3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

инфильтрация клетками воспаления нестабильной бляшки, повышение уровня С– реактивного белка и СОЭ.

Чем выше воспалительная активность при ревматоидном артрите, тем выше риск сосудистых заболеваний. В то же время снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП («липидный парадокс»).

Вместе с тем, повышенный риск ИБС может быть обусловлен и большей распространенностью и выраженностью сердечно–сосудистых факторов риска (гиподинамия, гипертензия, возраст, дислипидемия).

При выборе противовоспалительного лечения следует учитывать и риск сердечно– сосудистых заболеваний у пациентов. Например, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования National Health System, у 44% пациентов с остеоартитом, которым требовалось назначение НПВП, выявлен высокий риск сердечно–сосудистых заболеваний.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: аспирин.

При назначении аспирина с первых часов ИМ показано достоверное снижение госпитальной и постгоспитальной летальности, частоты повторного ИМ (ISIS–2).

Для обезболивания при инфаркте миокарда применяют обычно морфин, более эффективный чем трамадол.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол, метотрексат.

Аллопуринол в дозе 600 мг в сут значительно увеличивает переносимость физических нагрузок (+43 сек до депрессии ST и +38 сек до появления стенокардии) по данным рандомизированного исследования со стресс–тестами. Кроме того, аллопуринол может снизить риск сердечно–сосудистых событий у пациентов с гиперурикемией и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2.

По данным мета–анализа исследований лечение метотрексатом пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями ассоциировалось со снижением риска сердечно–сосудистых заболеваний на 21%, а ИМ – на 18% (Micha R., et al., 2011).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические, напроксен, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты, цитостатики, циклоспорин.

Напроксен, по–видимому, мало влияет на риск сердечно–сосудистых событий в от-

личие от других НПВП (PGRx–MI registry, 2011; Trelle S., et al., 2011; Ray W.A., et al., 2009).

Циклофосфамид при длительном применении приводит к гиперлипидемии. Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков и даже трамадола при ИМ

часто недостаточен.

В небольшом исследовании применение циклоспорина у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST перед первичным чрескожным коронарным вмешательством ассоциировалось с меньшим размером некроза.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, иммуноглобулин, НПВП, фебуксостат.

В отличие от аспирина, НПВП могут увеличить риск сердечно–сосудистых событий, обусловленных коронарным тромбозом. Возможно лишь напроксен не увеличивает риск сердечно–сосудистых событий, но для более надежного заключения необходимо дождаться результатов исследования PRECISION (сравнение целекоксиба, напроксена, ибупрофена) в 2014 году.

Неэффективность НПВП, по–видимому, обусловлена обратимой блокадой ЦОГ и недостаточным дезагрегационным эффектом, поэтому для профилактики тромбоза требуется дополнительный прием аспирина. Кроме того, регулярный прием НПВП более 60 дней в году может снижать профилактический эффект аспирина (HPS).

У пациентов с ИМ прием НПВП (за исключением аспирина) следует немедленно отменить в связи с повышенным риском смерти, реинфаркта, гипертензии и разрыва миокарда.

271

Даже кратковременное назначение НПВП у пациентов после ИМ может увеличить смертность и частоту повторных ИМ (Danish National Patient Registry).

Применение селективных ингибиторов ЦОГ–2 ассоциировалось с повышением в 4– 5 раз риска ИМ, ишемического инсульта (ADAPT, APC, APPROV, CLASS, VIGOR). По– видимому, чем больше селективность препарата, тем выше тромбогенный эффект.

Кортикостероиды при ИМ замедляют образование соединительной ткани с возрастанием риска аневризмы и разрыва миокарда. Длительное применение кортикостероидов повышает риск СН в 2,7 раза, а риск ИБС – на 20%. Прием высоких доз кортикостероидов (эквивалентных >7,5 мг/сут преднизолона) ассоциировался с повышением в 2,6 раза риска сердечно–сосудистых событий.

Кортикостероиды в больших дозах могут вызвать значимый дефицит калия и повысить риск аритмий. Кроме того, кортикостероиды повышают уровень холестерина ЛПНП и снижают уровень холестерина ЛПВП в плазме.

Вто же время, назначение пероральных кортикостероидов в течение 40 дней после имплантации в коронарные артерии голых металлических стентов или стентов, покрытых лекарствами, может повысить годовую выживаемость.

