3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

влияет на соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров. Применяется при гриппе и других ОРВИ, вирусных гепатитах А, В и С, инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами, при вирусном энцефаломиелите, в комплексном лечении хламидиоза. Принимают внутрь после еды.

Меглюмина акридонацетат (циклоферон♠) — низкомолекулярный индуктор интерферона. Препарат обладает собственной противовирусной активностью — нарушает репликацию вирусного генома, включение вирусных РНК или ДНК в капсиды, синтез вирусных белков. Так же как тилорон, эффективен в комплексной терапии многих вирусных инфекций,

втом числе при лечении вирусных гепатитов и герпеса. Кроме того, может быть использован в комплексной терапии ВИЧ-инфекции. Назначают внутрь и парентерально (внутримышечно и подкожно). Применяется

вклинической практике более 15 лет.

Относительно новый препарат этой группы — кагоцел♠, который индуцирует в организме образование позднего интерферона (смесь альфа- и бета-ИФ), обладающего высокой противовирусной активностью. Препарат рекомендован для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 3 лет и для лечения герпеса у взрослых, принимают внутрь. Наибольший эффект достигается при приеме кагоцела♠ не позднее 4-го дня от начала острой инфекции.

Для профилактики и лечения гриппа А и В и других ОРВИ (парагриппа, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекций) рекомендован также препарат ингавирин♠, который не только вызывает индукцию интерферона, но и обладает собственной противовирусной активностью. Кроме того, ингавирин♠ стимулирует пролиферацию цитотоксических лимфоцитов и клеток-киллеров, действие которых направлено против инфицированных вирусами клеток, оказывает противовоспалительное действие, что связывают с угнетением продукции провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-1 и др.). Принимают внутрь независимо от приема пищи. В качестве основных побочных эффектов кагоцела♠ и ингавирина♠ отмечают аллергические реакции.

Индукцию интерферона вызывает препарат арбидол♠ (умифеновир), противовирусное действие которого кроме того связывают с нарушением проникновения вирусов в клетки (угнетает процесс слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной, взаимодействуя с гемагглютинином). Препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, стимулируя клеточный и гуморальный иммунитет. Арбидол♠ проявляет активность в отношении вирусов гриппа А и В, коронавирусов (вызывающих тяжелый острый респираторный синдром) и некоторых других. Рекомендован для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, инфекций, вызыва-

емых коронавирусами, для комплексного лечения герпетических инфекций и острых кишечных инфекций, вызванных ротавирусами у детей старше 3 лет. Назначают внутрь до еды. Возможны аллергические реакции.

Рибонуклеат натрия (ридостин♠) относят к природным соединениям, применяют при инфекциях, вызванных вирусами гриппа, герпеса простого, бешенства и при урогенитальном хламидиозе, вводят внутримышечно и подкожно.

Аллокин-альфа♠ и мегосин♠ — природные индукторы интерферона, которые применяются при герпетических инфекциях — хроническом генитальном герпесе (аллокин-альфа♠, подкожно) и герпесе кожи (3% мазь мегосина♠, местно).

Интерфероногенной активностью обладают также такие хорошо известные препараты, как дипиридамол, теофиллин, кофеин, папаверин, дибазол♠, которые оказывают также иммуномодулирующее действие и могут быть использованы для профилактики и лечения вирусных инфекций.

39.4.3. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, эффективные в отношении вирусов гепатита

Рибавирин — аномальный нуклеозид, аналог пурина, угнетает репликацию многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, респираторного синцитиального вируса и вируса гепатита С.

Механизм действия рибавирина установлен не полностью. Так же как и все аналоги нуклеозидов, рибавирин фосфорилируется под действием клеточных киназ сначала до монофосфата, а затем до ди- и трифосфатов. Рибавирин-монофосфат конкурентно ингибирует клеточный фермент инозин-монофосфат- дегидрогеназу, в результате снижается образование ГТФ, что нарушает синтез нуклеиновых кислот. Рибавирин трифосфат угнетает РНК-полимеразу и синтез вирусной мРНК, мало влияя на синтез РНК клеток человека.

