесения) или по количеству лекарства (мг) в месте введения.

2. Лекарства, вводимые в области тела с дальнейшим незначительным распространением за пределы этой области. В качестве примера можно привести интраторакальный, внутрипузырный, внутриглазной или внутриплевральный путь введения. Такие лекарства следует нормировать по видам в соответствии с объемами областей тела и концентрациями лекарства.

860