3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

2.Инсулрап СПП

3.Монотард МС

4.Семиленте и др.

б) синтетические (видоспецифические) человеческие инсулины Инсулины человека монокомпонентные, произведенные по ДНК-

рекомбинантной технологии (табл. 52):

Другие:

Хумулин Р, Н (Эли Лилли)

Инсуман рапид

Инсуман базал (Санофи-Авентис)

Биосулин Р, Н (Фармстандарт)

На сегодняшний день выпуск и применение инсулинов животного происхождения в развитых странах мира практически прекращены. Общественными разрешительными организациями и комитетами по биоэтике запрещены ксенотрансплантации (пересадка органов от животных к человеку), равно как и приготовление лекарств из органов животных. Недостаток: через субстанции из органов животных человеку передаются болезни, в частности вирусные.

Поэтому препаратом выбора для больных диабетом, получающих инсулинотерапию, является рекомбинантный человеческий инсулин. По данным Международной федерации диабета на 2004 г., более чем в 65% странах мира для лечения больных сахарным диабетом применяются только генно-инженерные инсулины человека.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международной диабетической федерации и требованиями Фармакологического комитета Минздрава РФ рекомендуется использование для лечения детей, подростков и беременных женщин, страдающих СД, генно-инженерного (рекомбинантного или биосинтетического) инсулина человека.

II. По способу очистки (чистоте):

а) кристаллизованные (плохо очищенные), так называемые «традиционные» препараты инсулина, выпускаемые ранее в нашей стране, но снятых с производства: инсулин для инъекций (pro inject.)

б) кристаллизованные и фильтрованные через гели («молекулярное сито»), так называемые монопиковые инсулины: актрапид, инсулрап и др.

в) кристаллизованные и очищенные посредством «молекулярного сита» и ионообменной хроматографии: монокомпонентные инсулины.

Высокоочищенные, монокомпонентные (МС) препараты приобретают все

421

большее значение: актрапид МС, семиленте МС, монотард МС, уль-

траленте МС.

Кристаллический инсулин характеризуется быстрым всасыванием из подкожной клетчатки и наступлением эффекта на первом часу после введения. Максимальный эффект от него у детей наблюдается позже, чем у взрослых – часов через 2–5 (у взрослых через 1–2 часа) и длится дольше 6–10 часов (у взрослых 6–8 часов). Поэтому у детей предпочитают введение малых доз (0,1 ЕД/кг/час) до 2–3 раз в день подкожно за 0,5-1 час до еды. При диабетической коме этот препарат инсулина можно вводить внутривенно.

Нередко инсулин вводят детям для повышения аппетита. Вместе с глюкозой и солями калия его применяют для стимуляции синтеза белка у детей, страдающих гипотрофией, при лечении некоторых форм сердечных аритмий. Часто в качестве антиаритмического средства у маленьких детей используют глюкагон.

III. По скорости наступления эффектов и продолжительности дей-

ствия: (видоспецифические) человеческие инсулины

Механизм действия инсулина

1.инсулин повышает проницаемость мембран для глюкозы, облегчает проникновение ее в клетки и стимулирует поглощение и утилизацию глюкозы в важнейших инсулинозависимых тканях (мышечной и жировой);

2.в клетках инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению гликогена в печени и мышцах

3.обладает противоположным глюкагону действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел;

4.стимулирует в клетку транспорт аминокислот и калия;

422

5. кроме того, вследствие особого типа кровообращения в островках Лангерганса поджелудочной железы, инсулин может непосредственно угнетать секрецию глюкагона α - клетками, независимо от уровня глюкозы крови - точно так же, как это делает соматостатин.

Инсулин короткого действия (рис. 28)

Недостатки:

1.кратковременность действия, что требует повторных инъекций;

2.необходимо соблюдать интервал 20 - 40 минут между инъекцией и приемом пищи, чтобы пик действия инсулина совпал с пиком повышения сахара в крови. Если была сделана инъекция инсулина, через 20-40 минут необходимо съесть строго определенное количество пищи, на которую рассчитана доза инсулина. В промежутках между основными приемами пищи обязательно нужны перекусы (2-й завтрак, полдник, 2-й ужин), что-

бы не было гипогликемии. Это обусловлено тем, что время действия простого инсулина намного превышает время повышения уровня сахара в крови после еды и через 2-3 часа после еды наступает период, когда инсулина в крови еще достаточно, а запасов сахара уже нет.

