3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 793

По степени антигистаминной активности препараты можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин, хлоропирамин, лоратадин.

Препараты вводят внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Антигистаминные средства первого поколения легко проникают через ГЭБ, в то время как более новые препараты значительно менее липофильны и, кроме того, являются субстратами для Р-гликопротеина (специального трансмембранного транспортного белка, расположенного в эндотелии ГЭБ, осуществляющего «выкачивание» в кровь липофильных ксенобиотиков), что значительно затрудняет их проникновение в ЦНС. Метаболизм препаратов происходит в печени, при этом второе поколение метаболизируется ферментами CYP3A4, что очень важно при взаимодействии с другими ЛС или продуктами питания, угнетающими эту группу семейства Р450 (кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок). Кроме того, некоторые препараты второго поколения (лоратадин) превращаются в печени в активные метаболиты (например, дезлоратадин), что увеличивает продолжительность их действия. Так, продолжительность действия препаратов первого поколения составляет лишь около 4–6 ч, а второго — 12–24 ч.

Показания к применению

●Антигистаминные средства часто являются препаратами выбора для профилактики и лечения различных аллергических состояний — крапивницы, кожного зуда, аллергического конъюнктивита, ангионевротического отека (отека Квинке), аллергического ринита

идр. Однако при бронхиальной астме и анафилактическом шоке применяются ЛС других групп.

●Некоторые препараты данной группы (дифенгидрамин) используют в качестве снотворного или седативного средства.

●Наряду со скополамином антигистаминные средства первого по-

коления эффективны для профилактики синдрома укачивания. При этом наиболее эффективны — дифенгидрамин (димедрол♠)

ипрометазин (пипольфен♠), в такой же дозировке, как и для аллергических заболеваний. Некоторые авторы полагают, что антигистаминные средства, применяемые для профилактики укачивания, также будут полезны и при синдроме Меньера, однако на сегодняшний день их клиническая эффективность не установлена.

●Многие препараты первого поколения, обладающие противорвотным действием, в прошлом применялись при утренней рвоте беременных. Однако в связи с появлением данных о тератогенном воздействии (антигистаминное средство первого поколения из группы

пиперазина) и множества противоречивых публикаций о других препаратах было принято решение не назначать блокаторы Н1-гиста- миновых рецепторов беременным.

●В связи с наличием противопаркинсонического действия дифенгидрамин иногда применяют вместе с некоторыми антипсихотическими средствами для уменьшения побочных действий последних, связанных с нарушением экстрапирамидной системы.

●Многие препараты первого поколения — достаточно сильные мест-

ные анестетики. Они блокируют натриевые каналы в возбудимых мембранах нервных волокон таким же образом, как новокаин♠ или лидокаин. При этом димедрол♠ и прометазин обладают выраженным местноанестезирующим действием.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, как правило, переносятся пациентами хорошо. Несмотря на то, что холиноблокирующее и седативное действия могут иметь терапевтическое применение, они вместе с тем остаются главными нежелательными эффектами при применении антигистаминных средств. Так, при введении препаратов, обладающих холиноблокирующей активностью, возможно появление сухости во рту, нарушение функции ЖКТ, а при использовании препаратов, обладающих седативным эффектом, — сонливости, заторможенности. Иногда при передозировке (особенно у детей) возникают повышенное возбуждение и судороги, постуральная гипотензия и аллергические реакции. Некоторые препараты (астемизол, терфенадин) вызывают сердечную аритмию, в связи с чем они были исключены из продаж в ряде стран. В РФ эти препараты до сих пор применяются, и необходимо помнить, что они строго противопоказаны пациентам, принимающим кетоконазол, итраконазол или макролиды, и пациентам с заболеваниями печени, кроме того, следует не забывать, что грейпфрутовый сок также ингибирует CYP3A4. При наличии седативного действия блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов противопоказаны для людей профессий, требующих большого внимания и быстрых реакций (диспетчер, водитель). Кроме того, все препараты данной группы противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, во время беременности и лактации.