Вслучае гиперчувствительности к клопидогрелу возможно провести короткий курс кортикостероидов и продолжить лечение клопидогрелем, поскольку замена на прасугрел и тиклопидин часто невозможна ввиду перекрестной чувствительности.

Внебольших исследованиях показано гиполипидемическое действие аминохинолиновых препаратов, которые снижают уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП

итриглицеридов в крови на 35–54%. Однако этот эффект еще нуждается в подтверждении и оценке влияния на течение ИБС.

При аутоиммунных заболеваниях применяют внутривенную инфузию больших доз иммуноглобулина. Описаны редкие случаи ИМ во время или в течение нескольких дней после процедуры. Факторами риска считают пожилой возраст, ИБС в анамнезе и АГ.

Одобренный FDA для лечения подагры фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы, может немного повысить риск сердечно–сосудистых тромбоэмболических событий.

Особенности лечения ИБС

У пациентов с ревматоидным артритом выявлен противовоспалительный эффект статинов (снижение местных и системных [C–реактивный белок] проявлений воспаления) и эзетимиба. Кроме того, при этом заболевании статины могут снизить риск сосудистых событий и общей смертности при первичной профилактике (Sheng X., et al., 2012).

Пациентам, принимающим профилактические дозы аспирина, безопаснее назначить низкие/умеренные дозы кортикостероидов (<10 мг/сут преднизолона), чем НПВП

(Health Improvement Network UK primary care database, 2011).

Колхицин, эффективный при перикардитах, может предупреждать появление ФП после операций на сердце (COPPS).

Сердечная недостаточность

Воспалительный процесс в миокарде часто проявляется дисфункцией ЛЖ и СН. Следует обратить внимание на частое отсутствие лихорадки и снижение СОЭ при

тяжелой застойной СН.

Наличие подагры повышает летальность и риск повторных госпитализаций у пациентов с СН.

ВОЗМЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аллопуринол.

Прием аллопуринола пациентами с СН и подагрой снижает на 26% общую смертности, а также частоту повторных госпитализаций с усилением СН.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты, цитостатики.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды, инфликсимаб, НПВП, циклофосфамид, циклоспорин.

НПВП усиливают действие антидиуретического гормона и задерживают жидкость, вызывая у 2–5% пациентов отеки. НПВП повышают в два раз риск обострений СН и ответственны примерно за 19% госпитализаций пациентов с СН. В датском исследовании прием селективных или неселективных препаратов этой группы ассоциировался с повышением смертности на 22–108%.

Кроме того, НПВП повышают риск острой почечной недостаточности, особенно при исходно сниженной перфузии почек. Объясняют эту связь ингибированием НПВП синтеза вазодилатирующих простагландинов.

По–видимому, ингибиторы ЦОГ–2 вызывают периферические отеки так же часто, как и неселективные препараты, хотя генерализованные отеки встречаются реже (0,1% против 0,5%).

У пациентов с СН существенно выше риск ФП, а прием НПВП увеличил риск развития ФП на 17%, ингибиторов ЦОГ–2 – на 27% в пропуляционном датском исследовании.

Среди кортикостероидов задержка натрия и воды меньше выражена у триамцинолона и дексаметазона. При длительном использовании кортикостероидов описано развитие кардиопатии с СН и аритмиями.

Важно отметить, что применение НПВП и кортикостероидов повышает риск постоянной ФП в 1,4 и 2,5 раза соответственно, особенно при длительном применении.

Алкилирующие агенты (циклофосфамид) и циклоспорин могут вызвать повреждение миокарда (миокардит) с развитием СН и остановки сердца. Одним из основных механизмов кардиотоксического действия считают перекисное окисление липидов, поэтому для лечения рекомендуют антиоксиданты: капсацин и альфа–токоферол.

273

Инфликсимаб у пациентов с СН III–IV ФК и ФВ ≤35% в течение 28 нед лечения повышал комбинированный риск смерти и госпитализации по поводу СН в 2,8 раза

(ATTACH).

Другие заболевания и состояния

Анемия

Лекарственные препараты могут вызвать анемию различного происхождения – гемолитическую, железодефицитную, мегалобластную или апластическую.

Постгеморрагическая анемия

Кортикостероиды и НПВП могут вызвать гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением.

