3 курс / Фармакология / Микробная терапия

Ошибки и необоснованные

назначения

Назначение антибиотиков при менингите.

Профилактика

Специфической профилактики нет. Осуществляется изоляция больных и контактных в течение 2 недель. Проводятся противоэпидемические мероприятия в очагах.

525

Указатель описаний ЛС

Ингибиторы ДНК-полимеразы

Видарабин**

Противовирусные ЛС разных групп

Фоскарнет натрия*

Другие ЛС

Иммуноглобулин против цитомегаловируса (Immunoglobulin cytomegalovirus)

Празиквантел

Феносал*

Этиология

Наиболее значимыми возбудителями являются герпесвирусы, вирусы кори и краснухи.

Из герпесвирусов для человека патогенны Alphaherpesviruses (вирус простого герпеса (ВПГ) 1-ãî è 2-ãî типов, вирус Varicella zoster), Betaherpesviruses, цитомегаловирус (ЦМВ) и Gammaherpesviruses (вирус Эпш- тейна—Барра (ЭБВ)), входящие в семейство Herpesviridae. Наиболее часто менингоэнцефалиты вызываются вирусами простого герпеса — ÄÍÊ-ñî- держащим вирусом.

Возбудитель кори — Morbillivirus, входящий в семейство Paramyxoviridae, —является РНК-вирусом.

Возбудитель краснухи — Rubivirus — относится к РНК-содержащим вирусам.

Эпидемиология

Инфицирование происходит в детском возрасте. Источниками инфекции являются:

больные различными формами болезни;

вирусоносители. Пути заражения:

контактный;

воздушно-капельный.

Возможна персистенция вирусов в нервных гангли-

ях, лимфоидной ткани, клетках крови. Активация происходит при снижении иммунитета.

Клинические признаки и симптомы

Поражения ЦНС, вызванные ВПГ 1/2 типа, характеризуются крайне тяжелым течением с коротким лихорадочным периодом и быстрым прогрессированием неврологических нарушений, грубыми некротическими изменениями вещества головного мозга (корковые и подкорковые структуры); они приводят к высокому проценту инвалидизации больных и летальности.

Герпетическая инфекция протекает с поражением ЦНС, кожи, слизистых, органов кроветворения и клеток крови, лимфоидной ткани. Однако поражение ЦНС может быть единственным проявлением инфекции.

Энцефалиты, вызванные вирусом Varicella zoster, как правило, осложняют течение ветряной оспы или распространенной формы опоясывающего лишая. Наибольшую опасность представляют те случаи последнего, при которых кожные проявления заболевания имеют локализацию высыпаний на голове и шее. Для

varicella-zoster-инфекции более характерен менингит. Поражения ЦНС, вызванные

цитомегаловирусом è вирусом Эпштейна— Барра, чаще протекают в виде менингита, и нередко эти заболевания сопровождаются типичными для них экстраневральными проявлениями (спленогепатомегалия, поражение лимфоузлов, гематологические изменения). Наиболее тяжело цитомегаловирусная инфекция протекает у больных СПИДом и у онкологических больных.

Клиническая картина кори и краснухи проявляется характерной интоксикацией, наличием типичной стадийности и вида экзантемы, катаральными проявлениями (корь), поражениями лимфоузлов; все это не представляет большой сложности в плане диагностики коревых и краснушных энцефалитов.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика менингоэнцефалитов, вызванных герпесвирусами, заключается в анализе фоновых состояний, выявлении кожно-слизистых проявлений герпети- ческой инфекции. Менингоэнцефалиты, вызванные ЦМВ и ЭБВ, особенно при минимальных экстраневральных проявлениях, требуют сложной иммунологиче- ской и ПЦР-диагностики, а также тонкой вирусологической диагностики. Обнаружение некротических очагов с наличием зоны перифокального отека в тканях мозга при МР-томографии на ранних сроках болезни (3—5-е сут) зачастую позволяет заподозрить поражение ЦНС, вызванное ВПГ.