35.3.2. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Препараты данной группы применяют в основном при бронхиальной астме, а также при аллергическом рините. При этом стабилизаторы мембран тучных клеток не способны устранить приступ бронхоспазма, а используются только для его профилактики.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 795

Кромоглициевую кислоту (интал♠) вводят 4–6 раз в сутки при помощи небула́йзера (от лат. nebula — туман, облако) — устройства для проведения ингаляции, использующее сверхмелкое дисперсное распыление ЛВ. Изза слабой растворимости препарат практически не всасывается со слизистой оболочки бронхов, поэтому выраженными побочными действиями не обладает. Применяют для предупреждения приступов бронхиальной астмы, приступов бронхоспазма, вызванных холодом и физической нагрузкой, аллергических ринитов.

Считается, что кромоглициевая кислота препятствует высвобождению из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии (лейкотриенов — ЛТ, Пг, фактора агрегации тромбоцитов — ФАТ) за счет угнетения трансмембранного тока ионов Са2+ и снижения их концентрации в тучных клетках. Однако этот механизм неполный, и последние данные свидетельствуют также о блокаде каналов для ионов Cl–, приводящей к гиперполяризации мембраны клеток (см. рис. 35.3). Это действие приводит, например, к ингибированию повышенного кашлевого рефлекса при бронхоспазме, вызванном холодом или физической нагрузкой; его результатом является также подавление высвобождения цитокинов Т-лимфоцитами и эозинофилами, что снижает хемотаксис иммунных клеток при аллергической бронхиальной астме.

Недокромил натрия (тайлед♠) значительно отличается от интала♠ по химической структуре, его механизм действия и показания аналогичны кромоглициевой кислоте.

Кетотифен, являясь антигистаминным препаратом, имеет также и действие, подобное кромоглициевой кислоте. Препарат ингибирует высвобождение медиаторов воспаления, хемотаксис иммунных клеток, предотвращает действие гистамина, но не вызывает бронходилатации, поэтому используется только для профилактики бронхиальной астмы. Кроме того, кетотифен эффективен при атопическом дерматите, сенной лихорадке и пищевой аллергии. Среди побочных действий отмечают седативный эффект, сухость во рту, головокружение, тошноту и увеличение массы тела.

35.3.3. Ингибиторы лейкотриенов

Кблокаторам ЦисЛТ1-рецепторов относят два препарата — монтелукаст

изафирлукаст. Цистеинил-лейкотриены (ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4), которые раньше называли медленно реагирующей субстанцией анафилаксии, — воспалительные эйкозаноиды, выделяемые мастоцитами и другими различными клетками, включая эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с рецепторами цистеинил-лейкотриена (ЦисЛT1)

в дыхательных путях и вызывают бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки и скопление эозинофилов (рис. 35.4).

Механизм действия заключается в селективном обратимом ингибировании ЦисЛT1. Основной фармакологический эффект — угнетение бронхоспазма, отека и повышенной секреции желез бронхиального дерева, вызванных действием ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4.Блокаторы ЦисЛТ1-рецепторов применяют для предупреждения приступов бронхиальной астмы, включая «аспириновую» астму, а также при аллергическом рините. Среди побочных действий отмечают диспепсию, головную боль, редко — синдром Чург–Штраусса (аллергический гранулематозный ангиит). При сочетании с другими препаратами следует учитывать, что зафирлукаст — ингибитор ферментов печени семейства P450.

Зилеутон — ингибитор фермента 5-липооксигеназы (см. рис. 35.4), блокирует синтез как цистеиниловых лейкотриенов, так и лейкотриена В4.

ЦИТОЗОЛЬ

ЦисЛТ1- рецептор

+Бронхоспазм

Миграция эозинофилов Отек Повышение секреции желез

Рис. 35.4. Ингибиторы лейкотриенов (пояснения в тексте)

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 797

Таким образом, зилеутон предотвращает влияние всех лейкотриенов, влючая индуцированные активацией ЦисЛT1-рецептора. Препарат применяется перорально, метаболизируется в печени, связывается с белками крови, продолжительность действия составляет около 5 ч. Основные эффекты и показания аналогичны блокаторам ЦисЛТ1-рецепторов. Применение зилеутона ограничено ввиду выраженной гепатотоксичности препарата (более подробно препараты данной группы описаны в разделе «Средства, применяемые при бронхиальной астме»).

