3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

1.Детям препараты железа рекомендуется назначать после консультации педиатра и лечение должно сопровождаться периодическими исследованиями крови.

2.Эффективность препаратов Fe оценивают по увеличению числа ретикулоцитов, содержанию Нb и цветного показателя. Критерием изле-

чения железодефицитной анемии является не столько повышение уровня гемоглобина, сколько ликвидация дефицита железа в организме, ликвидация сидеропении и восстановление нормального уровня ферритина сыворотки крови.

3.Основой патогенетической терапии железодефицитной анемии у детей является применение препаратов Fe2+ внутрь, преимущественно в виде капель, сиропов, таблеток. Пероральные препараты железа следует принимать с интервалом не менее 4 часов. Наиболее рационально их назначать до 3 – 4 раз в день за 40-60 мин до еды. В то же время при таком режиме более вероятно возникновение симптомов раздражающего действия на слизистую желудка. Таблетки и драже, содержащие железо, не разжевывать! После приема препаратов железа следует полоскать рот, а жидкие препараты (сиропы, растворы для внутреннего применения) лучше применять через трубочку.

4.При непереносимости (выраженные побочные проявления при введении

внутрь) или неэффективности (нарушение всасывания препаратов в кишечнике), а

также при тяжелой степени анемии или при необходимости быстро восполнить запасы железа, например, после интенсивной кровопотери, назна-

чают препараты Fe3+ для парентерального введения (желательно в ста-

ционаре). Перед использованием препаратов для инъекций необходимо определить потребность ребенка в железе и общую курсовую его дозу.

Инъекции препаратов железа противопоказаны при заболеваниях печени или почек, так как при этом снижается содержание в крови сидерофиллина и может появиться свободное, не связанное с белками, железо, которое вызывает острую интоксикацию – покраснение лица, шеи, прилив крови к голове; в более тяжелых случаях появляются боли в пояснице, АД резко падает, развивается коллапс.

5.Одновременное назначение препаратов железа внутрь и паренте-

рально (в/м или в/в) должно быть полностью исключено!

6.При выборе препарата железа и определении его суточной дозировки следует ориентироваться на общее содержание в нем соли железа и на количество элементарного железа в данном препарате.

7.Длительность курса от 3 до 6 месяцев в зависимости от тяжести

анемии.

8.Для лучшего усвоения препаратов железа большое значение имеет пищевой рацион ребенка. Применение препаратов железа следует сочетать с обязательным введением в меню мясных блюд. Пища должна содержать гемоглобин, белки (источники аминокислот, пептидов) вещества, способствующие всасыванию железа.

481

9.Препараты железа следует назначать вместе с витамина Е и В6 , т.к. увеличивается расходование последних.

10.Не следует одновременно назначать лекарственные препараты, образующие невсасывающиеся комплексы с железом, выпадающие в осадок в щелочной среде (тетрациклины, левомицетин, антациды, препараты кальция). В связи с этим у детей, находящихся на молочном вскармливании, препараты железа усваиваются плохо.

11.Ионы железа образуют нерастворимые соли, которые не всасываются, а затем выводятся с калом, с такими компонентами пищи, как фитин (рис, соевая мука), танин (чай, кофе), фосфаты (рыба, морепродукты). Поскольку железо образует комплексы с фосфатами, то при чрезмерно высоких дозах у детей всасывание фосфатов значительно снижается, что может приводить к возникновению рахита.

12.Включение в комплексные препараты железа аскорбиновой кис-

лоты улучшает усвоение железа (в качестве антиоксиданта аскорбиновая кислота препятствует превращению ионов Fe2+ в Fe3+, не всасывающихся в ЖКТ) и поз-

воляет уменьшить назначаемую дозу. Всасывание железа также увеличивается в присутствии фруктозы, янтарной кислоты.

13.Прием комбинированных препаратов, которые наряду с железом

содержат медь, кобальт, фолиевую кислоту, витамин В12 или экстракт печени, чрезвычайно затрудняет контроль эффективности терапии, за счет гемопоэтической активности этих веществ.

14.Препараты железа следует хранить в месте, не доступном для де-

тей.

Дозирование препаратов железа. Для коррекции железодефицитных состояний в организм должно поступать ежедневно около 0,5 мг железа/кг массы тела. Так как в норме из ЖКТ всасывается только 10%, а при анемиях - до 25% железа, то следует назначать около 2 мг/кг массы тела. Более высокие дозы бессмысленны, так как всасывание железа ограничено физиологическими механизмами и только усиливают побочные эффекты.