Показания к применению. Рибавирин эффективен при инфекциях вызванных многими вирусами, в том числе вирусами герпеса, вирусами гриппа А и В, аденовирусами, вирусами кори, однако в настоящее время для лечения этих инфекций он используется редко и в основном в тяжелых случаях.

Рибавирин рекомендован к применению при гепатите С в сочетании с препаратами ИФ-альфа (монотерапия недостаточно эффективна). Препараты рибавирина (рибамидил♠, ребетол♠, рибавирин♠) назначают для приема внутрь. Рибавирин всасывается путем активного транспорта с помощью транспортеров, переносящих нуклеозиды (бидоступность около 50%). Жирная пища повышает биодоступность рибавирина до 75%.

Рибавирин в виде аэрозоля используют для лечения бронхиолитов и пневмонии у детей, вызванных респираторным синцитиальным вирусом. У больных с иммуносупрессией рибавирин сочетают с внутривенным введением глобулина. Внутривенно рибавирин назначают при геморрагической лихорадке с почечным синдромом, при геморрагической лихорадке Крым-Конго, лихорадке Ласса.

Побочные эффекты. При введении в виде аэрозоля рибавирин может вызвать раздражение слизистой оболочки, хрипы, ухудшение функции легких. При введении внутрь возможны бессонница, брадикардия, анемия, нейтропения, тромбоцитопения. В доклинических испытаниях были продемонстрированы тератогенные и эмбриотоксические эффекты рибавирина и его онкогенное действие.

Среди аналогов нуклеозидов телбивудин (себиво♠) и энтекавир (бараклюд♠) проявляют высокую эффективность в отношении вируса гепатита В. Телбивудин — аналог тимидина, по механизму действия сходен с другими аномальными нуклеозидами: фосфорилируется клеточными киназами до трифосфата, встраивается в цепь ДНК и прекращает ее дальнейший рост, ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В. Эффективен только в отношении вируса гепатита В. Применяют при хроническом гепатите В у взрослых (старше 18 лет).

Энтекавир — аналог гуанозина с избирательным ингибирующим действием в отношении ДНК-полимеразы вируса гепатита В. После фосфорилирования конкурирует с эндогенным дезоксигуанозинмонофосфатом, встраиваясь вместо него в цепь ДНК.

Применение энтекавира в сравнении с другими аналогами нуклеозидов, в том числе в сравнении с ламивудином, сопровождается минимальным риском развития резистентности.

Ациклический аналог нуклеотида аденозинмонофосфата — адефовир —проявляет активность в отношении многих ДНК- и РНКсодержащих вирусов, но применяется только при гепатите В. Эффективен в отношении вирусов, резистентных к ламивудину. Адефовир обладает низкой биодоступностью при введении внутрь (около 12%), поэтому применяется в виде пролекарства адефовира дипивоксилата, который гидролизуется в крови с образованием активного вещества, что повышает биодоступность адефовира до 60%. Возможно дозозависимое нефротоксическое действие. В нашей стране препарат не зарегистрирован.

На протяжении многих лет в качестве действенного метода профилактики и лечения вирусных инфекций применяются активная и пассивная иммунизация.

Для активной иммунизации используют вакцины, введение которых вызывает образование антител против белков вирусной оболочки. В результате не происходит прикрепления (адсорбции) вирусов к мембранам клеток организма-хозяина и нарушается их последующее проникновение в клетки. Большинство вакцин используют профилактически при опасности заражения такими инфекциями, как корь, эпидемический паротит, краснуха, гепатит В. Вакцину против бешенства применяют только после заражения у инфицированных больных с лечебной целью.

Для пассивной иммунизации используют препараты иммуноглобулина.

Иммуноглобулин человека нормальный содержит иммуноглобулины (в основном иммуноглобулин G), препятствует адсорбции вирусов на поверхности клеток. Препарат применяют для профилактики бактериальных и вирусных инфекций, в том числе для экстренной профилактики кори, гепатита А, коклюша, гриппа (также для лечения), полиомиелита, в том числе у больных с иммуносупрессией. Вводят внутримышечно. Препарат обладает также неспецифическим иммуностимулирующим действием.