Инсулин короткого действия (простой инсулин,

или инсулин быстрого действия)

•Химулин Регуляр

•Актрапид HM

•Инсуман Рапид

Достоинства:

1. действует быстро и кратковременно

2. дает физиологический пик концентрации в крови

Рис. 28. Профиль действия инсулинов быстрого (короткого) действия

При использовании простого короткого инсулина вне зависимости от уровня сахара крови перед едой, инъекцию инсулина необходимо делать только до еды, а при использовании ультракороткого — как до, так и по-

сле еды!

Отличия и преимущества ультракоротких инсулинов 1. Быстрое начало действия позволяет вводить инсулин непосред-

ственно перед едой (минимум 3 раза в день - перед завтраком, перед обедом и ужином).

423

2.В ряде случаев, когда бывает заранее сложно определить количество пищи, которая будет съедена, в т.ч. у маленьких детей, инъекцию можно сделать после еды, выбрав дозу в зависимости от количества пищи.

3.Время действия ультракоротких инсулинов соответствует времени повышения в крови уровня сахара после еды, поэтому между основными приемами пищи можно не перекусывать.

Благодаря этим качествам более удобны, особенно в подростковом возрасте (больше свободы для встреч с друзьями, посещения дискотек и занятий

спортом).

Показания для использования препаратов инсулина быстрого (короткого) действия:

Удетей используют препараты инсулина по тем же показаниям, что и

увзрослых.

1.Лечение больных ИЗСД (п/к введение).

2.Тяжелые формы ИНЗСД у взрослых.

3.Диабетическая (гипергликемическая) кома (вводят п/к и в/в).

4.Очень редко препараты используются в качестве анаболического средства у детей с ослабленным питанием. По данному показанию препараты используют у больных при общем упадке питания, истощении, фурункулезе, тиреотоксикозе, рвоте, хронических гепатитах.

5.В составе поляризующей смеси (калий, глюкоза и инсулин) для поддержания работы миокарда при сердечных аритмиях (при интоксикации СГ).

6.ИНЗСД при беременности, так как сахароснижающие средства не оказывают тератогенного действие.

Инсулин пролонгированного действия (базальный или фоновый).

Представляет собой мутноватую суспензию за счет добавления в инсулин протамина, глобина и цинка – веществ, замедляющих его всасывание и делающих эффект продолжительным. Вводятся все препараты только подкожно.

Достоинства пролонгированных препаратов инсулина: действуют несколько позже, но значительно дольше (рис. 29). Вводятся всего 2 или 1 раз в сутки. Препараты имеют высокий рН, что делает их инъекции менее болезненными и инсулин начинает действовать быстрее.

Недостатки: отсутствие физиологического пика, поэтому нельзя вводить больным с тяжелой формой СД (только при относительно легких и среднетяжелых формах). Категорически нельзя вводить в вену (во из-

бежание эмболии).

Дозирование и способы введения инсулинов. Обязательно – индиви-

дуальный подбор доз. Один из самых примитивных способов расчета дозы инсулина - на один грамм сахара в моче больного необходимо ввести 1 ЕД инсулина.

424

Первые инъекции инсулина и подбор оптимальной дозы желательно производить в условиях стационара. Кроме того, ребенку расписывают всю диету на неделю вперед.

Наиболее простым, доступным и безопасным способом интенсивной инсулинотерапии является введение инсулина п/к с помощью специальных устройств типа «шприц-ручка».

В нашей стране дети с сахарным диабетом используют для введения инсулина специальные шприц-ручки – «Новопен» - Чехословакия, «Ново» – Да-

ния и др.). С помощью этих аппаратов можно легко дозировать и проводить практически безболезненные инъекции.

