3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

Препараты гестагенов обладают аффинитетом преимущественно в отношении гестагенных рецепторов, однако в той или иной степени они могут образовывать связь с другими типами стероидных рецепторов (андрогенными, эстрогенными, минералокортикоидными), что определяет особенности их действия.

В табл. 31.4 представлены фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов.

Таблица 31.4. Фармакологические эффекты препаратов гестагенных гормонов

Примечание: «+» — наличие эффекта; «–» — отсутствие эффекта.

Фармакологические эффекты гестагенных синтетических препаратов

●Гестагенный эффект обусловлен стимуляцией прогестероновых рецепторов и проявляется в способности подавлять выделение гонадотропных гормонов гипофиза по принципу отрицательной обратной связи, вызывать секреторную трансформацию эндометрия и способствовать сохранению беременности. Гестагенная активность наиболее выражена у производных 19-нортестостерона.

●Эстрогенный эффект отмечают у норэтистерона, поскольку при его первом прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью.

●Антиэстрогенный эффект отмечают у большинства синтетических гестагенов (кроме диеногеста и дроспиренона). Наличие

антиэстрогенного эффекта нежелательно при проведении заместительной гормонотерапии в комбинации с эстрогенами изза уменьшения положительных эффектов эстрогенов (повышение содержания ЛПВП и снижение ЛПНП, торможение резорбции костной ткани и др.).

●Андрогенный эффект оказывают производные 19-нортестостерона (кроме диеногеста). Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои положительные и отрицательные стороны: положительный момент — эффективность при слабости, астенизации, снижении либидо; отрицательный — увеличение массы тела, повышение уровня ЛПНП и снижения ЛПВП. Андрогенный эффект установлен у ципротерона, диеногеста, дроспиренона; эти препараты снижают андрогензависимую секрецию сальных желез и устраняют действие андрогенов на волосяные фолликулы.

●Антиминералокортикоидный эффект оказывает только один синте-

тический гестаген — дроспиренон, входящий в состав комбинированного орального контрацептива ярина♠ (содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Дроспиренон конкурентно блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, препятствуя задержке ионов натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. В отличие от спиронолактона дроспиренон не оказывает

диуретический эффект, а только препятствует задержке жидкости, вызываемой эстрогенными препаратами.

Показания к применению гестагенных препаратов

●Контрацепция. Наиболее часто препараты гестагенов используют

всоставе комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов,

вкоторых синтетические гестагены (обычно производные 19-норте- стостерона и дросперенон) используют с этинилэстрадиолом.

●Контрацепция у женщин, страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция). С этой целью назначают гестагены с выраженными антиандрогенными свойствами, как правило, в составе комбинированных контрацептивов (вместе с этинилэстрадиолом).

●Заместительная гормональная терапия в климактерическом периоде.

В этом случае гестагены добавляют к эстрогенам с целью защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов и профилактики развития гиперплазии и рака эндометрия.

●Все формы эндокринного невынашивания беременности с целью профилактики синдрома потери плода (назначают производные прогестерона — дидрогестерон).

●Дисфункциональные маточные кровотечения (норэтистерон, микронизированный прогестерон, дидрогестерон).

●Гиперплазии эндометрия, эндометриоз, миома матки, дисфункциональ-

ные маточные кровотечения (левоноргестрел — в виде внутриматочной гормональной системы мирена♠).

●Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста (используют трансдермальные формы гестагенов).

●Эндометриоз.

●Гормонально зависимый рак предстательной железы, рак эндометрия.

Гестагенные препараты назначают в качестве вспомогательных пре-

паратов.

Побочные эффекты:

●бессонница;

●депрессия;

●нарушение менструального цикла;

●увеличение массы тела.

Антигестагенные препараты

К антигестагенным препаратам относят мифепристон (производное 19-норэтистерона). Препарат уменьшает действие прогестерона, конкурируя за связь с прогестероновыми рецепторами.

Показания к применению

●Прерывание беременности в I триместре. С этой целью мифепристон назначают однократно внутрь, а через 48 ч применяют один из препаратов простагландина Е — мизопростол (перорально) или динопрост (интравагинально). Препараты простагландинов применяют для усиления сокращения миометрия.

●Для расширения шейки матки у пациенток с доношенной беременностью при подготовке к родам.