Доза препарата рассчитывается индивидуально в соответствие с общим дефицитом железа по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х нормальный уровень Hb «–» уровень Hb больного (г/л) х 0.24* + железо запасов (мг)

*Коэффициент 0,24 = 0,0034 х 0,07 х 1000

•содержание железа в Hb =0,34%;

•объем крови = 7% от массы тела;

•коэффициент 1000 = перевод "г" в "мг".

При массе тела менее 35 кг: нормальный Hb = 130 г/л, что соот-

ветствует железу запасов = 15 мг/кг массы тела.

При массе тела выше 35 кг: нормальный уровень Hb = 150 г/л,

что соответствует железу запасов = 500 мг.

482

Суточные терапевтические дозы элементарного железа для пероральных пре-

паратов железа: до 3 лет – 3 -5 мг/кг/в сутки; от 3 до 7 лет – 50-70 мг/ в сутки; старше 7 лет – до 100 мг/ в сутки.

Суточная доза элементарного железа для парентерального введения составля-

ет: для детей 1-12 месяцев – до 25 мг/сут; до 3 лет - 25-40 мг/сут.; старше 3 лет - 40-50 мг/сут.

Курсовая доза элементарного железа железа (мг) = Р• (78–0,35Hb)

Р – масса тела ребенка (кг)

Hb – фактическое его содержание у ребенка (в г/л)

Курсовая доза железосодержащего препарата =

курсовая доза железа (мг) : содержание железа (мг) в 1 мл препарата

Курсовое количество инъекций =

курсовая доза препарата (мл) : суточная доза препарата (мл)

Фармакокинетика железа

Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки в 2 этапа, лучше всасывается Fe2+.

I этап: железо захватывается клетками слизистой. Этот процесс поддерживается фолиевой кислотой. Поступившее с пищей Fe3+ под влиянием соляной кислоты желудка переходит в Fe2+.

IIэтап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его

вкровь, где железо окисляется до трехвалентного и связывается с белком трансферрином. Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок, и тем больше его емкость и способность связывать железо. Далее трансферрин переносит железо в органы кроветворения (костный мозг) или места депонирования (печень, селезенка).

3.замедление всасывания и обеспечение независимости от pH среды

иактивности ферментов;

4.создание специальных комплексов Fe3+.

При железодефицитной анемии детям, прежде всего, назначают различные препараты железа, которые ликвидируя железодефицитные состояния, способствуют увеличению массы тела и роста ребенка в связи со стимуляцией анаболических процессов. В настоящее время имеется большой выбор железосодержащих препаратов.

Современные препараты железа (табл. 58), используемые для лечения железодефицитной анемии, принято делить на препараты, содержащие

двухвалентное закисное железо, и препараты трехвалентного железа.

В педиатрии эти препараты используют, не только для лечения железодефицитных анемий, но и для их профилактики на первом году жизни (по 1 мг/кг в день), а также при других железодефицитных состояниях: ги-

посидерозе (снижении запасов железа в организме) и сидеропении (снижении содержания железа в плазме).

Третье поколение (основу составляет гидрооксид Fe3+)

Сравнительная характеристика препаратов железа для перорального применения

Препараты, содержащие Fe2+: железа сульфат, железа фумарат,

железа хлорид, железа глюконат.

Количество железа, способное к усвоению:

железа глюконат – 20-22 %;

железа фумарат – 14-16 %;

железа сульфат – 2-16 %;

железа лактата – 7-9 %;

железа хлорид – 5-6 %.

Ряд комплексных препаратов Fe2+ содержат мукопротеозу, предотвращают раздражение слизистой ЖКТ ионами железа, способствуют медленному высвобождению ионов железа, повышают его биодоступность и улучшают переносимость.

484

Недостатки препаратов Fe2+: потемнение зубов и десен, диспепсические явления (тошнота, рвота, боли в эпигастрии, запоры или поносы), аллергические реакции по типу крапивницы.

Железа лактат. Имеет большее значение для педиатрии среди препаратов железа, назначаемых внутрь детям c 3-х лет. Гемостимулин

(содержит железа лактат, гематоген, меди сульфат и глюкозу). Эти препараты не раздражают слизистую ЖКТ ребенка, хорошо всасываются и дают высокий процент прироста сывороточного железа и гемоглобина.

Ферро – градумет. Препарат пролонгированного действия, изготовленный по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.

Таблетки красного цвета, покрытые оболочкой, содержащие по 0,525 г (525 мг) сульфата железа (Fe2+). По 1 таблетке 1 раз в день натощак за 30 минут до завтрака.

