3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

ДОПОЛНЕНИЕ 1

РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ОБЪЕМ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ

ОТ ИННОВАЦИОННОСТИ

Составители: к. б. н. А.Н. Васильев; д. м. н. О.Л. Верстакова;

д.м. н., проф. Е.В. Арзамасцев; д. фарм. н., проф. Н.Д. Бунятян;

к.б. н. Н.М. Крутикова; к. б. н. Г.Н. Енгалычева; к. м. н. Р.Д. Сюбаев

Введение

Важнейшими приоритетами, на которых основывается Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года, являются приоритет инновационной модели развития отрасли и приоритет качества, эффективности и безопасности ЛС.

Понятия и термины

Инновационные лекарственные средства — ЛС, разработанные/производимые патентообладателем на данное ЛС, т.е. организацией, которая открыла данное фармакологически активное вещество либо его модификацию или создала новую лекарственную форму, на которую получила патент.

Фармакологические исследования ЛС включают изучение специфической активности (например, противовоспалительной, муколитической и др.) и общефармакологических свойств. При изучении общефармакологического действия необходимо оценить прежде всего влияние препарата на функции жизненно важных систем (дыхательную, ССС, ЦНС). В зависимости от имеющихся сведений о препарате изучают также его влияние на прочие системы организма (выделительную, пищеварительную и др.).

Токсикологические исследования ЛС включают изучение общетоксического действия при однократном введении (острая токсичность), изучение общетоксического действия при повторном введении (подострая и хроническая токсичность), изучение специфической токсичности (изучение мутагенности, канцерогенности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, аллергенности, иммунотоксичности) и изучение метнораздражающего действия.

Общие положения

Оптимальная программа доклинических фармакологических и токсикологических исследований лекарственного средства и лекарственного средства сравнения должна быть научно обоснована. Целесообразно учитывать степень инновационности ЛП, а также другие его особенности. Так, по степени инновационности различают: оригинальные, воспроизведенные и прочие ЛП.

По цели экспертизы: КИ, регистрация, продление регистрации, внесение изменений в материалы регистрационного досье.

832

По регистрационному статусу: разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах, не разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах.

По степени клинической апробации: разрешенные к проведению КИ в других странах, не разрешенные к проведению КИ в других странах.

По происхождению: природного происхождения, полученные биотехнологическими методами, полученные нанотехнологическими методами.

По степени экспериментального изучения предлагаемого ЛС: фармакологическая активность и токсичность изучены полностью в соответствии с современными требованиями, изучены отдельные виды активности и токсичности, предлагаемое ЛС в экспериментальных исследованиях не изучалась.

По степени экспериментального изучения и наличия информации в открытой научной литературе: активные и вспомогательные компоненты изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями, в материалах регистрационного досье имеются ссылки на литературные источники; активные и вспомогательные компоненты лекарственной формы частично изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями; сведений не представлено.

По адекватности представления результатов экспериментальных исследований и научного анализа литературы в проекте инструкции и/или протоколе КИ: соответствует материалам регистрационного досье и данным научной литературы, не соответствует.

По наличию информации о наблюдении за побочными эффектами заявляемой лекарственной формы: имеется, нет.

Особенности разработки плана доклинических фармакологических и токсикологических исследований лекарственных препаратов природного происхождения

В таблице 1 представлен объем экспериментальных исследований, необходимый для рассмотрения вопроса о возможности проведения КИ лекарственных препаратов природного происхождения (ЛСПП) в зависимости от инновационности.

Таблица 1

Рекомендуемый объем изучения фармакологической активности

итоксикологических свойств лекарственных средств природного происхождения

взависимости от инновационности

833

Лекарственные средства природного происхождения, содержащие ранее зарегистрированные компоненты

834

ДОПОЛНЕНИЕ 2

ОСОБЕННОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ, РАЗРАБАТЫВАЕМОЙ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, — СЫРЬЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ ПОРОШОК В ФИЛЬТР-ПАКЕТАХ

Составители: к. б. н. Н.М. Крутикова; Н.Г. Оленина; к. б. н. О.Е. Пасхина; д. фарм.н., проф. Т.А. Сокольская

Введение

Настоящие методические рекомендации содержат требования по объему экспериментального изучения новой лекарственной формы — сырье растительное порошок

вфильтр-пакетах — для ЛС, разрабатываемых на основе растительного сырья. Они являются дополнением к Методическим рекомендациям по доклиническому изучению ЛС, разрабатываемых из природного сырья, которые являются частью общей программы доклинических фармакологических и токсикологических исследований, обязательных при разработке новых ЛС в Российской Федерации. Задачей данных методических рекомендаций является изложение принципов и объема экспериментального изучения, обязательных при разработке новой лекарственной формы — сырье растительное порошок в фильтр-пакетах — для ЛС, разрабатываемых на основе растительного сырья.

