3 курс / Фармакология / Микробная терапия
.pdf
Глава 24. Вирусные инфекции
Острый вирусный гепатит А
Указатель описаний ЛС |
|
Возбудитель — безоболочечный РНК-содержащий |
||
вирус из группы Picornaviridae диаметром 27—30 нм. |
||||
Вакцины и сыворотки |
|
|
||
|
|
|
||
Эпидемиология |
||||
HAV-вакцинa |
||||
Иммуноглобулины |
|
|
Источником заражения служит больной ОВГ А. Вирус |
|
|
|
выделяется в течение 1—2 нед преджелтушного и по |
||
|
|
|
||
|
|
|
меньшей мере 1 нед желтушного периода. Механизм |
|
|
|
|
передачи преимущественно фекально-оральный (опи- |
|
|
|
|
саны случаи заражения парентеральным и половым |
|
|
|
|
путем). Вертикальная передача не установлена. |
|
|
|
|
Восприимчивость к инфекции высокая. В странах |
|
|
|
|
Восточной Европы заболеваемость составляет в сред- |
|
|
|
|
нем 250 случаев на 100 000 населения в год, повышаясь |
|
|
|
|
в осенне-зимний период. ОВГ А регистрируется спора- |
|
|
|
|
дически, в виде вспышек или эпидемий, возникающих |
|
|
|
|
в развивающихся странах с периодичностью 4—5 лет. |
|
|
|
|
Инкубационный период в среднем 30 (5—15) дней. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Патогенез |
|
|
|
|
Из пищеварительного тракта вирус попадает в гепато- |
|
|
|
|
циты, где реплицируется и выделяется с желчью. |
|
|
|
|
По-видимому, HAV не обладает значительной цитопа- |
|
|
|
|
тогенностью, и патогенез заболевания обусловлен цито- |
|
|
|
|
токсическим Т-клеточным иммунным ответом и реак- |
|
|
|
|
циями антителозависимой клеточной цитотоксичности. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические признаки и симптомы |
|
|
|
|
У детей в 90% случаев ОВГ А протекает субклиниче- |
|
|
|
|
ски, часто под маской гастроэнтерита, в то время как у |
|
|
|
|
взрослых — преимущественно в манифестной форме. |
|
|
|
|
В продромальном периоде возможно появление лихо- |
|
|
|
|
радки, кореподобной или уртикарной сыпи, хотя час- |
|
|
|
|
тота внепеченочных проявлений относительно низка. |
|
|
|
|
Появление желтухи сопровождается улучшением са- |
|
|
|
|
мочувствия. Для ОВГ А типичны холестатические и |
|
|
|
|
рецидивирующие формы. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Диагноз и рекомендуемые |
|
|
|
|
клинические исследования |
|
|
|
|
В крови и кале в остром периоде может быть обнару- |
|
|
|
|
жен HAAg, однако для клинической практики наибо- |
|
|
|
|
лее существенное значение имеет определение анти- |
|
|
|
|
тел к HAV класса IgM, которые появляются в начале |
|
|
|
|
продромального периода и сохраняются на протяже- |
|
|
|
|
нии 3—6 (до 12) мес после исчезновения желтухи. Ан- |
|
|
|
|
ти-HAV IgG обеспечивают стойкий иммунитет и со- |
|
|
|
|
храняются пожизненно. |
|
|
|
|
605 |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Длительность заболевания составляет в среднем 6 нед. Как правило, больные выздоравливают без специального лечения. Хронизация инфекции не доказана. Имеются отдельные сообщения о пусковой роли HAV в развитии аутоиммунного гепатита.
Общие принципы фармакотерапии
Лечение обычно не требуется. Неспецифические меры профилактики
включают изоляцию пациентов и контактировавших с ними на протяжении 2 нед преджелтушного и 1 нед желтушного периода, мытье рук, дезинфекцию предметов, которыми пользуется пациент, обработку пищи.