Детям назначают в сиропе, а грудным детям в каплях, которые принимают с небольшим количеством жидкости (натощак, за 30 мин. до еды). Курс – 1-6 месяцев.

Не рекомендуется запивать препарат черным чаем, кофе или молоком. При приеме препарата отмечается темное окрашивание кала.

Снижают эффективность лечения – антациды, карбамазепин, сульфасалазин, гормональные контрацептивы, хлеб, яйца.

Ферковен. (содержит железа сахарат (Fe2+), кобальта глюконат и раствор угле-

водов). Содержание железа в 1 мл/20 мг. Водится в/в медленно 1 раз в день в течение 10 - 15 дней (первые 2 инъекции - по 2 мл, затем по 5 мл). Применяют только в стационаре. Препарат очень токсичен: боль по ходу вены, тромбозы и тромбофлебиты, боли за грудиной, гиперемия лица.

Препараты первого поколения, которые характеризуются крайне низкой биодоступностью, в настоящее время применяются редко.

Препараты второго поколения применяют преимущественно внутрь, т.к. они лучше всасываются и меньше раздражают слизистую. Обладают большей биодоступностью, чем препараты трехвалентного железа. При своем восстановлении в трехвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом. Именно с этим связаны побочные явления: гастроинтестинальные расстройства (боль, тошнота, рвота, диарея) и отравление при их передозировке.

Железа сульфат в педиатрической практике используется редко, хотя он и дает наибольший коэффициент усвоения железа и в связи с этим

– очень быстрый прирост сывороточного железа. У детей младшего возраста он может привести к появлению побочных эффектов, а при передозировке – к тяжелой интоксикации.

Актиферрин (железа сульфат). Проявляет высокую, до 90% клини-

ческую эффективность. Восстановление уровня гемоглобина достигается

485

уже к 3-й неделе терапии. Специальные детские формы (капли и сироп), предпочтительнее т.к. в раннем детском возрасте необходимо длительное, в течение нескольких недель и месяцев, введение лекарственных средств. Ак-

тиферрин (капли): 1 капля/0,5 мг железа. Актиферрин (сироп): 1 ложка/34 мг железа.

Частота побочных проявлений капель актиферрина составляет около 4%. Ферроплекс. Драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую

кислоту, которая резко повышает всасывание железа.

Тотема. Применяется в форме раствора. Является комплексным препаратом (глюконат Fe2+, глюконат марганца, глюконат меди, бензоат натрия).

Входящий в состав бензоат натрия ограничивает применение тотемы у детей раннего возраста. Чаще назначают беременным женщинам: 50 мг железа в день, т.е. по 1 ампуле в день, в течение последних шести месяцев беременности (или начиная с 4- месяца).

«Мальтофер» применяется per os у детей с железодефицитной ане-

мией.

МАЛЬТОФЕР

У недоношенных детей рекомендуется использовать «Мальтофер»® капли (1 капля/ 2,5 мг железа или 50 мг/мл). Использование капель мальтофера у детей первых месяцев жизни практически не вызывает побочных проявлений.

«Мальтофер»® сироп (1 ложка/50 мг железа) используется для лечения и профилактики анемий, связанных с недостатком железа у младенцев и детей до 12 лет применяется, а также в период беременности и лактации.

Введение раствора «Мальтофер» для инъекций детям до 4-х месячного возраста не рекомендуется.

Абсолютными противопоказаниями к назначению детям препаратов железа являются:

1. наличие воспалительных процессов (острые вирусные и бактериальные инфекционные заболевания - ангина, пневмония и др.), т.к. в этом случае железо аккумулируется в очаге инфекции и не используется по назначению;

486

2. заболевания, сопровождающиеся кумуляцией железа (гемохроматоз,

гемосидероз, наследственные и аутоиммунные гемолитические анемии);

3. заболевания, сопровождающиеся нарушением утилизации железа

(сидеробластные анемии, α- и β – талассемия, анемия при отравлении свинцом);

4. заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточно-

стью (апластическая и гемолитическая анемия и др.).

Побочные эффекты препаратов железа:

1.при приеме препаратов железа через рот у некоторых детей возникает непереносимость железа: тошнота, рвота, боли в животе, в тяжелых случаях может быть чувство удушья, дрожь, тахикардия;

2.раздражающее действие на слизистую ЖКТ (встречаются наиболее

часто (50%): тошнота, рвота, кишечная колика, поносы);

3.запоры (т.к. Fe2+ связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ). Эффекты 2 и 3 возникают, как правило, при приеме препаратов двухвалентного железа.

4.ложная реакция на скрытую кровь в кале (темный стул);

5.окрашивание зубов;

6.гепатотоксичность.