Внастоящее время в Российской Федерации зарегистрировано более 320 видов растительного сырья, в том числе и лекарственных сборов. Более 130 видов реализуется через аптечную сеть в виде измельченного сырья, фасованного в пачки; прессованного сырья в виде брикетов или таблеток и т.д. За последние 15 лет широкое распространение получила новая лекарственная форма для ЛС из растительного сырья — сырье порошок

вфильтр-пакетах. В настоящее время зарегистрировано более 50 видов растительного сырья, в том числе сборов, выпускаемых в новой лекарственной форме [1].

Преимуществом новой лекарственной формы является прежде всего более точное дозирование препарата из лекарственного растительного сырья (одна доза в виде порошка содержится в одном фильтр-пакете) и удобство в использовании: настой из порошка в фильтр-пакетах получают путем добавления необходимого количества кипятка и настаивания при комнатной температуре в течение 15–20 мин. Данный метод получения настоя не требует нагревания на водяной бане и последующего настаивания в течение 45 мин, как в случае традиционного метода получения настоя или отвара из измельченного сырья в пачках.

Всвязи с тем, что высокий интерес к новым ЛС растительного происхождения сопровождается повышением требований к их эффективности и безопасности, а также методам контроля их качества, необходимо обеспечить соблюдение соответствующих требований к их стандартизации, что позволит гарантировать воспроизводимость заявляемых фармакологических эффектов и уровня безопасности лекарственного растительного средства [2].

Известно, что на качество водных извлечений оказывает влияние ряд факторов, в том числе измельченность сырья, соотношение количества сырья и экстрагента, режим настаивания. Для фильтр-пакетов важным фактором является также сорт используемого для их производства материала.

836

Измельчение растительного сырья необходимо для облегчения проникновения экстрагента в экстрагируемый материал, имеющий клеточную структуру. Достижение более высокой измельченности ЛРС (размер частиц порошка в фильтр-пакетах составляет в основном 0,25–1 мм) с одной стороны, способствует повышению степени его истощения и увеличению содержания основных действующих веществ в водном извлечении, с другой стороны — увеличивает и выход сопутствующих веществ. Для некоторых видов ЛРС (например, содержащего в больших количествах пектиновые вещества) измельчение сырья до состояния порошка может привести к ухудшению условий диффузионного обмена и снижению качества получаемого извлечения. Так как каждый вид ЛРС (тем более растительный сбор) имеет различный химический состав, а особенности клеточной структуры растительного сырья (толщина и плотность клеточных оболочек, степень их пропитанности лигнином, наличие суберина и кутина и т.д.) оказывают значительное влияние на процесс экстрагирования веществ, исследования по разработке оптимального способа получения водных извлечений из фильтр-пакетов необходимо проводить в каждом конкретном случае индивидуально [3].

Настоящие методические рекомендации являются описанием комплекса процедур, гарантирующих получение ЛС из растительного сырья в новой лекарственной форме — сырье порошок в фильтр-пакетах, не уступающего по качеству и фармакологическим и токсикологическим свойствам ЛС из растительного сырья в традиционной лекарственной форме (измельченное сырье) в соответствии с современными принципами Good Laboratory Practice (GLP).

Новизна данных методических рекомендаций заключается в том, что впервые вводятся требования по определению соответствия содержания действующих веществ в водных извлечениях, приготовленных из сырья растительного порошка в фильтр-пакетах (настой) в соответствии с предлагаемым методом, и сырья растительного измельченного (настои, отвары) в соответствии с методом, описанным в утвержденной инструкции.

Общие положения

При проведении сравнительного экспериментального изучения содержания действующих веществ в водных извлечениях полученных из лекарственного растительного средства в новой лекарственной форме (сырье порошок в фильтр-пакетах) и традиционной лекарственной форме должно использоваться специализированное отечественное и зарубежное оборудование, сертифицированное в установленном порядке Минздравсоцразвития России. В качестве препарата сравнения необходимо использовать только зарегистрированную в установленном порядке лекарственную форму для данного ЛС из растительного сырья (сырье растительное измельченное, сырье растительное цельное и т.д.).

Сравнительное экспериментальное изучение соответствия содержания действующих веществ в водных извлечениях, полученных из лекарственного растительного средства в новой лекарственной форме (сырье порошок в фильтр-пакетах) и традиционной лекарственной форме, должно начинаться после решения всех вопросов, связанных со стандартизацией исходного сырья и новой лекарственной формы. Необходимые показатели стандартизации должны быть зафиксированы в нормативных документах, включающих методы качественной и количественной оценки исходного сырья и новой лекарственной формы. Образцы для исследования должны быть подготовлены по утвержденному регламенту.

Рекомендуемые тесты. Описание метода

1. Определение массы (г) растительного сырья в 1 столовой ложке

При проведении экспериментального изучения содержания действующих веществ в водных извлечениях, приготовленных из традиционной формы растительного сырья, разовую дозу растительного сырья для приготовления водного извлечения, в соответствии с утвержденной инструкцией, необходимо брать по весу.