Клинические рекомендации

ВПГ-менингоэнцефалиты и менингоэнцефалиты вызываемые varicella-zoster (схемы лечения):

В/в капельно 14 сут:

Ацикловир 30—45 мг/кг/сут в 3 введения. В/в 10 сут:

Видарабин 15 мг/кг/сут в 2 введения; Схема "ацикловир + видарабин" с введением каждого препарата через день.

ЦМВ-менингоэнцефалиты (схемы лече- ния):

Ганцикловир в/в 10—15 мг/кг/сут в 3 введения 2—3 нед,

затем внутрь 6 мг/кг/сут 5 дней/нед несколько мес.

В педиатрической практике не используется.

Фоскарнет 20 мг/кг/сут в 3 введения 2—3 нед.

Лекарственная форма препарата для внутривенного введения в России не зарегистрирована. В педиатрической практике не используется.

Цитотект 2 мл/кг (100 ЕД IgG-антител к вирусу ЦМВ) через день (до клинического улучшения).

Назначение антибиотиков показано только при документированной бактериальной суперинфенкции.

Ошибки и необоснованные назначения

Назначение недостаточных доз препаратов. Недостаточный мониторинг нежелатель-

ных токсических эффектов терапии, прежде всего нефротоксических.

Несвоевременная коррекция доз препаратов, особенно у пожилых пациентов.

Профилактика

Изоляция и ограничение контактов с больными манифестными формами герпетиче- ской инфекции.

Обследование и лечение женщин, планирующих беременность.

527

Кандидозы

Указатель описаний ЛС

Классификация

Общепринятой классификации нет. Для клинициста важно различать поверхностный è инвазивный кандидоз. Кроме того, выделяют отдельные клинические формы в зависимости от локализации патологического процесса.

Этиология

Возбудители: дрожжевые грибы C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata è C. krusei. Значительно реже встречаются C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. rugosa и пр. Несмотря на то, что наиболее распространенным возбудителем остается C. albicans, за последние 20 лет отмечено значительное увеличение количе- ства инфекций, вызываемых C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata è C. krusei.

Факторы риска:

снижение количества и нарушение функции нейтрофильных лейкоцитов и Т-лимфоцитов различного генеза;

эндокринопатии;

злокачественные новообразования;

использование катетеров (сосудистых, мочевых, перитонеальных и пр.);

травмы, распространенные ожоги и хирургические вмешательства;

применение антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров и парентерального питания;

недоношенность новорожденных;

трансплантация органов и тканей.

Помимо этого известны факторы риска развития отдельных клинических вариантов кандидоза; они указаны в соответствующих разделах.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления инфекций, обусловленных Candida spp., широко варьируют от относительно безобидных поверхностных поражений слизистых оболо- чек и кожи до угрожающих жизни инвазивных микозов, при которых могут поражаться практически любые органы. Краткая клиническая характеристика в зависимости от локализации представлена в соответствующих разделах.

529

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика кандидоза заключается в выявлении очагов поражения с помощью клинического, инструментального обследования и лабораторного подтверждения диагноза. Однако она невозможна только на основании клинических и инструментальных методов исследования. Лабораторная диагностика кандидоза включает в себя микроскопическое исследование материала из очагов поражения, посев на среду Сабуро, а в некоторых случаях — серологические исследования.

Обнаружение Candida spp. в стерильных в норме биосубстратах (кровь, ликвор, превральная и перитонеальная жидкость, аспират, биоптат и пр.) в сочетании с клиническими признаками инфекции, как правило, свидетельствует о наличии инвазивного кандидоза.

При диагностике поверхностного кандидоза следует учитывать, что Candida spp. являются обитателями организма человека (сапрофитная микрофлора). Они выявляются при посевах со слизистой полости рта и ЖКТ у 30—50% здоровых людей и со слизистой гениталий у 20—30% здоровых женщин.