• Протафан HM

• Инсуман Базал

• Хумулин НПХ

Рис. 29. Профиль действия пролонгированных препаратов инсулина

Внутрь шприц-ручки вставляется баллончик с инсулином, который называется также картридж, или «пенфилл». Ручки, заправленные пенфиллами, выполняют функцию шприца и содержат достаточно инсулина для использования в течение нескольких дней.

Количество инсулина, необходимое для каждой инъекции, устанавливается поворотом хвостовой части ручки на необходимое число единиц. Объем картриджа с инсулином составляет 3,0 мл. Количество единиц инсулина в 1 мл раствора в картриджах всегда 100 ЕД в 1 мл. (в картридже находится 300 ЕД инсулина).

Одноразовые пластиковые шприцы. Предназначены для опреде-

ленной концентрации инсулина - 100 или 40 ЕД в 1 мл.

Используются в основном для введения инсулина из флаконов. Концентрация инсулина во флаконах чаще - 40 ЕД в 1 мл, реже — 100 ЕД в 1 мл. Поэтому нужно обязательно обращать внимание, на какую концентрацию инсулина рассчитан данный шприц (если набирать инсулин из пенфилла с концентрацией инсулина 100 ЕД/мл при помощи 40-единичного шприца, то доза, окажется в 2,5 раза больше, что может привести к гипогликемии).

425

Осложнения инсулинотерапии

1.Развитие гипогликемии. Самое частое, грозное и опасное осложнение. Этому способствуют: передозировка, несоответствие введенной дозы и принятой пищи, большая физическая нагрузка, заболевания печени и почек, алкоголь.

Симптомы гипогликемии:

• раздражительность, беспокойство, мышечная слабость, депрессия, изменение остроты зрения, тахикардия, потливость, тремор, бледность кожных покровов, «гусиная кожа», чувство страха;

• снижение температуры тела при гипогликемической коме имеет диагностическое значение.

2.Аллергические реакции: зуд, гиперемия, болевые ощущений в месте введения; крапивница, лимфоаденопатия.

Преимуществами обладает видоспецифический человеческий инсулин, полученный ДНК-рекомбинантным способом (методом генной инженерии). Этот инсулин обладает меньшими антигенными свойствами.

Поэтому рекомбинантный монокомпонентный инсулин используется при аллергии на инсулин и резистентности к нему, а также у больных, с впервые выявленным СД, особенно у детей и подростков.

3.Развитие резистентности к инсулину (связывают с выработкой антител к инсулину). В этом случае дозу требуется повысить, а также использовать человеческий или свиной монокомпонентный инсулин.

4.Снижение концентрации калия в крови.

5. Липодистрофия в месте инъекций. В этом случае следует изме-

нить место введения препарата.

Наиболее удобны и безопасны для частых инъекций инсулина следующие участки тела:

1. живот (исключая зону пупка и вокруг него) – самое быстрое всасывание ин-

сулина;

2.наружная поверхность плеча – быстрое всасывание инсулина;

3.наружный верхний квадрант ягодицы – медленное всасывание инсули-

на;

4. передняя поверхность бедра – самое медленное всасывание инсулина.

Пероральные противодиабетические средства у детей более ток-

сичны (опасность развития молочнокислого ацидоза), чем у взрослых.

В первом триместре беременности синтетические антидиабетические препараты могут вызвать тератогенный эффект, принятые в конце беременности – длительную гипогликемию у новорожденных.

18.2. Производные аминокислот

Гормонопрепараты щитовидной железы.

Под влиянием тиреотропного гормона аденогипофиза фолликулярными клетками щитовидной железы (ЩЖ) вырабатываются и поступают в кровь два основных йодсо-

держащих гормона: Тироксин (Т4) и Трийодтиронин (Т3).

426

В педиатрической практике используют высушенный экстракт щитовидной железы – тиреоидин и химически чистые препараты трийодти-

ронин и тироксин.

Физиологические (фармакологические) эффекты Эти препараты, повышая синтез белков-ферментов, стимулируют все

виды обмена, способствуют росту и развитию организма. 1. Влияние на терморегуляцию:

•повышение потребления кислорода и продукции тепла тканями, за исключением головного мозга, половых органов и лимфоидной ткани.