Препараты золота, цитостатики, пеницилламин, салазопрепараты вызывают тромбоцитопению, а при уровне тромбоцитов <50*1012/л повышается риск кровотечения.

Мегалобластная анемия

Метотрексат может вызывать фолиево–дефицитную анемию. Увеличение среднего объема эритроцитов >100 мк3 указывает на дефицит фолиевой кислоты.

Апластическая анемия

Фенилбутазон, индометацин, препараты золота (до 1%), цитостатики, пеницилламин и салазопрепараты способны подавить регенерацию клеточных элементов костного мозга.

Циклоспорин обладает селективным действием на Т–лимфоциты и не угнетает костномозговое кроветворение. Препарат применяется для лечения апластической анемии.

Гемолитическая анемия

При приеме аспирина, метамизола, парацетамола описаны иммунные гемолитические кризы при дефиците глюкозо–6–фосфат–дегидрогеназы. Многие препараты, фиксируются на эритроцитах и приобретают свойства полных антигенов с развитием аутоиммунной гемолитической анемии.

Беременность и лактация

Беременность

Наиболее опасен для плода период 3–8 нед беременности, когда происходит закладка органов. В этот период лекарственные средства назначают только в случае се-

274

рьезной опасности для здоровья матери и выбирают максимально безопасные средства для плода.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин в малых дозах.

По данным мета–анализа исследований аспирин в малых дозах (60–75 мг/сут) снижает на 10–17% риск развития преэкламапсии, не увеличивая риск геморрагических осложнений.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики ненаркотические (метамизол, парацетамол), кортикостероиды в малых дозах, салазопрепараты.

Преднизолон в дозе 5–15 мг/сут не оказывает существенных побочных эффектов. В полной дозе кортикостероиды не оказывает тератогенного действия и лишь изредка вызывают преходящую надпочечниковую недостаточность у новорожденного. В родах и в первые 3 мес после родов дозу кортикостероидов обычно повышают, для предупреждения обострений хронических воспалительных заболеваний. В родах женщинам, которые длительно принимали кортикостероиды, назначают их внутривенно.

Салазопрепараты не повышают риска врожденных аномалий, в то же время ввиду потенциального антифолатного эффекта рекомендуют одновременно применять фолиевую кислоту по 1 мг 2 раза ежедневно. Кроме того, сульфасалазин ассоциируется с мужским бесплодием, поэтому перед планируемым зачатием необходимо за 3 мес (время жизни сперматозоидов) отменить сульфасалазин и перейти на месаламин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: адалимумаб, аминохинолины, азатиоприн, инфликсимаб, кортикостероиды, НПВП, пеницилламин, препараты золота, трамадол, фенилбутазон, циклоспорин.

НПВП в больших дозах способны отсрочить роды и вызвать раннее закрытие артериального протока, соединяющего аорту и легочную артерию. В норме артериальный проток закрывается сразу после рождения, а закрытие аортального протока до рождения вызывает увеличение кровотока через еще нерасправленные легкие и перегрузку системы кровообращения. Кроме того, применение НПВП в поздние сроки беременности может вызвать потенциально опасное уменьшение амниотической жидкости. Поэтому НПВС не показаны в третьем триместре.

Наиболее изучен при беременности индометацин. По–видимому, достаточно безопасны напроксен, ибупрофен, кетопрофен и диклофенак.

По данным ряда исследований при назначении азатиоприна даже в 1 триместре не выявлено тератогенного эффекта, тем не менее потенциальная опасность ограничивает его применение отдельными случаями во 2–3 триместре.

Прием кортикостероидов в некоторых исследованиях ассоциировался с повышением риска оральных мальформаций. Дексаметазон и бетаметазон проникают через фетоплацентарный барьер не разрушаясь и поэтому не показаны.

Трамадол проникает через плаценту в концентрации, равной концентрации плазмы. При длительном применении у беременных возможно развитие привыкание плода и синдром отмены в неонатальном периоде.

Небольшой опыт применения циклоспорина у беременных свидетельствует об отсутствии тератогенного эффекта и при серьезной необходимости (например, трансплантация органов) препарат может применяться.

Несмотря на тератогенность азатиоприна у животных, большой опыт применения препарата у пациентов с трансплантированными органами и воспалительными заболеваниями кишечника (ввиду риска тяжелого обострения с опасными последствиями) показал достаточную безопасность препарата у человека.