35.3.4. Анти-IgE моноклональные антитела

Омализумаб — рекомбинантные моноклональные антитела, которые селективно связываются с человеческими IgE, что вызывает уменьшение связывания IgE с их рецепторами на поверхности тучных клеток, а следовательно, и снижение высвобождения гистамина и других медиаторов аллергии. Кроме того, это приводит к уменьшению дальнейшего синтеза IgE В-лимфоцитами (см. рис. 35.3). Препарат вводят внутривенно или подкожно, применяют в качестве резервного ЛС для пациентов

сбронхиальной астмой, резистентных к традиционной терапии.

35.3.5.Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды блокируют фосфолипазу А2, уменьшая продукцию арахидоновой кислоты и препятствуя дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов аллергии, в связи с чем они эффективны при аллергических реакциях немедленного типа (см. разделы «Средства, применяемые при бронхиальной астме» и «Препараты гормонов коры надпочечников, их заместителей и антагонистов»). Глюкокортикоиды применяют в виде инъекций — при тяжелых и средней тяжести аллергических реакциях (анафилактическом шоке, ангионевротическом отеке — отеке Квинке, сывороточных реакциях), ингаляционно — при бронхиальной астме и в виде мазей — при кожных проявлениях аллергии (атопический дерматит, укусы насекомых).

35.3.6. Симптоматические противоаллергические средства

Для купирования анафилактического шока, сопровождаемого падением АД и бронхоспазмом, применяют эпинефрин (адреналин♠). Адреналин♠ расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм (вследствие стимуляции β2-адренорецепторов бронхов), а также повышает

АД (вследствие стимуляции α-адренорецепторов сосудов). При анафилактическом шоке адреналин♠ вводят внутримышечно или внутривенно (см. раздел «Адреномиметические средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Какой препарат уменьшает продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами: а) азатиоприн; б) сиролимус; в) циклоспорин; г) этанерцепт; д) даклизумаб?

2.Больному с острой реакцией отторжения почки был введен внутривенно препарат. Через некоторое время пациент стал жаловаться на общую слабость и повышение температуры, врач предположил развитие «цитокинового шторма». Какой препарат был введен:

а) муромонаб-CD3; б) сиролимус; в) преднизолон; г) такролимус; д) даклизумаб?

3.Связываются с кальцинейрином: а) микофенолевая кислота; б) циклоспорин; в) алемтузумаб; г) сиролимус; д) такролимус.

4.Сиролимус:

а) связывается с иммунофилином (циклофилин); б) активирует mTOR;

в) уменьшает продукцию ИЛ-2; г) может вызвать гиперлипидемию;

д) также называется рапамицином.

5.Препараты, способные образовывать комплексы с иммунофилином: а) микофенолевая кислота; б) циклоспорин;

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 799

в) инфликсимаб; г) сиролимус; д) такролимус.

6.Какой из нижеперечисленных препаратов не является рекомбинантным:

а) алдеслейкин; б) филграстим; в) бетаферон; г) реаферон; д) беталейкин?

7.Препарат алдеслейкин:

а) повышает уровень ИЛ-1 в крови; б) повышает уровень ИЛ-2 в крови; в) микробного происхождения;

г) применяют при вирусной инфекции; д) обладает противоопухолевой активностью.

8.Следующие препараты являются аналогами колониестимулирующих факторов человека:

а) молграмостим; б) миелопид; в) нейпоген; г) ленограстим; д) амиксин.

9.Какой из перечисленных препаратов не относят к антигистаминным ЛС первого поколения:

а) клемастин; б) цетиризин;

в) дифенгидрамин; г) диазолин; д) фенкарол?