Для дифференциации требующих лече- ния различных вариантов кандидоза и поверхностной колонизации, при которой применение антимикотиков обычно не только бесполезно, но и вредно, поскольку ведет к селекции резистентных штаммов грибов, необходимо знание критериев диагностики, указанных в соответствующих разделах.

В практической работе определение вида возбудителя рекомендуется проводить у пациентов со всеми вариантами инвазивного кандидоза, а также при рецидивирующем течении и/или резистентности поверхностного кандидоза к стандартной антимикотической терапии.

Серологические реакции (определение в различных биосубстратах противогрибковых антител и антигена), а также выявление метаболитов грибов характеризуются низкими показателями чувствительности

и специфичности и не имеют самостоятельного диагностического значения.

Применение полимеразной цепной реакции для клинической работы в настоящее время не рекомендуется в связи с отсутствием общедоступных стандартных методов.

Методы диагностики отдельных вариантов кандидоза представлены в соответствующих разделах.

Инвазивный кандидоз

Адекватность антимикотической терапии у пациентов с инвазивным кандидозом имеет особое значение, поскольку это заболевание характеризуется тяжестью клинических проявлений и высокой летальностью (30—70%).

Основными антимикотиками для лече- ния инвазивного кандидоза являются амфотерицин В, флуконазол, вориконазол и каспофунгин. Если пациент до развития заболевания получал противогрибковуюную профилактику азольными ЛС, назначается амфотерицин В. Роль других системных азольных ЛС (кетоконазол и итраконазол) менее значима в связи с их вариабельной биодоступностью при пероральном приеме и относительно небольшом опыте в лечении различных вариантов инвазивного кандидоза. Применение вместо амфотерицина В его липосомальных ЛС рекомендуется при наличии у пациента:

почечной недостаточности (концент-

рация креатинина в сыворотке крови ³ 221 мкмоль/л для взрослых и ³ 133

мкмоль/л для детей или клиренс креатинина < 25 мл/мин);

неэффективности амфотерицина В пос-

ле его применения в суммарной дозе

³ 7 ìã/êã âåñà;

проявлений нефротоксичности амфотерицина В;

некупируемых премедикацией выраженных инфузионных реакциях при инфузии амфотерицина В.

При назначении лечения следует учиты-

вать вид возбудителя и его чувствительность к антимикотикам. Вид Candida spp.

Таблица 62. Чувствительность основных возбудителей кандидоза к противогрибковым лекарственным средствам

Ч — чувствительность; Ч—ДЗ — дозозависимая чувствительность;

С — средняя чувствительность;

Ó— устойчивость;

* 15% изолятов C. glabrata устойчивы к флуконазолу;

**46% изолятов C. glabrata и 31% изолятов C. krusei устойчивы к итраконазолу;

***Значительное число штаммов C. glabrata è C. krusei имеют сниженную чувствительность к амфоте-

рицину В;

****Часть штаммов C. lusitaniae устойчиво к амфотерицину В.

весьма четко коррелирует с чувствительностью к антимикотикам (òàáë. 62).

Вместе с тем следует учитывать возможность развития устойчивости этих возбудителей к антимикотикам при длительном лечении кандидоза у иммунокомпрометированных пациентов.

Эмпирическая

противогрибковая

терапия

Она проводится больным до лабораторного подтверждения инвазивного кандидоза при высоком риске его развития. Эмпири- ческая терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза (ОДК) у некоторых категорий пациентов без нейтропении.

Неоправданное эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым ЛС штаммов Candida spp.

Эмпирическая противогрибковая терапия у пациентов с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией

Продолжительность лечения — не менее семи дней после нормализации температуры тела, а также до завершения периода нейтропении (> 1,0 ° 109/л). Показанием к проведению лечения служит сочетание следующих признаков:

агранулоцитоз (количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтро-

фильных гранулоцитов в перифериче- ской крови менее 0,5 ° 109/ë);

лихорадка неясной этиологии, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия, продолжительностью более 4—6 суток.