2. Влияние на рост и дифференцировку тканей.

3. Влияние на процессы метаболизма:

•способствуют синтезу белков (анаболический эффект);

•в высоких дозах катаболический эффект;

•увеличивается скорость катаболизма холестерина;

•оказывается влияние на водно-электролитный обмен, например при гипофункции ЩЖ - задержка воды и электролитов).

4. Влияние на сердечно-сосудистую систему:

•происходит стимуляция скорости и силы сокращений миокарда, усиление сердечного выброса.

5. Влияние на ЦНС:

•повышается миелинизация нервных волокон.

6. Влияние на кровь: при гипофункции щитовидной железы развивается анемия.

Могут встречаться состояния гипо- и гиперфункции щитовидной железы.

При гипофункции (гипотиреоидизм) отмечаются три формы патологии: микседема; кретинизм; эндемический простой зоб (первичный гипотиреоз).

Заместительная терапия гипотиреоза у детей при врожденной (кретинизм) или приобретенной (микседема) недостаточности щитовидной железы должна начинаться как можно раньше, так как развитие мозга, в основном, заканчивается к третьему году жизни ребенка и от этого зависит их физическое и психическое развитие. Препаратами выбора у младших детей являются быстродействующие трийодтиронин, тироксин или их комбинация.

Для лечения всех трех форм гипотиреоидизма у детей используют следующие препараты:

Трийодтиронина гидрохлорид (таб. по 0,02, 0,05). Является синтети-

ческим средством, соответствующим по строению и действию естественному гормону щитовидной железы.

Быстрее всасывается, оказывает более быстрый эффект и действует в целом быстро, но кратковременно.

Начало действия - через 4-8 часов, максимальный эффект развивается через 24 часа. Действие постепенно снижается в течение недели (период Т ½ - два дня).

427

Показания к применению:

1.Первичный гипотиреоз и микседема, кретинизм (более целесооб-

разным является использование препарата в первой стадии лечения).

2.При частичном удалении щитовидной железы, при ее гиперфунк-

ции.

3.При резистентности к тиреоидину.

4.Наиболее эффективен при микседематозной коме и психозе. Побочные эффекты те же, что у тиреоидина.

Левотироксин (L-тироксин, табл. по 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200 мкг.) -

синтетический аналог тироксина. Отличается от предыдущих препаратов тем, что медленно всасывается, медленно выводится. Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней. Назначают препарат один раз в сутки. Показания и побочные эффекты те же.

Синтетические комбинированные препараты: «Тиреотом» (тирок-

син+ трийодтиронин), «Тиреокомб» (тироксин+ трийодтиронин + KJ).

Тиреоидин (пор. и табл. по 0,05 и табл., покрытые оболочкой по 0,1 и 0,2).

Действие связано с наличием в нем двух гормонов: тироксина и трийодтиронина. Недостаток - большой латентный период.

Побочные эффекты: аллергические реакции, явления тиреотоксикоза (при передозировке): тахикардия, потливость, слабость, ухудшение течения ишемической болезни сердца, и др.

C целью снижения тахикардии при тиреотоксикозе используют -

адреноблокаторы (метапролол, бисопролол и др.).

Препараты для лечения гипертиреоза. При этом состоянии раз-

вивается клиническая картина диффузного токсического зоба разной степени тяжести. В результате аутоиммунных нарушений вырабатываются антитела против рецепторов к тиреотропному гормону.

Признаки тиреотоксикоза (базедова б-нь): экзофтальм, тахикардия и аритмии, увеличение температуры, потливость, повышение обмена веществ (увеличение аппетита одновременно с потерей веса), вымывание кальция (остеопороз).

Ингибиторы синтеза гормонов: мерказолил, пропилтиоурацил

(пропицил).

Мерказолил – синтетик (таб. по 0,005). Тормозит синтез тироксина в железе путем подавления фермента оксидазы. Снижается основной обмен.

Мерказолил медленно накапливается в железе, поэтому имеет длительный латентный период.