10.Укажите верные утверждения относительно гистаминовых рецепторов:

а) не все рецепторы связаны с G-белком;

б) возбуждение Н1-рецептора увеличивает уровень Са2+ внутри клетки; в) антигистаминные препараты первого поколения блокируют все

типы рецепторов;

г) «тройной эффект» обусловлен, главным образом, возбуждением H2-рецепторов;

д) лоратадин действует селективно на Н1-рецепторы.

11.Какие утверждения об антигистаминных препаратах являются верными:

а) препараты второго поколения более липофильны; б) лоратадин — препарат выбора для детей;

в) дифенгидрамин обладает выраженным холиноблокирующим действием;

г) препараты второго поколения обладают большей продолжительностью действия;

д) многие препараты первого поколения обладают противорвотным действием?

12.Кромоглициниевая кислота:

а) вводится ингаляционно по причине хорошей всасываемости со слизистой оболочки бронхов;

б) эффективна при приступе бронхиальной астмы; в) взаимодействует с Са2+ и Cl– каналами;

г) угнетает кашлевой рефлекс; д) предотвращает высвобождение гистамина тучными клетками.

13.Следующие препараты уменьшают влияние цистеиниловых лейкотриенов на бронхи:

а) кетотифен; б) зилеутон; в) монтелукаст; г) омализумаб;

д) дифенгидрамин.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

Противомикробные средства подавляют рост и размножение или вызывают гибель микроорганизмов. Их используют для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.

Среди противомикробных веществ выделяют антисептические, дезинфицирующие и химиотерапевтические.

●Антисептические средства (от греч. anti — против и sepsis — гниение) — вещества неизбирательного действия, используют для уничтожения микроорганизмов на поверхности живых тканей (кожа, слизистые оболочки, ожоговые и раневые поверхности). Некоторые антисептики используют при инфекциях мочевыводящих путей и ЖКТ.

●Дезинфицирующие средства (от франц. des — приставка, означающая уничтожение, удаление, и лат. inficio — заражаю) применяют для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (инструменты и оборудование, поверхности помещений и предметов, одежда, предметы ухода за больными, выделения больных). Разница между антисептическими и дезинфицирующими средствами заключается в способах применения. В остальном между этими веществами нет принципиальных различий. Многие препараты в соответствующих концентрациях можно применять

икак антисептические, и как дезинфицирующие. Средства активны в отношении большинства видов микроорганизмов, простейших

игрибов, находящихся на разных стадиях развития, что свидетельствует о малой избирательности действия этих веществ на микрофлору. Большинство антисептиков и дезинфицирующих веществ действуют не только на микроорганизмы, но и обладают высокой токсичностью для человека, т.е. действуют неизбирательно.

●Химиотерапевтические средства избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов, находящихся в организме человека, или используются для лечения злокачественных новообразований. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, а также определенный спектр противомикробного, противопаразитарного действия.

Глава 36

АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Антисептические и дезинфицирующие средства должны соответствовать следующим требованиям:

●иметь широкий спектр действия в отношении бактерий, простейших, вирусов, грибов;

●обладать быстрым и достаточно продолжительным действием, в том числе в средах с высоким содержанием продуктов тканевого распада и других биологических субстратах;

●быть гипоаллергенными и не повреждать обрабатываемые предметы (не вызывать эрозию металлов, изменять окраску);

●не обладать местнораздражающим действием;

●не угнетать процессы заживления раны;

●быть экономически доступными.

По химической природе и происхождению выделяют галогены, окислители, кислоты и щелочи, соли тяжелых металлов, альдегиды, соединения ароматического ряда, красители, детергенты, производные нитрофурана и растительного происхождения.

●Галогены и галогенсодержащие соединения:

—тозилхлорамид натрия;

—хлоргексидин;

—натрия гипохлорит;

—диоцид;

—моналазон динатрия (пантоцид♠);

—йод (раствор йода спиртовой♠);

—йодофоры.

●Окислители:

—водорода пероксид;

—калия перманганат.

●Кислоты и щелочи:

—кислота борная;

—кислота салициловая;

—натрия гидрокарбонат;