Вакцинацию инактивированной HAVвакциной проводят тотально в областях с высоким уровнем заболеваемости, в ос-
тальных случаях — только в группах риска. У взрослых обычно применяют двухэтапную вакцинацию по 1440 Elisa Units (EU) с перерывом 6—12 мес. Детям старше 2 лет вакцинацию проводят с использованием трехэтапного режима — 360 EU с перерывом в 1 и 6—12 мес или двухэтапного — 720 EU с перерывом в 6—12 мес. Профилактическая эффективность — 95— 100%, иммунитет сохраняется в течение 5—10 лет.
Пассивная иммунизация сывороточ- ным иммуноглобулином показана лицам, контактировавшим с больным ОВГ А. Режим дозирования: 0,02 мл/кг иммуноглобулина вводят в дельтовидную мышцу не позднее 14-ãî дня после контакта с больным. Эффективность — 100% при введении до контакта и 80—90% при введении в
течение 6 дней после контакта. Возможна комбинация активной и пассивной иммунизации.
606
Глава 24. Вирусные инфекции
Острый вирусный гепатит В
Указатель описаний ЛС |
Возбудитель — ДНК-содержащий вирус диа- |
|
метром 42 нм из семейства Hepadnaviridae. Ли- |
||
|
||
Вакцины и сыворотки |
попротеидная оболочка содержит поверхностный |
|
антиген (HВsAg), в структуру нуклеокапсида вхо- |
||
Рекомбинантная дрожжевая |
||
дят ДНК, ДНК-полимераза, протеинкиназа, ядер- |
||
вакцинa |
||
ный антиген (HВcAg) и его секретируемая субъе- |
||
Иммуноглобулины |
||
диница HВeAg. |
||
Анти-HBV-иммуноглобулин |
|
Эпидемиология
Инфицированность населения наиболее высока в странах Южной и Западной Африки и Юго-Восточной Азии (до 15—30%). Для заражения достаточно минимальных количеств крови или других биологических жидкостей, содержащих HBV. Пути передачи: парентеральный (переливание крови, инвазивные исследования, гемодиализ); нарушение целости кожи и слизистых (татуировки, акупунктура, пользование общими зубными щетками); а также половой, вертикальный и перинатальный. Инфицирование плода в III триместре беременности почти закономерно, особенно при наличии у матери HВeAg. Инкубационный период в среднем 60—90 (15—180) дней.
Патогенез
HBV не оказывает прямого цитопатического действия на гепатоциты; ведущая роль в патогенезе повреждения печени принадлежит Т-клеточным иммунным реакциям. HBV обладает способностью к репликации в мононуклеарных фагоцитах. Внепеченочные проявления инфекции (кожная сыпь, артралгии, гломерулонефрит, миокардит, узелковый периартериит и др.) представляют собой иммунокомплексные синдромы.
Клинические признаки и симптомы
В продромальной фазе нередко наблюдается синдром, подобный сывороточной болезни. В целом ОВГ В протекает более тяжело и длительно по сравнению с гепатитом А. Желтуха при самоограничивающейся форме сохраняется около 4 недель. Рецидивирующие и холестатические варианты встречаются редко.
Риск развития фульминантного гепатита при острой HBV-инфекции составляет около 1%; при инфицировании мутантным по precore-области генома вирусом, а также коили суперинфекции HAV, HDV, HCV он повышается.
607
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
HВsAg определяется в крови в течение срока от 2 нед до 2 мес до появления симптоматики и сохраняется от нескольких дней до 2—3 мес (если происходит элиминация вируса). HВsAg сменяют анти-HBs, свидетельствующие о формировании иммунитета.
HВeAg — маркер репликации — появляется до развития синдрома цитолиза. В фазе реконвалесценции его исчезновению сопутствует появление анти-HВe. При инфицировании precore-мутантным вирусом HВeAg не секретируется.