Отравление железом

При передозировке препаратов Fe2+ или при случайном приеме ребенком большого количества препарата возможны случаи тяжелого отравления.

Отравление связано с активацией процессов свободно-радикального окисления и гиперпродукцией активных радикалов, что приводит к метаболическим и функциональным нарушениям в организме, в первую очередь сердечно-сосудистой системы.

Прием более чем 2,0 смертелен, при приеме меньше 1,0 сульфата железа в течение от одного до нескольких часов развивается:

1.тахикардия, чувство сдавливания в груди;

2.боли в пояснице;

3.геморрагический гастроэнтероколит – кровавая рвота, понос (ка-

ловые массы приобретают черный цвет). Нарушение кровоснабжения кишечника и других тканей приводит к высвобождению ферритина, который подавляет реакцию сосудов на катехоламины и ангиотензин II – развивается шок, гипоксия, ацидоз.

4.При врожденном дефиците сидерофиллина или недостаточность его синтеза значительная часть оказывается в свободной форме – опасное повреждение эндотелия сосудов, гемолиз эритроцитов, расширение артериол и венул (резкая гиперемия лица, шеи, резкое падение АД и др.)

Меры помощи:

1. вызывание рвоты, прием молока и яиц для образования железобелкового комплекса;

487

2.промывание желудка 1 – 3 % раствором соды (NaHCO3) для образования трудно-растворимого карбоната железа;

3.антидот дефероксамин (десферал) назначают внутрь по 5-10 грамм

в100 мл физиологического раствора через желудочный зонд. Если развивается шок – в/м по 0,5-1 г или в виде длительной инфузии по 15 мг/кг/час (60 мг/кг в сутки) в течение 3 дней.

Дефероксамин — слабое основание, обладающее высокой избирательностью к железу и образующее с ним хелатные соединения, которые не всасываются в кишечнике и легко удаляются из крови через почки.

В случае его отсутствия – тетацин-кальций в/в капельно (30-75 мг/кг в сутки).

Для лечения гипохромных анемий у детей, помимо препаратов железа, используют: аскорбиновую кислоту (вит. С), пиридоксин (вит. В6), рибофлавин (вит. В2), токоферол (вит. Е), а также сульфат меди, препарат кобальта – коба-

мид, сульфат магния (показан детям, страдающим рахитом, и недоношенным детям).

Средства, применяемые при гиперхромных анемиях.

При гиперхромной анемии эритроциты содержат гемоглобина больше, чем в норме. При этом резко уменьшается число эритроцитов. Более чем в 95% случаев причиной гиперхромных анемий служит дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты. Метаболизм и утилизация этих витаминов тесно связаны друг с другом.

Цианокобаламин (см. главу 19). Оказывает стимулирующее влияние на красный кровяной росток. Особенно важно усиление синтеза нуклеиновых кислот и метионина как донатора свободных метальных групп, необходимых для процесса гемопоэза.

Фармакокинетика. В организм человека не медикаментозный цианокобаламин попадает в связанном с белком состоянии. Под влиянием желудочного сока эта связь разрывается и освободившийся цианокобаламин тут же связывается с гастро-мукопротеином – внутренним фактором Кастла, который предохраняет цианокобаламин от поглощения его кишечной микрофлорой, а также облегчает прохождение цианокобаламина через мембраны клеток кишечного эпителия. В его отсутствие цианокобаламин не всасывается, в каких бы количествах его не вводили.

Фолиевая кислота (ФК). В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты – кофермент необходимый для нормального созревания мегалобластов и образования нормобластов.

У новорожденных, особенно недоношенных, детей запасы ФК ничтожны, а расходование ее повышено. В связи с этим легко может возникнуть ее недостаточность, особенно при назначении антибиотиков и других противомикробных средств, подавляющих микрофлору кишечника, синтезирующую ФК. Недостаточность ФК может возникнуть также у женщин во время беременности и лактации, так как она интенсивно расходуется в процессе развития плода и выделяется с молоком.

488

Фармакокинетика: После введения внутрь быстро и полностью всасывается. Всасывание фолатов осуществляется в 12-перстной кишке и проксимальной части тонкой кишки. Около 87% фолатов, поступивших в кровь, находится в эритроцитах и только 13% - в сыворотке. Из крови фолаты поступают в печень, где они депонируются. 50% фолатов выводится из организма с мочой.

Основным показанием для использования ФК является макроцитарная анемия, возникшая из-за недостаточности этого витамина у детей, а также у беременных и кормящих женщин.