Паливизумаб (синагис♠) — препарат моноклональных антител против респираторного синцитиального вируса, рекомендован для профилактики инфекций у детей при высоком риске заражения.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.При лечении цитомегаловирусных инфекций не применяют: а) ганцикловир; б) ацикловир; в) фоскарнет; г) цидофовир.

2.Под действием вирусных киназ не фосфорилируются: а) ганцикловир; б) зидовудин; в) ацикловир; г) фоскарнет; д) цидофовир.

3.При лечении ВИЧ-инфекции не применяют ингибиторы: а) обратной транскриптазы; б) протеазы; в) нейраминидазы; г) интегразы.

4.К ингибиторам вирусной ДНК-полимеразы не относят: а) эфавиренз; б) зидовудин; в) ацикловир; г) ритонавир; д) фоскарнет; е) ламивудин.

5.Для профилактики и лечения гриппа типа А не эффективен: а) осельтамивир; б) энфувиртид; в) рибавирин; г) кагоцел; д) римантадин.

Глава 40

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Простейшие широко распространены в окружающем мире и обитают в самых различных средах: в морях, океанах, пресных водах и почве. Физиологически клетка простейшего соответствует самостоятельному организму. Общее число видов простейших насчитывает около 30 тыс. Многие простейшие приспособились к обитанию в теле других организмов растений, животных и человека. Выделяют более 1000 патогенных простейших. Более 500 млн человек заражены патогенными простейшими.

40.1. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Малярия — самая распространенная протозойная инфекция. Малярию

учеловека вызывают 4 вида плазмодиев:

●Plasmodium falciparum (возбудитель тропической малярии);

●P. vivax, P. ovale (возбудители 3-дневной малярии);

●P. malariae (возбудитель 4-дневной малярии).

P. falciparum — возбудитель самого тяжелого варианта течения малярии. Комары рода Anopheles после укуса зараженного человека с кровью получают половые формы малярийных плазмодиев (гаметоциты). Слияние мужского и женского гаметоцитов и дальнейшее созревание образовавшейся зиготы происходят в организме москита. Образовавшиеся спорозоиты распространяются по органам комара, в том числе попадая и в слюнные железы. При укусе спорозоиты со слюной москита попадают в кровь человека, затем в течение 30 мин мигрируют в печень, где размножаются с образованием тканевых шизонтов. Эта внеэритроцитарная стадия протекает бессимптомно. Обычно через 1–12 нед после укуса из клеток печени в кровоток выделяются мерозоиты. Из одного спорозоита могут возникнуть более 30 000 мерозоитов. Мерозоиты проникают в эритроциты, размножаются бесполым путем и формируют кровяные шизонты, определяя эритроцитарную стадию заболевания. В дальнейшем

зараженные эритроциты разрываются с выделением нового поколения мерозоитов. Часть мерозоитов созревает до стадии гаметоцитов, которые, попадая при укусе комара в его организм, завершают цикл развития.

Симптомы малярии в первую очередь определяются лизисом эритроцитов. Вместе с тем инфицирование эритроцитов P. falciparum меняет их свойства, повышая адгезивную способность эритроцитов к клеткам эндотелия сосудов и способность к тромбообразованию.Тяжесть течения тропической малярии определяется тромбозом сосудов. Особенно опасна церебральная форма малярии.

Химиотерапия инфекционных заболеваний предусматривает воздействие на отличные от «хозяина» механизмы жизнедеятельности паразита. Для успешной химитоерапии важно найти эту «ахиллесову пяту» инфекционного агента. Малярийные плазмодии не синтезируют аминокислоты, а получают их при деполимеризации белка в процессе утилизации гемоглобина в пищеварительной вакуоли, отщепляя аминокислоты с помощью протеаз. Однако метаболит гема феррипротопорфирин токсичен для плазмодиев метаболитом, поэтому он полимеризуется в кристаллический гемозин.

Основной источник энергии в плазмодии — гликолиз. Однако второй путь получения энергии за счет оксилительно-восстановительных реакций в митохондриях с участием убихинона необходим для синтеза нуклеотидов.

Современные противомалярийные средства классифицируются по клиническому применению и по механизму действия препаратов.