Клинический эффект развивается ч/з 1-2 недели, максимальный эффект - в течение 4-8 недель. Назначается на длительный период - в среднем на один год и более.

Побочные эффекты:

1. Угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, агранулоцитоз).

428

2.Лимфоаденопатия.

3.Угнетает развития плода (проникает через плаценту).

4.Легко проникает в грудное молоко матери.

5.Зобогенный эффект (вызывает снижение синтеза гормонов железы, в

результате чего увеличивается синтез релизинг-гормонов, что влечет за собой увеличение выброса ТТГ аденогипофизом и, как следствие, гиперплазия щитовидной железы).

Препараты йода. Раствор Люголя (5% р-р йода в 10% р-ре йодида ка-

лия) и неорганические йодиды: йодид калия и натрия, йодомарин, йодостин и др.

Это самая старая группа средств, применяемых для лечения больных с дисфункцией щитовидной железы.

При больших дозировках йода рецепторы «обманываются», что приводит к снижению продукции релизинг-гормонов, и к снижению продукции ТТГ. Железа уменьшается, наступает ее атрофия, резко уменьшается ее васкуляризация.

Препараты действуют быстро, и эффект проявляется, спустя 24 часа с момента начала лечения. Максимальный клинический эффект наблюдается через 10-14 дней.

Иодиды не пригодны для длительного лечения и используются только по одному показанию - при подготовке больных к операции на щитовидной железе, с целью снижения васкуляризации.

Побочные эффекты: йодизм (насморк, кашель, конъюнктивит, раздражение слизистой желудка).

Тиреокальцитонин. Вырабатывается С-клетками щитовидной железы. Участвует в организме в регуляции обмена кальция и фосфатов. Гиперкальциемия у детей приводит к раннему закрытию родничков, отложению кальция в мягких тканях, замедлению роста и развития.

Тиреокальцитонин уменьшает концентрацию кальция в плазме, способствует отложению кальция в костях и не влияет на всасывание и выделение кальция. Уменьшает содержание фосфора в плазме крови за счет усиления выделения его почками.

У детей препарат назначают при лечении остеопорозов различного происхождения; гипервитаминоз Д, длительное назначение глюкокортикоидов, болезнь Реклингхаузена, парадонтоз и др.

Длительное назначение препарата детям приводит к снижению секреции эндогенного гормона. На этом фоне увеличивается содержание па- рат-гормона, что приводит к рассасыванию костей. Отмена тиреокальцитонина должна быть постепенной и в конце лечения ребенку необходимо назначить препараты кальция.

Паратгормон (антагонист кальцитонина). Способствует увеличению концентрации кальция в плазме за счет усиления всасывания, вымывания его из костей и увеличения реабсорбции в почках. Также увеличивает выделение фосфора.

429

18.3. Препараты стероидных гормонов

Препараты гормонов коры надпочечников (кортикостероиды).

Это очень важная группа препаратов, которая широко используется в клинической практике.

Выделяют 2 основные группы естественных (натуральных) гормонов:

1. Минералокортикоидные гормоны (вызывают преимущественно натрий - задерживающий эффект, а также воды, потерю ионов калия и кальция): аль-

достерон и 11-дезоксикортикостерон (рис. 25).

2. Глюкокортикоидные гормоны (кортикостероиды), влияют на отложение гликогена в печени: кортизол, кортизон.

Выделяют группу половых гормонов: андростерон, андростендиол, эстрон и прогестерон (рис. 25).

Внастоящее время синтезированы фармакологические препараты - полные аналоги гормонов.

Минералокортикоиды. Из минералокортикоидов у детей чаще всего используют предшественник природного гормона альдостерона – дезокси-

кортикостерона ацетат (ДОКСА).

Впедиатрии препараты этой группы используют сравнительно редко, в основном для возмещения недостатка выработки собственных гормонов (болезнь Аддисона).

Обладает всеми свойствами естественного гормона. Применение его при недостаточности функции надпочечников не оказывает влияния на углеводный обмен, на андрогенную и эстрогенную активность. Период полувыведения больше, чем у альдостерона – 70 мин (против 15-20 мин.).

430