3 курс / Фармакология / Микробная терапия

Указатель описаний ЛС

Для ВИЧ-инфекции характерны медленное, прогрессирующее течение, пестрота клинических проявлений и неблагоприятный прогноз.

К настоящему времени число ВИЧ-инфицирован- ных в мире превышает 30 млн., а умерших от этой инфекции — 6 млн. человек. Ежедневно в мире заражается более 5 тысяч человек, что дает основание говорить о пандемии СПИДа. Лечение ВИЧ-инфек- ции зависит от стадии заболевания, конкретных клинических проявлений и включает собственно антиретровирусную терапию (АРВТ) и лечение оппортунистических заболеваний.

Современные методы лечения ВИЧ-инфекции дают максимальный клинический эффект и снижение смертности на 40%. При этом отмечаются достоверное снижение вирусной нагрузки, увеличение продолжительности и качества жизни больных, вплоть до предполагаемого полного излечения.

Классификация ВИЧ-инфекции

Имеются два подхода, один из них отражает стадии развития инфекции:

заражение вирусом ВИЧ;

первичная инфекция ВИЧ;

сероконверсия;

латентный период инфекции с наличием или отсутствием генерализованной лимфаденопатии;

стадия ранних клинических проявлений инфекции ВИЧ;

ÑÏÈÄ;

поздняя стадия инфекции ВИЧ.

Другой подход к классификации инфекции ВИЧ определяет стадийность процесса в зависимости от клинических проявлений и степени нарушения функции иммунной системы по количеству CD4-кле- ток:

Бессимптомная инфекция/Генерализованная лимфаденопатия/Острая инфекция ВИЧ

—A1 — CD4 > 500/ìêë (> 29%);

—A2 — 200—499/ìêë (14—28%);

—A3 — < 200/ìêë (< 14%).

Стадия клинических проявлений (без симптомов характерных для стадий А и С)

—B1 — CD4 > 500/ìêë (> 29%);

—B2 — 200—499/ìêë (14—28%);

—B3 — < 200/ìêë (< 14%).

СПИД, стадия клинических проявлений

—Ñ1 — CD4 > 500/ìêë (> 29%);

—Ñ2 — 200—499/ìêë (14—28%);

—Ñ3 — < 200/ìêë (< 14%).

Согласно современным представлениям пациентов стадии А3, В3, С3 относят к СПИДу на основании клинических признаков.

Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов, легких (11%).

Саркома Капоши у лиц моложе 60 лет (6%).

Цитомегаловирусная инфекция, за исключением поражения печени, селезенки, лимфатических узлов; цитомегаловирусное поражение глаз (6%).

Диссеминированный, или легочный туберкулез (5%).

Бактериальная пневмония, повторная (более двух раз в течение года) (4%).

Диссеминированная инфекция Mycobacterium avium (4%).

Деменция, связанная с ВИЧ (4%).

Криптококкоз внелегочный (4%).

Простой герпес с поражением слизистых и кожи (продолжительностью более одного месяца) или бронхов, пневмонита, эзофагита (4%).

Токсоплазмоз внутренних органов (3%).

Неходжкинская В-клеточная или неизвестного фенотипа, или гистологиче- ски низкодифференцированная лимфома, или иммунобластная саркома (2,2%).

Криптоспоридиоз с диареей (1,6%).

Внелегочный гистоплазмоз (0,7%).

Прогрессирующая множественная лейкоэнцефалопатия (0,7%).

Инвазивный рак шейки матки (0,3%).

Кокцидиоидомикоз внелегочный (0,3%).

Повторная септицемия, вызванная сальмонеллами (не S. Typhi) (0,2%).

Изоспориоз с диареей (более одного месяца) (0,1%).

Внекишечный стронгилоидоз.

Нокардиоз.

Синдром усталости, связанный с ВИЧ.

Клинические признаки и симптомы СПИДа

Пневмоцистная пневмония (28%).

Нарушения, связанные с ВИЧ: потеря веса более чем на 10% в сочетании с хронической диареей (стул более двух раз в сутки в течение более 30 суток) или хроническая усталость с документированной лихорадкой (в течение более 30 суток) (14%).