ЛС выбора (схемы лечения):

Амфотерицин В 0,6—0,7 мг/кг/сут; Амфотерицин B липосомальный 1— 3 мг/кг/сут.

Каждые 12 ч:

Вориконазол в/в 6 мг/кг в первые сут, затем 4 мг/кг

или перорально 200 мг/сут (масса тела < 40 кг) или

400 мг/сут (масса тела > 40 кг).

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Флуконазол 6 мг/кг/сут.

Флуконазол применяется только при отсутствии клинических и рентгенологиче- ских признаков инфекции, которая может быть обусловлена мицелиальными возбудителями (например, пневмонии или синусита).

Эмпирическая противогрибковая терапия при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза у пациентов без нейтропении

Продолжительность лечения — не менее пяти дней после нормализации температуры тела. Показанием к проведению ле- чения служит сочетание следующих признаков:

лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4—6 сут, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия;

531

распространенная (³двух локализаций) колонизация Candida spp.;

наличие двух и более факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза.

ЛС выбора (схемы лечения):

Флуконазол 6 мг/кг/сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Амфотерицин В 0,6—0,7 мг/кг/сут; Амфотерицин B липосомальный 1—3 мг/кг/сут.

Противогрибковая профилактика

Применение антимикотиков для первич- ной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для пациентов с высоким риском (не менее 10%) возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность противогрибковой профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК) и печени, а также у хирурги- ческих пациентов с повторной перфорацией ЖКТ.

Неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым ЛС штаммов

Candida spp.

Реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток

Показания к проведению профилактики: аллогенная ТКСК; аутологичная ТКСК у пациентов с гемобластозами, с риском продолжительного агранулоцитоза и/или мукозита, а также у получавших флударабин или 2-хлородеоксиаде- нозин.

Флуконазол по 400 мг/сут с момента

ТКСК до завершения периода нейтропении.

Реципиенты трансплантатов печени

Показания к проведению профилактики: трансплантация печени.

Амфотерицин B липосомальный по 1 мг/кг/сут 5 сут; Флуконазол по 400 мг/сут 10 нед.

Профилактика после хирургических операций

Показания к проведению профилактики: повторные перфорации ЖКТ.

Флуконаз ол по 400 мг/сут до стойкой стабилизации состояния пациента.

РФТ поверхностного кандидоза

Лечение поверхностных форм может проводиться антимикотиками для наружного (местного) применения или системными противогрибковыми ЛС в зависимости от распространенности процесса.

Основными ЛС для лечения кандидоза слизистых оболочек, кожи и ее придатков являются азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол и кетоконазол). Эти ЛС характеризуются высокой эффективностью и низкой токсичностью. Они могут применяться как местно, так и системно.

Существенную проблему представляют рецидивы кандидоза слизистых оболо- чек у отдельных категорий пациентов. У некоторых пациентов причина высокой частоты рецидивов определена (например, рецидивы орофарингеального кандидоза у пациентов со СПИДом), в других случаях она остается неясной (рецидивы кандидозного вагинита у иммунокомпетентных женщин).

Лечение должно включать в себя не только рациональное применение антимикотиков, но и устранение или снижение выраженности факторов риска.

Указатель описаний ЛС

Противогрибковые ЛС разных групп

Каспофунгин*

Этиология

Основные возбудители и факторы риска и кандидемии, и ОДК совпадают. Основными источниками инфекции являются ЖКТ пациента и катетеры в центральных сосудах.

Клинические признаки и симптомы

Кандидемия (циркуляции Candida spp. в кровеносном русле) наиболее часто развивается у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, гематологических и онкологических отделений, у недоношенных новорожденных, а также у пациентов с распространенными ожогами.