Помимо этого, ФК назначают детям и при других анемиях: алиментарной, гемолитической, гипопластической и железодефицитной, так как она стимулирует эритропоэз, всасывание железа и включение его в гем.

Рекомендуется назначать детям, получающим различные противоинфекционные средства, которые подавляют кишечную флору, участвующую в синтезе витамина.

Помимо анемий, ФК применяют при лейкопениях и агранулоцитозах, так как она стимулирует лейкопоэз, и при гипотрофиях у детей, так как она способствует синтезу белка.

В детской стоматологии ФК применяют при пародонтозе, гингивитах, стоматитах.

Средства, стимулирующие лейкопоэз.

Лейкоз (лейкемия)- это системное злокачественное заболевание органов кроветворения и крови. Для него характерно разрастание патологических клеток в костном мозге, крови и внутренних органах.

Лейкозы относятся к числу наиболее часто встречающихся новообразований у детей (30-35 %). Для сравнения – опухоли ЦНС (18 %), лимфоргрануломатоз (7 %) и т.д.

Самая распространенная онкологическая патология в детском возрасте – острый лимфобластный лейкоз (70%). В Европейских странах частота лейкоза 3 – 5 случая на 100 тысяч детского населения в возрасте до 15 лет. Пик заболеваемости приходится на детей 2-6 лет (4046 % случаев).

Факторы риска возникновения лейкозов

1.Ионизирующая радиация: (внутриутробное облучение при рентгенологическом обследовании беременной матери, атомные катастрофы).

2.Воздействие электромагнитных полей (особенно чувствитель-

ны дети школьного возраста: несколько часов в неделю, проведенных у компьютера, опасны для их здоровья. В 1997 году в США опубликованы данные по увеличению количества заболеваний детей лейкозом, которые более 2 часов в день играли на компьютере и в видео игры.

3.Токсические и лекарственные препараты применяемые мате-

рью цитотоксические агенты и химиопрепараты: циклофосфан и др.

4.Ретровирусы (особенно Т - клеточные лейкозы).

489

5.Синдромно-генетическое предрасположение (риск возникнове-

ния лейкоза увеличивается в 50 раз с синдромом Дауна).

6.Гипопластические состояния: анемия типа Фанкони (увеличивает риск возникновения острого миелобластного лейкоза в 1.000 раз) –

наследственная болезнь по аутосомно-рецессивному типу, характеризующаяся: гипоплазией костного мозга, аномалиями развития кожи (гиперпиг-

ментация), костной системы (недоразвитие I пястной или лучевой кости)

ивнутренних органов (почек, селезенки).

7.Иммунологические факторы (врождѐнные и приобретенные иммунодефицитные состояния).

8.Гормональные факторы: избыточная гормональная стимуляция СТГ и другими гормонами способствующими росту.

9.Акселерация физического развития.

Патогенез любой формы лейкопении связан с уменьшением размножения первичных клеток лимфобластов, из которых формируются зрелые лейкоциты. В связи с чем, считается необходимым воздействовать на нуклеиновый обмен и доставить в организм достаточное количество строительного материала в виде нуклеиновых кислот.

Пентоксил (табл. по 0, 2). Способствуя синтезу пиримидиновых оснований в клетках, пентоксил увеличивает их рост и размножение, улучшает репаративные процессы и ускоряет заживление ран. Кроме того он стимулирует лейкопоэз, фагоцитоз, выработку антител, оказывает противовоспалительное действии повышает устойчивость организма к потере крови, кислородному голоданию.

Применение: агранулоцитоз, лейкопении различной этиологии, лучевые поражения, вяло заживающие ожоги, раны, переломы костей, заболевания (инфекции) с симптоматической лейкопенией.

Нуклеинат натрия. Стимулирует лейкопоэз, повышает активность фагоцитов, увеличивает резистентность организма. Назначается по 0,5 - 0,6 три раза в день после еды. Курс лечения 10 дней. Практически не вызывает побочных эффектов.

Молграмостим (лейкомакс). Является, как и другие препараты, колониестимулирующими факторами роста кроветворных клеток (табл. 59).

Лиофилизированный порошок (фл. по 50-150-300-400-500 и 750 мкг). Рекомби-

нантный человеческий макрофагальный фактор, активизирующий зрелые миелоидные клетки, стимулирующий пролиферацию и дифференцировку клеток предшественников кроветворной системы.

Действие проявляется через 4 часа и достигает пика через 6-12 часов. Применение:

•профилактика и коррекция нейтропении у детей, получающих миелосупрессивную терапию (например, в онкологии);

•лейкопении;

490