Лабораторная

диагностика и контроль лечения

Измерение вирусной нагрузки

Измерение ВН методом RT-PCR при первичной диагностике ВИЧ, а в отсутствии лечения — каждые 3—4 мес (òàáë. 67). Измерение ВН необходимо проводить непосредственно перед началом АРВТ и через

2—8 недель после начала лечения. Повторное измерение оценивает эффективность терапии по снижению ВН (~ 1,0 log) к 2—8- й неделе. К 16—20-й неделе ВН должна уменьшиться и оказаться ниже предела разрешения метода (< 500 копий /мл). В процессе лечения исследование необходимо повторять каждые 3—4 мес для оценки эффективности терапии. После 6 месяцев эффективной терапии ВН должна быть ниже 50 копий/мл. Если ВН определяется через 16—20 недель лечения (повторные исследования), необходимо внести изменения в лечение. Достоверным изменением ВН считается не менее чем трехкратное (0,5 log) снижение или увеличение уровня. ВН не измеряют раньше 4 недель после любой интеркуррентной инфекции, обострения хронического заболевания или иммунизации.

Измерение количества лимфоцитов-хелперов

Количество CD4+ при первичной диагностике, а затем каждые 3—6 месяцев. Существенное уменьшение количества CD4+ составляет снижение более чем на 30% от нормативного абсолютного количества клеток и на 3% от относительного показателя.

Определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам

Определение резистентности ВИЧ к АРВП (генотипическое исследование — выявление мутаций в генах, кодирующих обратную транскриптазу или протеазу, и фенотипиче- ское исследование [рекомбинантное фенотипирование] — определяет концентрацию АРВП, подавляющую репликацию вирусов на 50% [IC50] èëè 90% [IC90]. При наличии 10—20% резистентных вирусов в популяции эти методы могут их не обнаружить.

Лечение пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ

В пользу начала лечения свидетельствуют максимальная супрессия репликации вирусов, повышение качества и продолжительности жизни, снижение риска резистентности к ЛС и передачи вирусов. Аргументами против лечения являются сужение спектра ЛС для дальнейшего лечения, неизвестная длительность эффективности, отсутствие данных о токсичности ЛС при постоянном применении.

Цель лечения

Первичной целью АРВТ являются максимальная и продолжительная супрессия

637

ВН, восстановление или защита функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение летальности и смертности инфицированных ВИЧ.

Высокоактивная АРВТ (ВААРВТ) приводит к повышению количества CD4+ на 100—200 кл/мл и более. Повышение коли- чества CD4+ отражает степень супрессии вирусов, а значительное увеличение может наблюдаться при неполной супрессии ВН и не указывает на плохой прогноз.

Несмотря на то, что у 70—90% пациентов, впервые получивших АРВТ, достигается максимальное снижение ВН к 6—12-му месяцу лечения, только у 50% отмечается высокий уровень клинических результатов.

Прогностическими факторами вирусологической эффективности являются:

низкая исходная ВН;

высокое количество CD4+;

быстрое снижение виремии до уровня менее 50 копий/мл;

адекватный уровень АРВП в сыворотке.

Одним из путей повышения эффективности лечения является рациональная замена ЛС и режимов их применения (òàáë. 68).

Начало терапии у пациентов с бессимптомной ВИЧ

Лечение должно вызывать максимальную супрессию вирусов. В таблице 69 представлены рекомендации по началу и режиму лечения. Любой пациент с количеством CD4+ < 500/мл и ВН > 30 000 (RT-PCR) копии/мл плазмы нуждается в лечении.

Подходы

Агрессивный — у большинства пациентов с ранней инфекцией. Всем пациентам с количеством CD4+ < 500/мкл следует начи- нать лечение до иммуносупрессии точно так же, как пациентам с более высоким количеством CD4+ и ВН > 20 000 (RT—PCR) копий/мл плазмы (òàáë. 69).

Менее агрессивный — "отсроченное ле- чение" до появления клинической симпто-

Рекомендованные режимы

Индинавир.

Ифавиренц с комбинацией 2 НИОТ. Нелфинавир. Ритонавир+саквинавир.

Оптимальным режимом является комбинация ИП и 2 НИОТ.

Оценка токсичности обязательна: ее необходимо проводить по крайней мере дважды в течение первого месяца лечения, а потом каждые три месяца.

Использование АРВП в виде монотерапии противопоказано при беременности с целью предупреждения перинатальной передачи инфекции. Терапию следует начинать всеми ЛС комбинации одновременно и в полной дозе. Исключением является увеличение дозы ритонавира, невирапина и комбинации ритонавир+саквинавир (òàáë. 71).

