3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

вращает репликацию ДНК плазмодия. Атоваквон♠ обычно хорошо переносится, возможны побочные эффекты со стороны ЖКТ и сыпь. В комбинации с другим противомалярийным препаратом его можно использовать с лечебной целью и для индивидуальной химиопрофилактики.

40.1.3. Ингибиторы трансляции

Тетрациклин, доксициклин и клиндамицин используют для комбинированной химиотерапии тропической малярии, устойчивой к хлорохину (механизм действия препаратов представлен в главе «Антибактериальные химиотерапевтические средства»).

40.1.4. Блокаторы метаболизма фолатов

Фолиевая кислота — витамин, участвующий в переносе карбоновых групп в различных биосинтетических реакциях, в том числе при синтезе предшественников ДНК и РНК и определенных аминокислот (см. главу «Витамины»). У человека это незаменимый витамин, и он должен поступать с пищей. Паразиты и бактерии синтезируют фолат de novo, этот процесс может быть мишенью для ЛС. Ингибиторы метаболизма фолата успешно применяют для лечения паразитарных инфекций.

При малярии используют комбинацию сульфаниламида и пириметамина. Доступны две комбинации противомалярийных препаратов — сульфадоксин + пириметамин и сульфален + пириметамин. Фансидар♠ — комбинированный препарат, содержащий противомалярийное средство пириметамин и сульфаниламидный препарат сульфадоксин.

Пириметамин — противомалярийное средство с наиболее широким спектром действия, подавляет развитие бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара (см. рис. 40.1). Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения, а также для общественной химиопрофилактики с целью предупреждения заражения комара (гаметоцидное действие).

Действие пириметамина развивается медленно, поэтому при лечении тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказывающий при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности.

40.2. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМЕБИАЗА, ЛЕЙШМАНИОЗА, ТРИХОМОНИАЗА И ДРУГИХ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

40.2.1. Средства для лечения амебиаза

Возбудитель амебиаза Entamoeba histilytica может вызвать бессимптомное носительство, инвазивный колит или так называемые метастатические инфекции, обычно абсцессы печени. Дизентерийная амеба может существовать в двух формах:

●вегетативные формы (трофозоиты), которые могут находиться в просвете кишечника, в стенке кишечника и в печени;

●цисты, которые могут существовать вне организма и могут инфицировать организм.

E. histolytica лизирует и разрушает ткани человека. Тропозоиты обычно размножаются на участке от поверхностного слоя до мышечной пластинки слизистой оболочки кишечника и распространяются латерально. Они могут проникать глубже, иногда с образованием перфорации стенки кишки.

Выбор препаратов для лечения амебиаза зависит от его формы. Для лечения различных форм амебиаза использут:

●метронидазол (или тинидазол) c последующим использованием дилоксанида при остром инвазивном интерстициальном амебиазе (амебная дизентерия);

●дилоксанид при хроническом амебиазе;

●метронидазол c последующим использованием дилоксанида при печеночном амебиазе.

Метронидазол — препарат выбора при инвазивном амебизе кишечника или печени, но менее эффективный в отношении просветных форм амебы (рис. 40.2). Активация метронидазола происходит путем восстановления в клетках, обладающих большим отрицательным окислительно-восста- новительным потенциалом. Такой потенциал есть у многих анаэробных или микроаэрофильных внутриполостных паразитов. Активированные формы метронидазола восстанавливают цитотоксические компоненты, связанные с белками, мембранами и ДНК паразитов, что вызывает их тяжелое повреждение. Метронидазол чаще применяют внутрь, однако возможно ректальное и внутривенное введение. Метронидазол вызывает металлический горький вкус во рту, нарушения функции ЖКТ. Необходимо помнить, что метронидазол обладает дисульфирам-подобным эффектом (задерживает окисление этанола на стадии ацетальдегида).

Рис. 40.2. Химические структуры метронидазола, орнидазола и тинидазола

Тинидазол — препарат второго поколения группы нитроимидазола, родственный метронидазолу. Эффективен в отношении многих простейших, в частности при лечении лямблиоза, амебиаза и влагалищного трихомоноза (см. рис. 40.2).

Дилоксанид (или его нерастворимый эфир дилоксанид фуроат) — препарат выбора при бессимптомном носительстве. При амебной дизентерии часто используется после метронидазола.

Наряду с этим, на амебы в стенке кишечника и в печени действует эметин♠ (алкалоид ипекакуаны), на амебы в печени — хлорохин.

Универсальное действие на амебы любой локализации (за исключением цист) оказывают метронидазол и орнидазол (см. рис. 40.2).

40.2.2. Средства для лечения лейшманиоза

Лейшманиоз — протозойное заболевание, вызывамое жгутиковыми простейшими, передается с укусами москитов вида Phlebotomus. Существуют две основные формы этого заболевания:

●висцеральный лейшманиоз, или кала-азар, при котором поражаются органы ретикуло-эндотелиальной системы;

●кожный лейшманиоз, при котором поражаются кожа и подкожные ткани.

