3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Рис. 30. Образование стероидных гормонов

Глюкокортикостероиды (ГКС).

Синтетические препараты - аналоги естественных глюкокортикоидных гормонов имеют и слабую минералокортикоидную активность.

В последние годы была создана целая серия синтетических гормональных препаратов, имеющих, в основном, только глюкокортикоидную активность и полностью лишенной минералокортикоидной активности:

Преднизолон

431

Метилпреднизолон

Дексаметазон

Триамцинолон

Беклометазон (бекотид)

Флунизолид (ингакорт)

Бетаметазон

Флуметазон и др.

Среди них выделяют препараты для перорального и парентерального применения (табл. 53).

Таблица 53

Классификация ГКС по применению

В настоящее время с целью предупреждения осложнений, связанных с резорбтивным действием ГК, создано большое количество их лекарственных форм для местного применения.

1.для местного применения в офтальмологии:

1.Гидрокортизон

2.Офтан дексаметазон

3.Тобрадекс (дексаметазон + тобрамицин)

4.Максидекс (дексаметазон + неомицин +

полимиксин В)

432

2.для местного применения в ЛОР практике:

Беклометазон (нособек)

Бетаметазон (бетакортал)

Дексаметазон (назакорт)

Мометазон (назонекс)

Ринокорт

3.препараты для наружного применения в дерматологии (рис. 31): Местное применение кортикостероидов эффективно подавляет кож-

ную воспалительную реакцию. При инфицировании воспалительных очагов их нельзя использовать без добавления антибактериальных средств, т.к. происходит обострение воспалительного процесса, со склонностью к распространению.

Рис. 31. Мази, содержащие кортикостероиды и антибактериальные средства

ГКС оказывают многообразное действие на все виды обмена: белковый, углеводный, жировой (рис. 32).

1. Влияние на белковый обмен.

• в периферических тканях, например в мышцах, ингибируется синтез белка из аминокислот (антиметаболическое действие) и уровень аминокислот в крови значительно возрастает;

• в печени стимулируется глюконеогенез (синтез глюкозы из аминокислот);

• тормозят синтез белка, в костях (остеопороз), печени и почках.

2. Влияние на углеводный обмен и метаболизм. Снижается резорб-

ция углеводов в ЖКТ, усвоение и утилизация глюкозы тканями, что ведет к гипергликемии и стимулируется выброс инсулина.

ГКС стимулируют глюконеогенез, что требуются при голодании и диабете. Повышают захват аминокислот печенью и почками и стимулируют активность ферментов, необходимых для осуществления глюконеогенеза. Увеличивают содержание гликогена в печени, стимулируя активность гликогенсинтетазы и повышая выработку глюкозы из белков. Угне-

433

тают захват глюкозы жировыми клетками, приводя к повышению липолиза.

Катаболическое действие. Несмотря на то, что глюкокортикоиды стимулируют синтез белка и РНК в печени, они оказывают катаболические эффекты в тканях (лимфоидной, соединительной, мышцах, жировой ткани, коже, костях).

У детей задерживается рост, развивается остеопороз и синдром Иценко-Кушинга.

3.Влияние на жировой обмен. Под действием глюкокортикоидных препаратов происходит мобилизация жиров из депо, что может приводить к перераспределению жира. В одних тканях происходит усиление процессов липолиза (конечности), а в других тканях происходит усиление процессов ли-

погенеза (верхняя часть туловища, с формированием «лунообразного» лица, «горба буй-

вола»). В крови возникает гиперхолестеринемия.

4.Влияние на водно – электролитный обмен. Природные и первые

синтетические глюкокортикоиды оказывают натрий-задерживающее, а также кальций- и калий-выводящее действие. При назначении больших доз (более 300 мг/сут) наблюдается достаточная задержка натрия. Новые синтетические аналоги глюкокортикоидов этой активностью не обладают.

5. Влияние на воспаление. ГКС угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию.

Стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах).

Усиливают синтез липомодулина - эндогенного ингибитора фосфолипазы А2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты и образованию простагландинов и лейкотриенов, которые играют ключевую роль в развитие воспаления.

434

Рис. 32. Фармакологические (физиологические) эффекты ГКС

Стимулируют синтез межклеточного вещества - гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки.