Лечение пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ

Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ (в том числе без СПИДа с

кандидозным стоматитом или лихорадкой) должны получать АРВТ независимо от величины ВН.

Режимы лечения

Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ должны получать АРВТ (òàáë. 71). Приоритетными считаются режимы, снижающие ВН и обладающие клинической эффективностью. Важнейшими являются строго рекомендуемые режимы. Подбор режима АРВТ осуществляется выбором препаратов из колонки А и В. Необходимо избегать всех видов монотерапии из колонок А и В, за исключением монотерапии зидовудином, которая используется у беременных женщин с низкой ВН и высоким количеством CD44' для профилактики перинатальной передачи инфекции.

Пациенты со СПИД получают комбинации препаратов, поэтому вероятность лекарственных взаимодействий достаточно высока. В связи с этим выбор АРВП производится с учетом этих взаимодействий.

Побочные эффекты АРВП

при использовании НИОТ: лактоацидоз с увеличением печени и стеатозом;

при применении ИП: гипергликемия и сахарный диабет, увеличение числа слу- чаев кровотечения у пациентов с гемофилией, липодистрофия.

Причины для временного прекращения приема АРВП

плохо переносимые побочные эффекты,

лекарственные взаимодействия,

I триместр беременности (при трудности дифференцировки непереносимости ЛС и гестоза).

Показания к изменению неэффективного режима:

неудовлетворительная динамика клини- ческих данных;

перспективность продолжения лечения (вероятность резистентности, развития осложнений и непереносимости);

несовместимость ЛС;

взаимодействие с ЛС, которые пациент принимает по поводу других хрониче- ских заболеваний.

Группы больных, которым показано изменение режима АРВП

с неэффективным подавлением репликации вирусов (одноили двухкомпонентная терапия НИОТ в отсутствие или при наличии ВН);

с комбинированной терапией, включающей ИП, с первоначальным снижением и последующим повышением ВН;

с комбинированной терапией, включающей ИП, без первоначального снижения ВН до неопределяемого уровня;

повышение ВН, не связанное с интеркуррентной инфекцией или вакцинацией, независимо от количества CD4+;

снижение ВН менее чем на 0,5—0,75 log к 4-й неделе терапии или менее чем на 1 log к 8-й неделе;

отсутствие снижения ВН до невыявляемого уровня в течение 4—6 мес лечения;

обнаружение ВН после первоначального подавления до неопределяемого уровня;

увеличение ВН (трехкратное или более)

от наиболее низкого уровня ВН, не связанное с интеркуррентной инфекцией, вакцинацией;

отсутствие ВН у пациентов, получавших комбинацию двух НИОТ. Больные, полу- чающие комбинацию двух НИОТ, у которых ВН снизилась ниже порога определения, могут продолжать лечение в этом или модифицированном режиме;

постоянно снижающееся количество CD4+.

Изменение режима из-за его неэффективности предполагает исследование вирусной резистентности. Изменение дозы может потребоваться при применении комбинаций, способных вызывать побоч- ные эффекты: нескольких ИП или ИП и ННИОТ.

Лечение пациентов с острой инфекцией ВИЧ

У 50—90% пациентов с проявлениями острой инфекции ВИЧ отмечаются признаки острого ретровирусного синдрома, и в этом случае целесообразно проведение ранней АРВТ.

Показания для раннего начала лечения

супрессия взрыва вирусной репликации

èснижение тяжести вирусной диссеминации; снижение:

тяжести острого заболевания;

исходной ВН и быстроты развития заболевания;

частоты мутации вирусов с помощью супрессии вирусной репликации;

риска передачи вирусов;

защиты иммунной системы. Лечению подлежат пациенты:

с лабораторно подтвержденной острой инфекцией ВИЧ (обнаружение ВН с помощью PCR одновременно с отрицательными или сомнительными данными определения антител к ВИЧ; определение антигена р24 при невозможности измерения ВН, отсутствие антигена р24 не исключает наличия острой инфекции);

с высокой вероятностью инфекции.

641

Цель и режимы лечения

Цель лечения: супрессия репликации вируса ниже предела определения. Определение ВН, количества CD4+ и мониторинг токсичности необходимо проводить перед началом лечения, через 4 недели и каждые 3—4 мес в последующем. Оптимальные продолжительность и комбинации ЛС пока неизвестны.