●Посткоитальная контрацепция. Мифепристон подавляет овуляцию. Использовать мифепристон разрешено только врачам, которые могут

определить срок беременности, исключить внематочную беременность и в случае тяжелого кровотечения оказать хирургическую помощь.

Гормональные контрацептивные средства

Гормональные контрацептивные средства используют для предупреждения нежелательной беременности. Их подразделяют на несколько групп:

●комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

●препараты, содержащие только гестагены;

●экстренные (посткоитальные) контрацептивы.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные пероральные контрацептивы)

Эти препараты содержат эстроген (чаще всего этинилэстрадиол) и синтетический гестаген. Экзогенные эстрогены в пролиферативную фазу менструального цикла по принципу отрицательной обратной связи угнетают выработку ФСГ гипофиза, что замедляет рост и созревание фолликулов в яичниках. Экзогенные гестагены угнетают выделение ЛГ гипофиза, что приводит к подавлению овуляции. Кроме того, под влиянием гестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов в полость матки. Снижение перистальтики маточных труб, обусловленное гестагенами, приводит к несвоевременному попаданию оплодотворенной яйцеклетки в полость матки. Под влиянием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов возникают изменения в структуре эндометрия, что затрудняет нормальную имплантацию оплодотворенной яйцеклетки. Указанные эффекты эстрогенов и гестагенов используют для прерывания беременности.

Всоставе комбинированных пероральных контрацептивов гестагенные влияния значительно превышают эстрогенные, поэтому контрацептивное действие препаратов обусловлено в основном гестагенным компонентом. Роль эстрогенов заключается в потенцировании ингибирующего действия гестагенов на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза.

Всвязи с тем, что систематический прием эстрогенов может способствовать развитию тромбозов (эстрогены стимулируют синтез прокоагулянтов в печени), содержание эстрогенов в таблетках обычно не превышает 35 мкг.

Выделяют 3 основных типа комбинированных пероральных контра-

цептивов по схеме комбинации эстрогена и гестагена: ●монофазные; ●двухфазные; ●трехфазные.

Монофазные контрацептивы содержат постоянную на протяжении всего цикла приема дозу эстрогена и гестагена. К монофазным препаратам, содержащим низкие дозы эстрогенов, относят:

●диане-35♠ (этинилэстрадиол 35 мкг и ципротерон 2 мг);

●жанин♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и диеногест 2 мг);

●ярина♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг);

●логест♠ (этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг);

●фемоден♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и гестоден 75 мкг);

●минизистон♠ (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 125 мкг). В связи с цикличностью продукции женских половых гормонов при-

меняют двух- и трехфазные препараты.

Вдвухфазных препаратах (в настоящее время их практически не ис-

пользуют) содержание эстрогена во всех таблетках одинаково, доза гестагена увеличена во второй фазе приема. К ним относят антеовин♠ (этинилэстрадиол 50 мкг и левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг).

Втрехфазных препаратах увеличение дозы гестагена происходит двух-

ступенчато. К ним относят:

●триквилар♠ (этинилэстрадиол 30, 40 и 30 мкг и левоноргестрел 0,05,

0,075 и 0,125 мг);

●три-мерси♠ (этинилэстрадиол 35, 30 и 30 мкг и дезогестрел 0,05, 0,1 и 0,15 мг).

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты содержат 21 таблетку (драже) в упаковке. Препараты начинают принимать с первого дня менструального цикла и принимают последовательно в одно и то же время в течение 21 дня; затем следует 7-дневный перерыв. При пропуске приема таблетки или увеличении интервала между приемами происходит снижение контрацептивной эффективности препаратов.

Наряду с контрацептивным действием некоторые комбинированные пероральные контрацептивы оказывают дополнительные благоприятные эффекты, обусловленные входящим в их состав гестагеном. Выделяют комбинированные пероральные контрацептивы, обладающие антиандрогенными свойствами (диане-35♠, жанин♠), и препараты, сочетающие антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства (ярина♠).

●Антиандрогенное действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих ципротерон (диане-35♠) и диеногест (жанин♠), проявляется в уменьшении роста волос при гирсутизме, торможении выпадения волос при алопеции, улучшении состояния кожи при угревой сыпи и жирной себорее. В связи с этим у женщин с признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне, жирная себорея) предпочтительнее использовать комбинированные пероральные

контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенными свойствами. Жанин♠ за счет содержащегося в его составе диеногеста эффективен при эндометриозе.