HВcAg выявляется только в ткани пече- ни методом иммунофлюоресценции. Ан- ти-НВс класса IgM служат показателем острой инфекции, появляются одновременно с манифестацией болезни и сохраняются до 1 года. После элиминации вируса еще в течение нескольких лет определяются анти-НВс класса IgG (у носителей их фиксируют постоянно).
HBV ДНК — наиболее чувствительный показатель репликации; выявляется с помощью ПЦР в сыворотке крови и ткани пе- чени.
Течение и прогноз
Присутствие HВsAg в крови дольше 6 мес после дебюта ОВГ В, как правило, свидетельствует о формировании персистенции
вируса, которая наблюдается у 90—98% новорожденных, у 50% детей младшего возраста и у 5—8% взрослых. Персистенция HBV может протекать в виде бессимптомного носительства, хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и проявляться системной иммунокомплексной патологией.
Иммунопрофилактика
Рекомбинантная дрожжевая вакцина содержит HВsAg; эффективность вакцинации составляет 85—95%. Перед вакцинацией обязательно исследование маркеров HBV. Вакцина вводится в дельтовидную мышцу в дозе 10—20 мкг для взрослых и 2,5—10 мкг для детей. Вакцинацию проводят в три этапа с интервалом в 1 и 6 мес. При сохранении высокого риска инфицирования ревакцинацию осуществляют каждые 5—7 лет.
Лицам, контактировавшим с больным, также новорожденным от матерей-носителей рекомендуется сочетанное введение вакцины и анти-HBV-иммуноглобулина (сывороточ- ный иммуноглобулин с повышенным титром анти-HBs). Защитный эффект комбинации превышает 95%. Режим дозирования: для взрослых — 0,04—0,07 мг/кг иммуноглобулина в дельтовидную мышцу, одномоментно вакцинация по стандартной схеме; для новорожденных — 0,5 мл иммуноглобулина в переднебоковую часть бедра, вакцина вводится контралатерально.
608
Глава 24. Вирусные инфекции
Острый вирусный гепатит С
Указатель описаний ЛС
Вакцины и сыворотки
HCV-вакцинa
(в стадии разработки)
Возбудитель — РНК-содержащий вирус диаметром 55 нм, покрытый оболочкой, относящийся к семейству Flaviviridae. Вирус характеризуется высокой частотой мутаций участков генома, кодирующих белки Е1 и Е2/NS1, что обусловливает значительную изменчивость HCV и возможность одновременного инфицирования разными типами вируса.
Эпидемиология
HCV-инфекция широко распространена по всему миру: серопозитивность населения Земли по анти-HCV составляет в среднем 1,9%. Наиболее значимые пути заражения — переливание крови и ее компонентов, инъекции (особенно использование общих шприцев при внутривенном введении наркотиков), гемодиализ, трансплантация органов. Роль полового, вертикального и перинатального путей заражения несущественна. Инкубационный период составляет в среднем 50 (15—160) дней.
Патогенез
Основными механизмами повреждения печени при HCV-инфекции являются прямое цитотоксическое действие и в особенности иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Вирус реплицируется также в мононуклеарных фагоцитах.
Клинические признаки и симптомы
Большинство случаев ОВГ С протекает бессимптомно. Развитие желтухи наблюдается только в 25% слу- чаев. Повышение трансаминаз обычно умеренное. Фульминантные формы крайне редки.
Лечение — ñì. âûøå.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
HCV РНК — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью ПЦР спустя несколько недель после заражения (в качестве метода рутинной диагностики не применяется). Анти-HCV определяют иммуноферментным методом (в настоящее время используются диагностикумы 3-го поколения), для подтверждения применяется рекомбинантный иммуноблоттинг
609
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
(RIBA). У 35% пациентов анти-HCV появляются спустя 3—6 мес после инфицирования, в острую фазу болезни наблюдается феномен "серологического окна". При выздоровлении анти-HCV сохраняются длительно. Антитела могут отсутствовать у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом.
Течение и прогноз
В 75—85% случаев инфекция приобретает хроническое течение. Отрицательный результат теста на HCV РНК не свидетельствует о полной элиминации вируса.