Рекомендуемые комбинации

Абакавир + ингибиторы протеазы; Ампренавир или другие ингибиторы протеазы; Зидовудин + диданозин + невирапин;

Зидовудин + залцитабин + ритонавир или саквинавир; Зидовудин + ламивудин + делавердин;

Зидовудин + ламивудин + индинавир, ритонавир или саквинавир; Зидовудин + ламивудин + нелфинавир, абакавир или ифавиренц; Индинавир + ифавиренц + ингибитор обратной транскриптазы;

Нелфинавир (ритонавир) + ингибитор обратной транскриптазы; Саквинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы; Саквинавир + нелфинавир + ингибитор обратной транскриптазы; Ставудин + ламивудин + индинавир; Ставудин + нелфинавир + невирапин.

Не рекомендуемые комбинации

Делавердин + невирапин; Залцитабин + диданозин, ставудин или ламивудин; Зидовудин + ставудин;

Ифавиренц + невирапин; Ифавиренц + делавердин.

Показания к АРВТ для подростков, инфицированных ВИЧ

К подросткам, инфицированным половым или инъекционным путем в подростковом возрасте, должны применяться те же правила, что и для взрослых. У подростков, инфицированных перинатально или в раннем детском возрасте путем трансфузии

крови и ее компонентов, имеются особенности клинического течения. Большинство заразившихся половым путем в подростковом периоде имеют сравнительно ранние стадии инфекции и, следовательно, являются наиболее подходящей группой для АРВТ. У подростков в раннем пубертатном возрасте необходимо придерживаться педиатрических доз, в позднем — взрослых дозировок.

Показания к АРВТ для беременных женщин, инфицированных ВИЧ

Рекомендации по АРВТ беременных, инфицированных ВИЧ, не отличаются от других для взрослых. Необходимо учитывать, что потенциальное влияние лечения на плод и ребенка неизвестно. Желательно длительное наблюдение за всеми детьми, родившимися от женщин, получавших АРВТ во время беременности.

Женщинам в I триместре, не получавшим до этого АРВТ, рекомендуется начи- нать лечение после 10—12-й недели беременности, так как в этот период эмбрион оказывается наиболее чувствительным к возможным тератогенным эффектам ЛС.

У некоторых женщин, которые уже получают АРВТ, беременность должна быть определена на ранних сроках. В этом слу- чае во избежание потенциального тератогенного эффекта может быть принято решение о прекращении АРВТ на период I триместра.

Мало данных о безопасности всех АРВП при беременности, за исключением зидовудина (снижение риска перинатального инфицирования на 66%).

До родов

Начинается на 14—34-й неделе беременности и продолжается до конца беременности:

Протокол P A C TG 076: ZD V 100 мг 5 р/сут; Альтернативный режим — ZDV 200 мг 3 р/сут или ZDV 300 мг 2 р/сут.

Во время родов

При начале родов ZDV 2 мг/кг в/в 1 ч, затем постоянная инфузия 1 мг/кг в/в до родоразрешения.

После родов

Пероральный прием ZDV новорожденному (сироп ZDV, 2 мг/кг каждые 6 ч) в течение первых 6 нед, начинать через 8—12 ч после рождения.

Данных о профилактическом действии других АРВП нет.

Если комбинированная АРВТ применяется у беременной женщины для лечения инфекции ВИЧ, рекомендуется включать зидовудин в антенатальный терапевтиче- ский режим. Кроме того, применение ЛС должно быть продолжено в родах женщине и ребенку после родов. Если женщина не получала зидовудин как компонент антенатальной терапии, применение зидовудина во время родов роженице и новорожденному является обязательным. Если применение зидовудина противопоказано,

и ЛС не может применяться во время родов, курс лечения проводится новорожденному. Зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за фармакологического антагонизма. Если ставудин выбран для лечения беременной женщины, рекомендуется антенатально не добавлять зидовудин, однако во время родов и в неонатальном периоде зидовудин должен быть применен обязательно.

Необходимо, чтобы мониторинг и определение ВН для подбора ЛС при беременности были такими же, как у небеременныx.

При подборе терапии необходимо учи- тывать взаимовлияние антиретровирусных ЛС на изменение содержания в крови при одновременном применении (òàáë. 72).