Максимальные изменения наблюдаются через 6 ч. после введения и исчезают через 24 ч. Противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

6. Иммунодепрессивный эффект связан с описанным выше противовоспалительным действием, а также снижением продукции антител (в боль-

435

ших дозах), снижением высвобождения антигенов из трансплантантов и угнетением продукции и эффектов интерлейкина-2.

7. Антиаллергическое и иммунодепрессивное действие.

ГКС вызывают Т - лимфоцитопению, т.е. угнетают клеточный иммунитет. Возрастает количество нейтрофилов, в то время как количество В – клеток, моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается.

Тормозят реакцию отторжения трансплантата (подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа). При этом они не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.

Угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию макрофагов. Учитывая, что ГКС обладают иммунодепрессивным влиянием, свя-

занным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему они повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.

8. Другие эффекты. Высокие дозы ГКС снижают порог эпиактивности. Угнетают высвобождение АКТГ из гипофиза. Стимулируют выработку соляной кислоты и пепсина в ЖКТ и могут вызывать «стероидную» язву желудка. Являются антагонистами влияния витамина D на всасывание кальция.

Показания к применениюГКС у детей:

В детской практике глюкокортикоиды надо применять крайне осторожно и обоснованно.

У детей используют естественные глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизон) и синтетические аналоги (табл. 55).

1.Как средство заместительной терапии при болезни Аддисона (в

комбинации с минералокортикоидами).

2.Как средство противоаллергической терапии:

•при бронхиальной астме;

•при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

3. Для профилактики синдрома дыхательных расстройств назначают женщинам с недоношенной беременностью 1–2 раза с суточным перерывом, одновременно подавляя сократительную деятельность матки на 1–2 суток. Если у плода был недостаточно развит сурфактант в легких (диагно-

стируется по содержанию лецитина и сфигномиелина в околоплодной жидкости), то такая терапия способствует синтезу сурфактанта и резко снижает у новорожденных частоту и тяжесть синдрома дыхательных расстройств и способствует их выживанию.

4. Как средство противовоспалительной терапии:

• при коллагенозах (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка);

В комбинации с другими средствами:

•при тяжелых формах гломерулонефрита и гепатита;

•при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (кератит, конъюнк-

тивиты, ириты, иридоциклиты др.);

• при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др.).

436

5 С целью снижения проницаемости сосудистой стенки и различных мембран:

•при остром отеке мозга и легких;

•при токсико-септических формах пневмоний;

•токсико-септические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

•при комплексной терапии любого шока.

6. Заболевания крови: анемии, тромбоцитопении, лимфоидные лейкозы, подавление реакции отторжения трансплантатов.

При всех показаниях следует помнить о том, что ГКС не действуют на основные пусковые механизмы развитии перечисленных патологий у детей, а только подавляют симптоматику.

Тактика лечения глюкокортикоидами

По способу введения:

1.Наиболее широко применяется оральный путь введения.

2.Внутривенное введение чаще применяется при ургентной тера-

пии.

3. Внутримышечно применяются специальные формы пролонги-

рованных препаратов (недостаток: вызывают атрофию мышечной и жировой ткани и не позволяют моделировать изменения уровня ГКС повышается риск подавления гипофизарно-надпочечниковой системы).

4. Ингаляционный путь введения ГКС у детей часто используется для поддерживающей терапии бронхиальной астмы.

По срокам лечения:

1.кратковременная (интенсивная) терапия. Препарат вводится од-

нократно или в течение нескольких суток. Применяется чаще по жизненным показаниям и с использованием максимальных доз. При отмене препарата не возникает синдрома отмены.

2.длительная (поддерживающая) терапия. Применяется при лече-

нии многих заболеваний с подострым и хроническим течением. Как правило, использутся оральный путь введения препаратов со средней продолжительностью действия.

Схемы назначения ГКС:

Альтернирующая. Назначение удвоенной (утроенной) поддерживающей дозы препаратов однократно утром ч/з день Переход от непрерывной схемы применения ГКС к альтернирующей должен осуществляться в течение 2-3 месяцев.

Интермиттирующая. Является аналогом альтернирующей, только применение ГКС проводится короткими курсами в 3-4 дня, с последующими 4-дневными интервалами.

Непрерывная. Назначение проводится с учетом суточных колебаний («циркадного» ритма) содержания эндогенных гормонов, т.е. ⅔ дозы, назначается утром и ⅓ днем. Для «циркадной» терапии препараты пролонгированного действия не пригодны.