Исходя из клинического применения, противомалярийные средства можно подразделить на средства для:

●лечения эритроцитарной стадии малярии (гемашизотропные средства;

препараты, влияющие на эритроцитарные формы плазмодиев): хлорохин; хинин; мефлохин; артемизин♠; атоваквон♠; доксициклин; тетрациклин; клиндамицин; сульфаниламиды; пириметамин; прогуанил;

●профилактики рецидивов (гистошизотропные средства; препараты, влияющие на печеный цикл развития пламодия): примахин; пириметамин;

●индивидуальной химиопрофилактики (средства, эффективные в отношении пре- и эритроцитарной форм плазмодия): атоваквон♠ + прогуанил; атоваквон♠ + доксициклин; мефлохин; хлорохин + прогуанил; доксициклин;

●общественной химиопрофилактики (гаметоцидные средства; средства, эффективные в отношении гамет): пириметамин; примахин.

По механизму действия выделяют противомалярийные средства:

●нарушающие метаболизм гема: хлорохин; хинин; мефлохин; артемизин♠;

●ингибирующие транспорт электронов в митохондриях: примахин; атоваквон♠;

●ингибирующие трансляцию белка: доксициклин; тетрациклин; клиндамицин;

●блокирующие метаболизм фолатов: сульфаниламиды; пириметамин; прогуанил.

40.1.1. Средства, нарушающие метаболизм гема

Хлорохин используют в клинической практике с 1935 г. Препарат эффективен в отношении всех видов плазмодия. Хлорохин хорошо проникает в пищеварительную вакуоль паразита, в кислой среде ионизируется

итаким образом «запирается» внутри вакуоли. При этом концентрация препарата возрастает в десятки раз. Хлорохин связывается с феррипротопорфирином и нарушает его полимеризацию, вызывая этим гибель плазмодия.

Хлорохин медленно выделяется из организма с мочой (полностью — за несколько месяцев). Наряду с противомалярийным действием обладает противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью. Хлорохин применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза. Противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты используют при лечении ревматических заболеваний и фотодерматоза. Препарат противопоказан при псориазе, немалярийных поражениях печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (вызывает гемолиз). При применении в высоких дозах возможно развитие дерматита, психозов, судорог, нарушений моторики ЖКТ. Мутирование паразита привело к способности выкачивать хлорохин из клетки. В настоящее время к хлорохину выработалась устойчивость P. falciparum в большинстве эпидемиологических регионов мира. Хлорохин остается препаратом выбора для лечения малярии, вызванной P. vivax, P. ovale, P. malariae

ихлорохин-чувствительными штаммами P. falciparum. Его также можно использовать для профилактики малярии, вызванной чувствительными штаммами плазмодиев.

Хинин — алкалоид коры хинного дерева, используемый в Европе для лечения малярии с 1632 г. (рис. 40.1). Его оптический изомер хинидин обладает такими же фармакологическими свойствами. Препарат воз-

дриях плазмодиев. Антималярийный эффект может быть обусловлен хиноном (структурно близкий к убихинону метаболит примахина), изменяющим функции убихинона, обеспечивающего перенос электронов в дыхательной цепи. Другой потенциальный механизм действия — способность некоторых метаболитов примахина вызывать неспецифическое окислительное повреждение митохондрий плазмодиев. Примахин используют преимущественно для эрадикации печеночных гипнозоитов при малярии, вызванной P. vivax или P. ovale. Препарат не назначают при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Примахин не используют при беременности, поскольку он проникает через плаценту и может вызывать смертельный гемолиз эритроцитов плода. Он также вызывает расстройства ЖКТ, метгемоглобинемию и очень редко — нейропению, гипертензию, аритмии и неврологические нарушения. Примахин можно использовать в качестве профилактического средства.

Рис. 40.1. Химические структуры пириметамина, хинина и примахина

Атоваквон♠ — структурный аналог убихинона, белка цепи траспорта электронов. Препарат ингибирует взамодействие между восстановленным убихиноном и комплексом цитохрома, что приводит к нарушению транспорта электронов. Как указывалось выше, энергия, полученная этим путем, используется для синтеза плазмодием нуклетидов de novo. Таким образом, атоваквон♠ нарушает синтез пиримидина и предот-