Клинические проявления кандидемии неспецифич- ны (лихорадка, резистентная к лечению антибиотиками широкого спектра действия, нестабильность гемодинамики со склонностью к гипотензии, сердцебиение, одышка и пр.), поэтому для своевременного ее выявления у пациентов с факторами риска необходимо проводить повторные посевы крови. Летальность у пациентов с кандидемией варьирует от 30 до 70%; значение этого показателя преимущественно определяется своевременностью и адекватностью применения антимикотиков.

ОДК возникает в результате гематогенного распространения Candida spp. в организме. При ОДК могут поражаться практически все органы и ткани организма, но наиболее часто в процесс вовлекаются почки, органы зрения, ЦНС, сердце, кости, легкие, а также кожа и подкожная клетчатка.

Поражение почек развивается у 30—60% пациентов с ОДК; оно обычно сопровождается развитием микроабсцессов. У пациентов появляются лихорадка, озноб, боль в пояснице или животе, изменения в анализах мо- чи, признаки почечной недостаточности.

Поражение органов зрения (кандидозный эндофтальмит) развивается у 5—15% пациентов с ОДК и характеризуется выраженной болью, нарушением и потерей зрения.

Поражение ЦНС может проявляться в виде менингита или абсцессов головного мозга. При этом возникают головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота и очаговые неврологические симптомы.

Кандидозный эндокардит развивается при протезировании сердечных клапанов или сосудов, а также у инъекционных наркоманов; при этом чаще поражаются аортальный и митральный клапаны. Основными клиническими проявлениями являются лихорадка, сердцебиение, одышка и боли в области сердца.

При ОДК могут поражаться практически любые кости, но чаще в процесс вовлекаются позвонки. При этом возникают боль, отек и покраснение кожи в области поражения, нарушение свободы движений.

Поражение кожи и подкожной клетчатки возникает у 10—15% пациентов с ОДК и характеризуется появлением папулезной сыпи диаметром 0,5—1,0 см или развитием подкожных абсцессов.

ОДК характеризуется чрезвычайно высокой летальностью, достигающей 70%, поэтому диагностические мероприятия должны проводиться незамедлительно.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Повторный посев крови на среду Сабуро два раза в сутки не менее трех дней.

Посев дистального фрагмента внутрисосудистого катетера.

Микроскопия и посев биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран) для определения степени поверхностной колонизации.

КТ или рентгенография легких.

КТ или УЗИ брюшной полости.

Офтальмоскопия с расширением зрачка.

Биопсия очагов поражения.

Обязательное определение вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата.

Критерии диагностики

Кандидемия

Однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной у пациента в период подъема температуры тела > 38°C, или наличие других признаков системной воспалительной реакции.

Острый диссеминированный кандидоз

Кандидемия в сочетании с выявлением Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клет- чатку).

Выявление Candida spp. при гистологи- ческом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций.

Общие принципы фармакотерапии

Рекомендуются применение антимикотиков и устранение или снижение выраженности факторов риска (удаление всех внутрисосудистых катетеров, купирование нейтропении и пр.). Выбор антимикотика зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым ЛС, а также от клинического состояния пациента. Если пациент до развития заболевания получал противогрибковую профилактику азольными ЛС, назначается амфотерицин В.

Продолжительность лечения должна составлять не менее двух недель после ис- чезновения всех клинических признаков и последнего выявления Candida spp. из крови (очага поражения). После завершения лечения показано наблюдение в тече- ние не менее двух месяцев для исключе- ния возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации.

Схемы этиотропной терапии:

C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis:

Амфотерицин В по 0,6 мг/кг/сут. Каждые 12 ч:

Вориконазол в/в 6 мг/кг в первые сут, затем по 4 мг/кг

или перорально по 200 мг/сут (масса тела < 40 кг) или

400 мг/сут (масса тела > 40 кг); Каспофунгин по 70 мг в первые сут, затем по 50 мг/сут; Флуконазол по 6 мг/кг/сут.

C. glabrata:

Амфотерицин В по 0,8—1,0 мг/кг/сут.