Кожный лейшманиоз, в свою очередь, имеет несколько различных форм в зависимости от места поражения, вида простейших, которые вызвали развитие болезни, и состояния хозяина.

Заболевание протекает с образованием кожных узелков и хронических язв кожи (кожный лейшманиоз, или багдадский фурункул, пендинская язва), которые могут распространяться по лимфатическим протокам и приводить к обширному кожному поражению (возбудители —Leishmania tropica, braziliensis, mexicana), либо к поражению внутренних органов (возбудитель —Leishmania donovani), преимущественно печени и селезенки (висцеральный лейшманиоз, или кала-азар).

Для лечения лейшманиоза используют натрия стибоглюконат и меглумина антимонат. Они содержат пятивалентную сурьму, механизм действия неизвестен. Предполагают, что препараты ингибируют гликолиз и окисление жирных кислот — критические процессы промежуточного метаболизма. У пятивалентной сурьмы также может быть множество неспецифичных эффектов, таких как модификация сульфгидрильных групп. Данные препараты могут вызывать угнетение костного мозга, удлинение интервала Q-T, панкреатит и сыпь.

Отечественный препарат солюсурьмин♠ — комплексное соединение пятивалентной сурьмы с глюконовой кислотой, близок по структуре к натрия стибоглюконату и содержит 21–23% сурьмы (рис. 40.3). Препарат используют для лечения кожного и висцерального лейшманиоза.

Солюсурьмин♠ противопоказан при сопутствующих острых инфекционных заболеваниях, значительной дитрофии и интоксикации. В случае назначения препарата при висцеральном лейшманиозе по жизненным показаниям противопоказания не учитывают.

Рис. 40.3. Химическая структура солюсурьмина

40.2.3. Средства для лечения трипаносомиаза

Трипаносомиаз вызывается жгутиковыми простейшими Tripanosoma rhodesiens и Tripanosoma gambiens, вызывающими сонную болезнь (Африка), и Tripanosoma cruzi, вызывающей болезнь Шагаса (американский трипаносомиаз).

Пентамидин♠ используют для лечения ранних стадий африканского трипаносомоза (африканская сонная болезнь), вызванного Trypanosoma gambiense и некоторыми штаммами T. rhodesiense. Ранней стадией заболевания называют период до поражения ЦНС. Препарат ингибирует синтез ДНК, РНК, белка и фосфолипидов, имеет высокую афинность к ДНК кинетопластов (ДНК-содержащие органеллы некоторых простейших) и подавляет их функции и репликацию. Препарат может вызвать слабость, головокружение, гипотензию, панкреатит и поражение почек.

Сурамин♠ —препарат для лечения ранних стадий африканского трипаносомоза. Он взаимодействует со многими макромолекулами и ингибирует множество ферментов, в том числе участвующих в энергетическом метаболизме (например, глицеролфосфатдигидрогеназа), а также РНК-полимеразу, что препятствует репликации паразита. Препарат может вызвать зуд, парестезии, тошноту и рвоту. Биохимическая основа относительной селективности действия сурамина при африканском трипаносомозе неясна.

Меларсопрол♠ — препарат выбора для лечения поздних стадий африканского трипаносомоза (т.е. поражения ЦНС). Он состоит из хелатного комплекса тяжелого металла димеркаптопропанола и оксида трехвалетного мышьяка, нерастворим в воде, но растворим в пропиленгликоле. У трипаносом отсутствует цикл карбоновых кислот, и синтез АТФ у них полностью происходит за счет гликолиза. Меларсопрол♠ ингибирует пируваткиназу трипаносом, что снижает гликолиз и синтез АТФ, пораженные трипаносомы быстро теряют подвижность и лизируются. Меларсопрол♠ весьма токсичен для людей (смертность 4–6%). Его вводят внутривенно, возможно развитие тяжелого флебита. В 5–10% случаев африканского трипаносомоза после назначения меларсопрола♠ развивается энцефалит (реактивная энцефалопатия), смертность при этом осложнении составляет более 50%. Введение кортикостероидов снижает вероятность развития реактивной энцефалопатии.

Эфлорнитин — менее токсичная альтернатива меларсопролу♠ для лечения африканского трипаносомоза, вызванного T. gambiense (западноафриканская сонная болезнь). Препарат высокоэффективен на ранних

ипоздних стадиях западноафриканской сонной болезни, но не помогает

при восточноафриканском трипаносомозе (T. rhodesiense). Нифуртимокс♠ применяют для лечения трипаносомоза Нового Света

(болезнь Шагаса), вызванного Trypanosoma cruzi. В организме паразита он восстанавливается с образованием токсичных внутриклеточных радикалов кислорода. Вначале образуются восстановленные промежуточные продукты — радикалы нитроарила. Затем они окисляются с образованием анионов перекиси, которые реагируют с водой и образуют цитотоксичную перекись водорода. У некоторых паразитов отсутствуют каталаза и другие ферменты, расщепляющие перекись, поэтому они чувствительны к действию нитроароматических препаратов. Клетки млекопитающих содержат антиоксидантные ферменты, в том числе каталазу, глютатинпероксидазу

исупероксиддисмутазу, что защищает их от действия этих средств. Нифуртимокс♠ может вызвать анорексию, рвоту, потерю памяти, нарушения сна и судороги.