Иммунопрофилактика
Вакцина против HCV находится в стадии разработки.
610
Глава 24. Вирусные инфекции
Острый вирусный гепатит B + D
Указатель описаний ЛС
Утвержденные схемы лечения отсутствуют
Этиология
HDV — неполный РНК-содержащий вирус, для проявления патогенности которому требуется хелперная функция HBV. Гепатотропность вируса создается при помощи оболочки, состоящей из HВsAg. Репликация HDV происходит только в гепатоцитах.
Эпидемиология
Распространенность вирусоносительства, пути передачи HBV и HDV-инфекции, а также группы риска сходны. Эндемичными по HDV районами являются средиземноморские страны, Тайвань, юг Индии, некоторые районы Африки, Ближнего Востока, Южной Америки. Одновременное заражение HBV и HDV (коинфекция) или суперинфекция HDV на фоне HBV приводит к развитию ОВГ B+D. Инкубационный период при коинфекции такой же, как при ОВГ В; при суперинфекции — 4—7 нед.
Клинические признаки и симптомы
Течение коинфекции обычно самоограничивающееся. Для продромального периода характерны боли в правом подреберье, артралгии, лихорадка. Типичен второй пик подъема трансаминаз в период от 15-го до 32го дня болезни (активность АСТ превышает активность АЛТ). Суперинфекция часто проявляется признаками декомпенсации хронического заболевания пе- чени, отечно-асцитическим синдромом.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
С целью диагностики HDV-инфекции у HВsAg-пози- тивных лиц используют анти-HDV IgM. HDAg и HDV РНК в клинической практике исследуют реже. HDV подавляет репликацию HBV, поэтому в крови больных обычно не обнаруживают HВeAg и HBV ДНК, титр HВsAg может существенно снижаться.
Течение и прогноз
При коинфекции вероятность перехода заболевания в хроническую стадию аналогична той, что отмечается при изолированной HBV-инфекции. У 2/3 больных с суперинфекцией наблюдается персистенция обоих вирусов с развитием прогрессирования хронического заболевания печени.
Иммунопрофилактика
Сводится к предупреждению инфицирования HBV.
611
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Острый вирусный гепатит Е
Указатель описаний ЛС
Утвержденные схемы лечения отсутствуют
Возбудитель — РНК-содержащий вирус. В состав вирусной частицы входят структурные белки, РНК-полимераза, геликаза, цистеин-протеаза, метилтрансфераза. Репликация происходит только в гепатоцитах.
Эпидемиология
Преобладает водный путь передачи, хотя возможно и парентеральное заражение. Районы, эндемичные по ОВГ Е: Дальний Восток, Юго-Восточная Азия, Центральная Америка. Постинфекционный иммунитет недостаточно напряженный, возможна реинфекция. Инкубационный период длится в среднем 40 (17—75) дней.
Патогенез
В основных чертах сходен с ОВГ А.
Клинические признаки и симптомы
ОВГ Е развивается преимущественно в возрасте 20—40 лет. Частота желтушных форм приближается к 100%, однако описаны и субклинические формы. Трансаминазы достигают пика уже в первые часы болезни. В III триместре беременности наблюдается высокая (20— 25%) частота развития фульминантного гепатита. Внепеченочные проявления редки.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
Признаком ОВГ Е является наличие анти-HEV IgM и/ или HEV РНК в крови. Анти-HEV IgM выявляются в течение 6—24 недель от начала болезни, IgG обнаруживаются через 2 нед от начала болезни и сохраняются до 20 мес.
Течение и прогноз
Клиническая симптоматика разрешается за срок в 2 недели и дольше; длительное течение характерно для холестатических форм. Хроническое вирусоносительство не доказано. Общая летальность при ОВГ Е составляет 1—2%, у беременных в III триместре — 25%.
Профилактика
Заключается в основном в предотвращении загрязнения питьевых источников. Иммунопрофилактика не разработана.