Адалимумаб и инфликсимаб обладают низким риском в экспериментах на животных, но опыт применения у человека недостаточный.

Аминохинолиновые препараты могут нарушить гистогенез центральной нервной системы и вызвать нарушения слуха, поэтому их не стоит назначать, особенно в первом триместре.

275

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: артротек, диметилсульфоксид, аспирин в больших дозах, цитостатики (лефлуномид, метотрексат, хлорбутин, циклофосфан).

Прием аспирина в больших дозах ассоциируется с неонатальными геморрагиями, сниженным весом новорожденного, задержкой родов, преждевременной отслойкой плаценты, повышенной перинатальной смертностью. Аспирин оказывает тератогенное действие в эксперименте, но сообщений об эмбриотоксичности препарата у человека не было. В одном исследовании показана безопасность применения малых доз аспирина. Необходимо отменить препарат за 1–3 нед до предполагаемого срока родов, так как есть опасность повышенной кровоточивости у матери и внутричерепного кровоизлияния у плода.

Цитостатики, особенно алкилирующие, вызывают нарушение пролиферации быстроделящихся клеток и не показаны при беременности. Беременность, возникшую во время приема цитостатиков, прерывают.

Метотрексат, антагонист фолиевой кислоты, относится к тератогенным препаратам и его применение в период органогенеза (первые 6–8 нед) вызывает множественные врожденные аномалии (метотрексатная эмбриопатия). Метотрексат может сохраняться в тканях организма до 36 мес после отмены. После прекращения приема метотрексата зачатие возможно у мужчин через 3 мес, а у женщин – через один овуляционный цикл.

Действие местного противовоспалительного препарата диметилсульфоксида на плод пока мало изучено.

Комбинированный препарат артротек, состоящий из диклофенака натрия и мизопростола, противопоказан, так как может привести к прерыванию беременности.

Таблица 15–13

Категории риска при беременности (FDA)

Категория Препарат

BИнфликсимаб, НПВП (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флюбипрофен), парацетамол, салазопрепараты (балсалазид, месаламин, сульфасалазин)

CАллопуринол, препараты золота, гидроксихлорохин, кортикостероиды, НПВП (аспирин [<150 мг/сут], мефенаминовая кислота, пироксикам, фенилбутазон, целекоксиб), трамадол, хлорохин, циклоспорин

DАспирин (стандартные дозы), азатиоприн, колхицин, НПВП (3 триместр), пеницилламин, хлорамбуцил, циклофосфамид

X Метотрексат

Особенности ведения беременности

В акушерской практике антипростагландиновый эффект НПВП применяют при угрозе прерывания беременности, для профилактики преэклампсии (аспирин), внутриутробной задержке развития плода, для ускорения закрытия боталлова протока (индометацин).

При риске преждевременных родов в срок до 34 нед используют кортикостероиды (бетаметазон, дексаметазон) для ускорения созревания легочной системы.

Метотрексат (внутримышечно, под ультразвуковым контролем в плод) применяют для устранения внематочной беременности.

Лактация

При кормлении грудью нужно учитывать возможность перехода лекарственных средств в больших количествах в материнское молоко и оказывать неблагоприятное действие на организм ребенка.

276

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: анальгетики, инфликсимаб, кортикостероиды (преднизолон), НПВП (диклофенак, ибупрофен, флубипрофен), пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты.

Из НПВП предпочтение отдают ибупрофену, эффекты которого хорошо изучены у детей. По–видимому, возможен прием диклофенака и флубипрофена.

Кортикостероиды в небольшой дозе (преднизолон до 20–50 мг/сут) достаточно безопасны.

Салазопрепараты в отличие от сульфонамидов не повышают риск гипербилирубинемии, возможно вследствие минимального проникновения в молоко.

По–видимому, инфликсимаб мало проникает в грудное молоко и может применяться во время грудного вскармливания.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, азатиоприн, диметилсульфоксид, НПВП (аспирин, индометацин, напроксен, пироксикам, сулиндак), трамадол.

НПВП с большим периодом полужизни (напроксен, сулиндак, пироксикам) могут накапливаться у ребенка при длительном применении. Индометацин вызывает ранее закрытие боталлова протока. В то же время индометацин у новорожденных со значительно сниженной массой (<1500 г) уменьшает частоту тяжелых внутрижелудочковых геморрагий, открытого артериального протока и применяется с профилактической целью.