40.2.4. Средства для лечения трихомониаза

Возбудитель трихомониаза — Trichomonas vaginalis. Эффективные противотрихомонадные средства: нитроимидазолы — метронидазол (трихопол♠), орнидазол (гайро♠), тинидазол. Эти препараты применяют в виде таблеток и вагинальных суппозиториев. Кроме того, при трихомониазе применяют нитрофураны, в частности фуразолидон.

40.2.5. Средства для лечения лямблиоза

Лямблии поражают преимущественно ЖКТ — начальный отдел кишечника, желчные протоки и желчный пузырь, вызывая холецистит.

При амебиазе и лямблиозе применяют метронидазол и тинидазол, аминохинол♠ и эметина гидрохлорид♠.

Аминохинол♠ ингибирует синтез белка у простейших. Препарат применяют для лечения лямблиоза, кожного лейшманиоза, токсоплазмоза (рис. 40.4).

Аминохинол♠ обычно хорошо переносится, но у отдельных больных могут возникнуть тошнота, бессонница, шум в ушах, общая слабость, кожные аллергические реакции. В этих случаях дозу уменьшают или временно прекращают прием препарата.

Рис. 40.4. Химическая структура аминохинола

Эметина гидрохлорид♠ — алкалоид эметина, содержащегося в корне ипекакуаны. Эметина гидрохлорид — ингибитор синтеза белка, активен при амебной дизентерии в период острых кишечных проявлений. Препарат кумулирует, поэтому циклы лечения повторяют при необходимости не ранее, чем через 7–10 сут после окончания предыдущего цикла. Инъекции эметина обычно хорошо переносятся. При передозировке могут наблюдаться рвота, боли в конечностях, сердечная недостаточность, полиневриты. В этом случае лечение эметином необходимо отменить.

40.2.6. Средства для лечения токсоплазмоза

Кошки — основной хозяин возбудителя токсоплазмоза, Toxoplasma gondii; выделяют паразита с фекалиями. Препараты выбора для лечения токсоплазмоза — комбинации пириметамин + сульфадиазин (нельзя назначать беременным), ко-тримоксазол, пириметамин + клиндамицин, кларитромицин или азитромицин.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Укажите средства для индивидуальной химиопрофилактики малярии: а) доксициклин; б) атоваквон; в) примахин; г) артемизин; д) мефлохин.

2.Укажите средства для профилактики рецидивов малярии: а) артемизин; б) пириметамин; в) хлорохин; г) хинин; д) примахин.

3.Препарат выбора при амебном абсцессе печени: а) аминохинол; б) дилоксанид; в) метронидазол; г) эметин; д) мефлохин.

4.Какой препарат используют для лечения поздней стадии «сонной» болезни:

а) фуразолидон; б) меларсопрол; в) тинидазол; г) долоканид; д) артемизин?

5.Средства для лечения лямблиоза: а) аминохинол; б) тинидазол; в) мефлохин; г) эматин;

д) метронидазол.

Глава 41

ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА

Гельминты — черви с развитой пищеварительной, выделительной, нервной и репродуктивной системами. У человека они могут поражать печень, кровь, кишечник и другие ткани. С клинической точки зрения целесообразно выделять 3 класса возбудителей заболеваний человека:

●нематоды (круглые черви);

●трематоды (сосальщики);

●цестоды (ленточные черви).

Антигельминтные препараты воздействуют на рудиментарную нервную систему этих паразитов.

Известно свыше 250 видов гельминтов, способных проникать в организм человека и паразитировать в нем как бессимптомно, так и вызывая заболевание (гельминтоз).

Человек заражается гельминтами при употреблении пищи или воды, содержащей яйца или личинки. Кроме того, личинки из почвы могут сами проникать через кожу или передаваться при укусах насекомых. Если человек — окончательный хозяин, то яйца или личинки развиваются во взрослых червей, мигрирующих через ткани и вступающих в половозрелую стадию. При этом взрослые черви выделяют яйца или личинки, которые могут выделяться через пищеварительную или выделительную системы хозяина. Из организма человека личинки могут попасть в организм насекомого при укусе. Во внешней среде или в организме переносчика яйца или личинки вновь становятся патогенными для человека, и цикл начинается вновь.

Нематодозы — гельминтозы, распространенные повсеместно. К ним относят аскаридоз, энтеробиоз и стронгилоидоз, локализованные в тонкой кишке, и трихоцефалез, локализованный в толстой кишке. Внекишечный нематодоз (трихинеллез) поражает скелетную мускулатуру. Для тропических стран харатерны такие кишечные нематодозы, как анкилостомидоз

инекатороз, а также внекишечные нематодозы, поражающие подкожную клетчатку (дракункулез), кровеносные сосуды (филяриоз), органы зрения

илимфатические сосуды (онхоцеркоз).