837

Традиционно для приготовления настоя или отвара в домашних условиях необходимое количество растительного сырья отмеряют столовыми ложками. Количество столовых ложек сырья, необходимое для приготовления настоя или отвара, определяется путем многократных взвешиваний массы сырья в одной столовой ложке, исходя из разовой дозы сырья. Если не получается кратного количества столовых ложек (0,5 ст.л., 1,5 ст.л.

ит.п.), то можно использовать чайные ложки.

Вотчете о проведенных исследованиях следует привести таблицу полученных результатов с определением средней массы сырья в 1 столовой (чайной) ложке. В дальнейшем, при подготовке проекта инструкции, в разделе «Способ применения и дозы» следует указать разовую дозу растительного сырья как в граммах, так и в количестве столовых (чайных) ложек.

При отсутствии данных исследований в инструкции разовая доза растительного сырья, необходимая для приготовления водного извлечения (настой или отвар), указывается в граммах, а в пачке должна быть приложена мерная ложка, вмещающая разовую дозу сырья.

2. Определение оптимального режима настаивания (времени экстракции)

При изучении данного параметра готовят водные извлечения (настой, или отвар) из традиционной формы растительного сырья в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовят водные извлечения из сырья порошка в фильтр-пакетах с использованием разных режимов настаивания (10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин и т.д.) и определяют в них количественное содержание действующих веществ (экстрактивные вещества, сухой остаток, биологически активные вещества). Минимальное время настаивания, позволяющее получить постоянное количество действующих веществ, является оптимальным. Полученные результаты (в виде таблицы) отражают в заключительном отчете о проведении исследований. Кроме того, полученные извлечения оценивают по внешнему виду и органолептическим характеристикам.

3.Определение разовой дозы сырья порошка

вфильтр-пакетах (количества фильтр-пакетов) для приготовления настоя

При изучении данного параметра готовят водные извлечения (настой или отвар)

из традиционной формы растительного сырья в соответствии с утвержденной инструкцией и определяют количество действующих веществ (экстрактивные вещества, сухой остаток, биологически активные вещества) в полученном водном извлечении.

Одновременно готовят водные извлечения из сырья порошка в фильтр-пакетах, используя разное количество фильтр-пакетов (1, 2, 3 и т.д.) на 200 мл воды. В полученных настоях определяют количественное содержание действующих веществ.

Анализируя полученные результаты, определяют количество фильтр-пакетов на 100 мл (1/2 стакана) или 200 мл (1 стакан) воды, необходимое для приготовления настоя с содержанием действующих веществ, соответствующим их содержанию в водном извлечении, приготовленном из традиционной формы растительного сырья методом, описанным в утвержденной инструкции.

В случае изменения рекомендуемого для разового приема объема настоя, приготовленного из фильтр-пакетов (например, 100 мл), по сравнению с рекомендуемым объемом настоя или отвара, приготовленных из измельченного сырья традиционным способом в соответствии с утвержденной инструкцией (например, 1 столовая ложка), необходимо представить сравнительную характеристику рекомендуемых для приема разовых доз соответствующих водных извлечений — количество определяемых действующих веществ должно быть одинаковым. При этом следует учитывать целесообразность увеличения объема разовой дозы принимаемого настоя.

838

4. Статистическая обработка данных

Статистическая обработка результатов исследования проводится в соответствии с требованиями ГФ XI.

5.Структура и содержание отчета о проведенных исследованиях

Вотчете о результатах проведенных исследований следует четко отразить объекты исследования (название, лекарственная форма, количество серий, нормативные документы на упаковочный материал — фильтр-пакеты)12, цель и задачи исследования; подробно описать методы приготовления исследуемых водных извлечений; обосновать выбор определяемых действующих веществ. Полученные результаты должны быть статистически обработаны и представлены в виде таблиц. В заключении отчета необходимо представить выводы. Отчет должен быть подписан исполнителем или другим ответственным лицом данного производства.

Заключение

Материалы оформляются в виде научного отчета в соответствии с ГОСТ 7.32-2001 и Приказом Минздравсоцразвития России от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики» с предоставлением в таблицах как первичных данных по каждому веществу, так и статистически обработанных результатов. К отчету необходимо приложить аналитические паспорта или нормативные документы на референтные и тестируемые вещества.

Литература

1.Государственный реестр лекарственных средств 2002 г., 2004 г., 2009 г.

2.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологиченских веществ. — 2000; 2005.

3.Пасхина О.Е., Оленина Н.Г. Проблемы регистрации лекарственного растительного сырья в форме выпуска порошок в фильтр-пакетах // Мат. VII Межд. съезда «Фитофарм 2003» «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». Санкт-Петербург–Пушкин, 3–5 июля 2003 г. — СПб., 2003. — С. 628–629.

4.ГФ XI, вып. 1, стр. 199 (Москва, 1998 г.).

12 При повторной регистрации новой лекарственной формы в случае изменения упаковочного материала фильтр-пакетов необходимо проведение новых исследований.