437

Побочные эффекты ГКС:

Длительное (более 6 мес.) и особенно бесконтрольное применение ГКС детям часто приводит к побочным эффектам:

подавление функции надпочечников, что приводит у детей к за-

держке роста (нарушается синтез в печени соматомединов), а также возникно-

вение синдрома типа Иценко-Кушинга чаще, чем у взрослых;

дексаметазон у детей приводит к развитию стероидной миопатии

иостеопорозу;

признаки рахита (происходит снижение всасываемости ионов кальция и

фосфора);

гипергликемия («стероидной диабет» – наиболее часто дексаметазон);

гипокалиемия (кортизон, гидрокортизон);

нарушения менструального цикла; гирсутизм (наиболее часто ме-

тилпреднизолон);

повышение возбудимости ЦНС, повышенная раздражительность и изменение психики (наиболее часто метилпреднизолон);

отеки, повышение АД, особенно в период полового созревания;

обострение язвенной болезни желудка (торможение процессов проли-

ферации);

снижение иммунитета и сопротивляемости организма к инфекциям, что проявляется учащением простудных заболеваний;

задержка заживления ран, угревая сыпь, фурункулез (дексаметазон,

бетаметазон);

импотенция;

тератогенное действие;

появление мышечной слабости;

«синдром отмены» может привести к острой надпочечниковой не-

достаточности. Поэтому, после длительного приема глюкокортикоидов, дозировки следует снижать крайне медленно. Можно провести стимуляцию коры надпочечников

спомощью введения;

у детей младшего возраста глюкокортикоиды легко всасываются

через кожу и при длительном местном применении могут подавлять функцию надпочечников.

Во всех случаях длительного применения в педиатрии ГКС для профилактики острой надпочечниковой недостаточности особенно важно:

1.постепенно отменять препараты;

2.назначать АКТГ или его синтетический аналог – кортикотропин, а также этимизол.

Противопоказания к назначению (являются относительными):

беременность;

эпилепсия;

б-нь Иценко-Кушинга и др. формы ожирения;

тяжелые формы сахарного диабета;

генерализованный остеопароз;

гипертоническая болезнь;

активная форма туберкулеза;

хронический нефрит;

язва желудка и 12перстной кишки;

наличие обширного раневого процесса.

Препараты половых гормонов.

У детей использование препаратов этой группы очень ограничено. Их назначают в период полового созревания при половом недоразвитии.

Препараты женских половых гормонов

В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и клетками желтого тела (гестагены).

Эстрогены (рис. 33) обеспечивают развитие половых органов и вторичных половых признаков. Под их влиянием происходит пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла. В результате овуляции образуется желтое тело, основным гормоном которого является прогестерон.

Гестагены способствуют дальнейшему разрастанию слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла, а при оплодотворении яйцеклетки - формированию децидуальной оболочки и плаценты. Это гормон беременности.

Эстрогенные препараты:

1.Стероиды (естественные гормоны и их производные):

эстрон (фолликулин: 1 мл 0, 05% раствора /5000 ЕД);

439

Рис. 33. Биологические (фармакологические) эффекты эстрогенов

эстрадиола дипропионат (активнее эстрона и обладает более продолжительным действием; 0, 1% масл. р-р).

2. Полусинтетические препараты:

этинилэстрадиол (микрофоллин – таб. по 0, 00001 и 0, 00005). Наибо-

лее активный эстроген. Эффективен при приеме внутрь. Назначают по одной таблетке 1-2 раза в сутки.

3. Синтетические препараты (нестероиды):

синэстрол (таб. по 0, 001 и в амп. по 1 мл 0, 1% масляного раствора, а

также по 1 мл 2% раствора). По активности равен эстрону. Назначается внутрь

ивнутримышечно.

диэтилстильбэстрол (амп.1 мл 3% масляного раствора) обладает большой активностью, является токсичным.

Гестагены. Влияют на миометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки, подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез.

ПРОГЕСТЕРОН и его синтетические производные:

оксипрогестерона капронат (1 мл 12, 5% и 25% масляного раствора;

Действует 7-14 дней;

• прегнин (менее активен; таб. по 10 мг назначают под язык). Применя-

ется при недостаточной функциональной активности желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности) и для лечения дисменореи.

туринал. Способствует сохранению беременности, нормализует функцию плаценты. Применение: угрожающий выкидыш, привычный выкидыш, угроза преждевременных родов.

440