При использовании аспирина в дозе >150–300 мг/сут при длительном кормление рекомендуют прекратить ввиду опасности синдрома Рея.

Аминохинолиновые производные мало проникают в молоко, но могут вызвать у детей гемолитическую желтуху и тромбоцитопению. Азатиоприн мало проникает в молоко и допустим при лактации. Диметилсульфоксид недостаточно исследован.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты золота, цитостатики (лефлуномид, метотрексат циклофосфамид), циклоспорин.

Метотрексат экскретируется с грудное молоко и может накапливаться в тканях новорожденного с потенциальным цитотоксическим эффектом.

Бронхиальная обструкция

Бронхиальная астма в настоящее время рассматривается как хроническое воспаление слизистой оболочки бронхов с наличием феномена гиперреактивности к различным факторам среды и обратимой обструкцией бронхов.

Воспалительный процесс, включая и системные проявления, играет основную роль при формировании необратимого нарушения вентиляции легких – ХОБЛ.

277

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды.

Кортикостероиды являются основными препаратами для лечения бронхиальной астмы. При обострениях обычно назначают пероральные кортикостероиды, а для долгосрочного контроля заболевания – ингаляционные формы. Кортикостероиды применяют для лечения обострений и в ряде случаев для длительного контроля ХОБЛ.

Отметим, возможность стероидной миопатии дыхательных мышц при длительном приеме препаратов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антитела к интерлейкину–5 (реслизумаб).

При эозинофильной астме, рефрактерной к кортикостероидам, а также гиперэозинофильном синдроме с дерматитом, может быть эффективен реслизумаб.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики ненаркотические, антагонисты ФНО, ингибиторы ЦОГ–2, метотрексат, препараты золота, пеницилламин, трамадол, циклоспорин.

У пациентов с тяжелой астмой, резистентной к кортикостероидам, не удалось доказать эффективность аминохинолинов, азатиоприна, метотрексата, препаратов золота, пеницилламина и циклоспорина.

Непереносимость пенициллина, по–видимому, не повышает риск аллергической реакции на пеницилламин.

К парацетамолу имеется небольшая (5%) параллельная с аспирином непереносимость, поэтому этот препарат можно применять при необходимости у пациентов с аспириновой астмой.

Ингибиторы ЦОГ–2 могут быть назначены в случае необходимости при аспириновой форме астмы под наблюдением врача в течение по–крайней мере 1 часа (GINA 2007). Целекоксиб содержит сульфонамид и нежелателен при аллергии к этой химической группе.

Трамадол в терапевтических дозах практически не угнетает дыхательный центр, хотя исследований при имеющейся дыхательной недостаточности не проводилось. Препарат обладает противокашлевым эффектом.

Антагонисты ФНО оказались неэффективными для контроля астмы и ХОБЛ.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: пеглотиказа, НПВП, салазопрепараты.

Опасность представляет синдром Widal–Samter («аспириновая» астма), который проявляется рецидивирующим полипозом носа и придаточных пазух, бронхиальной астмой и непереносимостью НПВП. От 3% пациентов с астмой, обращающихся за частной аллергологической помощью, и до 39% взрослых пациентов с астмой, поступающих в специализированные стационары, имеют тяжелые и даже фатальные обострения астмы после приема аспирина или других НПВП. Кроме того, в случаях выраженной и стойкой астмы или носовых полипов также нужно учитывать риск применения НПВП. Причиной усиления бронхиальной обструкции считают подавление НПВП синтеза простагландинов.

Препарат пеглотиказа является ферментом, который метаболизирует мочевую кислоту в безвредное вещество и эффективен при резистентных случаях подагры, однако высокий риск анафилаксии при внутривенном введении препарата требует обязательного сочетания с антигистаминными препаратами.

Комбинированная терапия

Аллопуринол повышает концентрацию теофиллина и требуется уменьшение дозы теофиллина. Не рекомендуется сочетание урикозодепрессивного препарата фебуксостата и теофиллина.

Инфекция

Неинфекционные воспалительные заболевания нередко связаны с нарушениями иммунной системы, при которых повышается риск инфекции. Осложняет ситуацию то обстоятельство, что многие противовоспалительные препараты осуществляют свое действие через подавление иммунной системы.