612
Глава 24. Вирусные инфекции
Хронический гепатит В
Указатель описаний ЛС |
|
|
Эпидемиология |
|
|
|
Носителями HBV в мире являются 300—350 млн. чело- |
|
|
|
|
Нуклеозидные ингибиторы |
|
|
век. Распространенность носительства вируса состав- |
обратной транскриптазы |
|
|
ляет от 0,2—1% в Западной Европе и США до 8—15% |
Ламивудин |
797 |
|
на Дальнем и Среднем Востоке и в Африке, в России |
Природные интерфероны |
|
|
~7%, при этом отмечается тенденция к ее росту. |
Интерферон альфа |
|
|
|
Клинические признаки и симптомы
Специфические симптомы хронической HBV-инфекции отсутствуют. У большинства пациентов вообще не наблюдается клинических признаков заболевания. У остальных отмечаются повышенная утомляемость, мышечные и суставные боли, проявления цирроза печени. В 10—20% слу- чаев отмечаются внепеченочные проявления: узелковый периартериит, гломерулонефрит, криоглобулинемия, папулезный акродерматит, апластическая анемия и др.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
Диагноз хронической HBV-инфекции устанавливают по наличию HВsAg в крови. В фазе репликации выявляют HВeAg и HBV ДНК; при инфицировании мутантным по precore-области генома вирусом HВeAg не определяется.
Из биохимических показателей активность патологического процесса отражают трансаминазы (АЛТ и АСТ), хотя их нормальная концентрация не исключает гистологической активности гепатита.
В биоптатах печени обнаруживают дистрофию (преимущественно гидропическую) и некроз гепатоцитов, воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах. На HBV-ин- фекцию может указывать выявление "матово-стекло- видных" гепатоцитов (содержат HВsAg) при окрашивании по Шиката. HВsAg, HВcAg и HBV ДНК могут быть определены в ткани печени (исследования не применяются в клинической практике). Для полуколичественной оценки
Таблица 64. Индекс гистологической активности (по R.J. Knodell et al., 1981)
Гистологический признак |
Баллы |
|
|
Перипортальные и мостовидные некрозы |
0—10 |
Внутридольковая дистрофия и очаговые некрозы |
0—4 |
|
|
Портальное воспаление |
0—4 |
Фиброз |
0—4 |
|
|
613
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
степени активности воспаления и выраженности фиброза определяют индекс гистологи- ческой активности (òàáë. 64).
Общие принципы фармакотерапии
Цели лечения:
нормализация уровня сывороточных трансаминаз;
элиминация сывороточной HBV ДНК;
сероконверсия HВeAg → àíòè-HBe;
улучшение гистологической картины пе- чени;
предотвращение осложнений (цирроз, рак печени);
снижение смертности.
ЛС выбора (схемы лечения):
α-интерферон 5—6 МЕ 1 р/сут (или 10 МЕ 3 р/нед) 4 мес (при инфицировании HВeAg-позитивным вирусом) и 6 МЕ 3 р/нед 6 мес (при инфицировании HВeAg-негативным вирусом); Ламивудин 100 мг 1 р/сут 12 мес.
Возможна комбинация указанных ЛС,
хотя имеющихся данных недостаточно для суждения о реальном повышении эффективности лечения.
К прогностическим факторам хорошего ответа на интерферонотерапию относятся: высокий уровень АЛТ, низкая вирусная нагрузка, гистологическая картина активного гепатита, женский пол, инфицирование в зрелом возрасте, отсутствие коинфекции HCV, HDV и ВИЧ.
Оценка эффективности лечения
Из числа всех хронически инфицированных лиц 70—80% становятся бессимптомными носителями, у 10—30% формируется хронический гепатит. В редких случаях возможно самостоятельное разрешение хронической HBV-инфекции. У 20—30% нелеченных пациентов ХГ В развивается цирроз (среди злоупотребляющих алкоголем уровень выше). Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза составляет в среднем 4% в год.
614