●Антиминералокортикоидное действие препарата ярина♠ обусловлено гестагеном дроспиреноном, препятствующим эстрогензависимой задержке жидкости. Благодаря этому эффекту дроспиренон устраняет симптомы, связанные с задержкой ионов натрия и воды

действие связано с повышением вязкости шеечной слизи, нарушением координированных сокращений маточных труб и процесса имплантации. Отсутствие эстрогенного компонента снижает контрацептивную эффективность «мини-пили». К основным преимуществам контрацепции с использованием пероральных гестагенных препаратов относят отсутствие эстрогензависимых осложнений.

К «мини-пили» относят экслютон♠ (500 мкг линэстренола) и чарозетта♠ (75 мкг дезогестрела).

Показания к назначению:

●послеродовая контрацепция у кормящих женщин, поскольку чистые гестагены не влияют на количество и качество материнского молока, а также на продолжительность лактации;

●контрацепция у женщин в позднем репродуктивном возрасте и у курящих женщин, но при строгом соблюдении режима приема препаратов.

Препараты принимают в постоянном режиме (ежедневно), без перерывов, по одной таблетке с первого дня менструального цикла в одно и то же время.

Побочные эффекты гестагенных контрацептивов:

●нарушение менструального цикла;

●метроррагии (нерегулярные маточные кровотечения).

К внутриматочным гестагенсодержащим контрацептивам относят внутриматочную систему с левоноргестрелом (мирена♠) — полиэтиленовую Т-образную систему с мягкими гибкими горизонтальными ветвями. На ее вертикальном стержне размещен резервуар, содержащий 52 мг левоноргестрела. Покрывающая резервуар мембрана обеспечивает непрерывное выделение гормона со скоростью 20 мкг/сут. Мирену♠ вводят в полость матки, и эффект ее сохраняется на протяжении 5 лет.

Внутриматочное введение левоноргестрела подавляет пролиферацию эндометрия и способствует образованию вязкой (густой) слизи, которая предупреждает проникновение спермы в матку, угнетает подвижность и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции. Совокупность перечисленных механизмов обеспечивает контрацептивный эффект препарата, который используют для длительной контрацепции (до 5 лет), особенно у рожавших женщин, а также с целью защиты эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.

В связи с тем, что мирена♠ действует преимущественно локально, системные побочные эффекты (головная боль, изменение настроения, акне, гирсутизм) возникают редко.

Экстренные (посткоитальные) контрацептивы

К этой группе относят препараты, которые женщина может использовать для предупреждения беременности после полового акта без предохранения. Экстренную контрацепцию нельзя рекомендовать в качестве способа постоянного предохранения от беременности даже при редких половых актах.

Механизм действия посткоитальных контрацептивов — подавление или задержка овуляции, нарушение процессов оплодотворения, транспорта и имплантации яйцеклетки. Известно, что жизнеспособность сперматозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 сут, а неоплодотворенной яйцеклетки — 12–24 ч. В связи с этим назначать посткоитальные контрацептивы целесообразно в первые 24–72 ч после полового контакта.

Для экстренной гормональной контрацепции применяют:

●эстрогены;

●комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

●гестагены;

●даназол;

●мифепристон.

Экстренная контрацепция эстрогенами (этинилэстрадиол 0,5 мг в течение 5 дней) высокоэффективна, однако часто возникают побочные эффекты в виде тошноты. Кроме того, возможны осложнения, связанные с гиперкоагуляцией и риском тромбообразования.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (этинилэстрадиол 0,1 мг и левоноргестрел 0,5 мг) принимают в первые 72 ч после незащищенного полового акта. Через 12 ч прием тех же доз препаратов повторяют. Могут возникать побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болезненности молочных желез.

С целью экстренной контрацепции гестагенами используют препарат постинор♠, содержащий 0,75 мг левоноргестрела. Его назначают двухкратно с перерывом в 12 ч в течение 48–72 ч после незащищенного полового акта. Контрацептивная эффективность препарата высокая. Основной недостаток — побочные эффекты в виде меноррагий (длительные и обильные маточные кровотечения), нарушение менструального цикла, тошнота, головные боли, головокружение. Постинор♠ можно назначать только в экстренных, исключительных случаях, не чаще, чем раз в полгода, и только под контролем врача. Самостоятельное и регулярное использование препарата без наблюдения у врача может привести к тяжелым осложнениям.