278

НПВП подавляют воспалительную активность через влияние на медиаторные системы. Таким образом, стираются проявления воспаления, что может затруднить диагностику и привести к позднему выявлению заболеваний, осложненному течению и увеличению длительности инфекционных болезней.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: диметилсульфоксид.

Диметилсульфоксид обладает местным бактерицидным эффектом.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, колхицин, НПВП, пеницилламин, салазопрепараты.

Метамизол, как и другие пиразолоновые препараты (фенилбутазон), может вызвать агранулоцитоз. Последний начинается чаще всего с некротической ангины, изъязвления слизистой оболочки полости рта и может закончиться смертью вследствие сепсиса, резистентного к лечению. Пеницилламин в 25–30% случаев вызывает лейкопению, наряду с тромбоцитопенией. Колхицин не помогает в лечении стероидозависимой астмы.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: кортикостероиды местные, препараты золота, циклоспорин.

Препараты золота иногда могут вызвать генерализованную гипогамма– глобулинемию вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита с тяжелой инфекцией. Хотя частота инфекционных осложнений при лечении циклоспорином несущественно отличается от контрольных показателей, при наличии острой инфекции его использование не рекомендуется. При внутрисуставном введении кортикостероидов описаны системные осложнения, включая повышенную чувствительность к инфекциям.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты ФНО, кортикостероиды системные, цитостатики.

Кортикостероиды повышают риск инфекционных осложнений (в дозе более 10 мг/сут) и маскируют клинические проявления воспаления, за исключением лихорадки. При длительном лечении кортикостероидами возрастает частота герпетической инфекции, активации туберкулеза, токсоплазмоза, криптококкоза, пневмоцистной пневмонии, легочного аспергиллеза и других вирусных, бактериальных и грибковых инфекций.

Цитостатики подавляют иммунную системы и повышают риск развития инфекций. По сравнению с другими болезнь–модифицирующими препаратами метотрексат и антагонисты ФНО повышают риск инфекции на 30 и 52% соответственно (данные реги-

стра CORRONA).

В случае назначения иммунодепрессивных препаратов может измениться спектр возбудителей инфекционных заболеваний. Например, при пневмонии нередко выявляются пневмококки, резистентные к обычному лечению, а в тяжелых случаях –

Pseudomonas aeroginosa.

Прием антагонистов ФНО ассоциируется с повышением риска инфекция, включая тяжелые грибковые инфекции даже со смертельным исходом, требующие своевременного активного лечения (FDA, 2009).

Таблица 15–15

Комбинированная терапия

Особенности лечения бактериальной инфекции

Часто при пониженном иммунном ответе развивается инфекция, обусловленная энтеробактериями (кишечная палочка, протей, клебсиелла), синегнойной палочкой, грибами, вирусами. После оценки иммунного статуса возможно подключение иммунотропных препаратов, стимулирующих преимущественно Т–клеточный иммунитет (т– активин, диуцифон, тимопентин, иммунофан), гуморальный иммунитет (миелопид), клеточный и гуморальный иммунитет (ликопид, полиоксидоний).

Макролиды имеют противовоспалительное действие, описанное в эксперименте и клинических исследованиях у больных бронхиальной астмой и диффузным панбронхиолитом.

Миноциклин обладает повышенным риском (в 8,5 раз) развития волчаночно– подобного синдрома («бабочка», миалгия, лихорадка, синдром Рейно), который проходит после отмены препарата в среднем через 16 нед.

Подагра

В основе подагры лежит повышение содержания мочевой кислоты в организме и отложение кристаллов урата натрия в суставах, почках и других органах и тканях. Поэтому при этом заболевании важно оценить влияние препаратов на обмен мочевой кислоты.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: фенилбутазон.

Фенилбутазон обладает небольшим урикозурическим действием.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аминохинолины, анальгетики, кортикостероиды, колхицин, НПВП, пеницилламин, препараты золота, салазопрепараты.

Колхицин купирует острый подагрический артрит, но малоэффективен при артритах другой этиологии. Это свойство можно использовать для дифференциальной диагностики артритов. Кортикостероиды применяют только при выраженном артрите без эффекта от НПВП или колхицина. Традиционные базисные средства при подагре малоэффективны.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, циклоспорин.

Аспирин в дозе >5 г/сут повышает выделение уратов, а в дозе <2 г/сут может снизить выведение мочевой кислоты. Циклоспорин повышает уровень мочевой кислоты в крови, уменьшая ее выведение.

280