Даназол — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17α-этинилтестостерона. По фармакологическим свойствам препа-

рат относят к частичным агонистам гестагеновых рецепторов. Стимулируя гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, препарат угнетает выделение гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Это, в свою очередь, приводит к торможению овуляции и атрофии эндометрия. В качестве средства экстренной контрацепции его рекомендуют принимать дважды по 400 мг с интервалом в 12 ч в течение 72 ч после незащищенного полового акта.

Мифепристон — синтетический антагонист прогестерона. В качестве средства экстренной контрацепции препарат применяют в дозе 600 мг однократно в течение 72 ч после незащищенного полового акта или по 200 мг с 23-го по 27-й день менструального цикла. При назначении мифепристона возникает задержка менструации.

Средства заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде

Заместительную гормональную терапию в климактерическом периоде назначают для устранения и предупреждения климактерических нарушений у женщин.

В течение репродуктивного периода, длящегося 30–35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. К 50 годам у большинства женщин происходит снижение функции яичников и наступает климактерический период, характеризующийся недостаточностью эстрогенов. Незначительный синтез эстрогенов у женщин происходит в жировой ткани и надпочечниках за счет ароматизации андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола.

Изменения в организме женщины, возникающие в климактерическом периоде в связи с недостаточностью эстрогенов:

●вазомоторные расстройства (приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, артериальная гипоили гипертензия, учащенное сердцебиение);

●эмоционально-вегетативные расстройства (раздражительность, беспокойство, депрессия, слабость, снижение либидо);

●урогенитальные расстройства;

●поражение кожи и ее придатков (сухость, морщины, ломкость ногтей);

●развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца;

●нарушение минерального обмена, приводящее к развитию остеопороза.

Цели заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде:

●лечебная — коррекция нейровегетативных, косметических, психологических и урогенитальных расстройств;

●профилактическая — профилактика остеопороза и сердечно-сосу- дистых заболеваний.

Проблема лечения женщин в климактерическом периоде была актуальна во все времена. Первые упоминания о климактерических расстройствах обнаружили еще в египетских папирусах (1500 г. до н.э.). Первый научный труд, посвященный климактерическим расстройствам, был издан в 1710 г. в университете Магдебурга (Германия). В 1857 г. английский гинеколог Titl предположил, что менопаузальные расстройства вызваны «инволюцией яичников», а в 1893 г. для устранения эмоциональных нарушений в климактерическом периоде впервые выполнили подкожную инъекцию экстракта яичников. В 1920–1930-е гг. были разработаны методы промышленного получения эстрогенов, а в 1928 г. в Европе появился первый эстроген-содержащий препарат для терапии климактерических расстройств прогинон (производитель Shering, Германия) — высокоочищенный экстракт из мочи беременных женщин. В 1942 г. в США был зарегистрирован препарат премарин♠, содержащий конъюгированные лошадиные эстрогены, и с того времени эстрогены начали широко использовать для терапии климактерических расстройств.

Для заместительной гормонотерапии применяют различные препараты половых гормонов. При этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.

Для заместительной гормонотерапии в климактерическом периоде применяют различные препараты половых гормонов, при этом используют как пероральное, так и парентеральное введение препаратов.

●Препараты эстрогенных гормонов:17β-эстрадиол (климара♠, эстрожель♠, дивигель♠); эстрогены конъюгированные (премарин♠).

●Комбинированные эстроген-гестагенные препараты: климодиен♠ (эстрадиол 2 мг и диеногест 2 мг); климонорм♠ (эстрадиол 2 мг и левоноргестрел 0,15 мг); климен♠ (эстрадиол 2 мг и ципротерон 2 мг); анжелик♠ (17β-эстрадиол 1 мг и дроспиренон 2 мг).

●Препараты гестагенов: тиболон (ливиал♠).

Препараты эстрогенных гормонов применяют для заместительной гормонотерапии у женщин с удаленной маткой. Назначают их непрерывно или с 7-дневными перерывами. Эстрадиол и эстрогены конъюгированные принимают перорально, а 17β-эстрадиол используют в виде пластыря (климара♠) или геля (эстрожель♠, дивигель♠) накожно.