3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Глава 31

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ

Гормоны играют ключевую роль в процессах метаболизма. Термин «гормон» предложен Bayliss и Starling для обозначения секрета эндокринных желез (желез внутренней секреции).

Железы внутренней секреции выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в системный кровоток. Достигая с током крови тканей-ми- шеней, гормоны связываются со специфическими рецепторами, в результате чего в тканях-мишенях происходят разнообразные метаболические изменения. Система эндокринных желез включает:

●периферические железы:

—щитовидная, паращитовидная железы;

—яичники;

—яички;

—корковое вещество надпочечников;

—островковый аппарат поджелудочной железы;

●гипофиз;

●гипоталамус.

Гипоталамус и передняя доля гипофиза регулируют деятельность (пролиферацию и инкрецию) большинства периферических эндокринных желез:

●гипоталамус продуцирует рилизинг-гормон (рилизинг-фактор, либерин), стимулирующий функцию соответствующих трофных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые продуцируют соответствующий тропный гормон;

●тропный гормон передней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей периферической железы, стимулируя ее активность;

●гормоны периферической железы:

—выделяются в системный кровоток, достигают ткани-мишени

иоказывают эффекты за счет стимуляции специфических рецепторов;

—стимулируя рецепторы гипоталамуса и гипофиза, тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса

итропных гормонов аденогипофиза («обратная отрицательная связь»).

Для коррекции эндокринных расстройств применяют:

●препараты естественных гормонов;

●синтетические аналоги гормонов;

●заменители гормонов (вещества с гормоноподобным действием);

●антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гормонов, антигормоны).

Общие принципы применения гормонально-активных средств

●Заместительная терапия — введение извне препарата гормона или его аналога (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников). Заместительную терапию применяют при недостаточности эндогенной продукции гормона.

●Стимуляция функции периферических желез — применение препаратов тропных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры надпочечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы (кломифен при ановуляторном бесплодии). Блокада рецепторов центральных эндокринных желез приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза.

●Подавление функции периферических желез — угнетение синтеза

гормона непосредственно в железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы (комбинированные оральные контрацептивы, даназол). Стимуляция рецепторов центральных эндокринных желез приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза.

В соответствии с химической структурой различают три группы гормонов (аналогично классифицируют синтетические препараты).

(у некоторых млекопитающих выделяют также среднюю долю гипофиза). Передняя доля — аденогипофиз, задняя — нейрогипофиз. Аденогипофиз содержит железистые («трофные») клетки, продуцирующие «тропные» гормоны, регулирующие функции периферических эндокринных желез или непосредственно тканей (рис. 31.1). Продукцию тропных гормонов контролирует гипоталамус, вырабатывая рилизинг-гормоны или угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса

иаденогипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных факторов (et vice

versa) (рис. 31.1).

Серморелин♠ — синтетический аналог эндогенного рилизинг-факто- ра гормона роста, имеет пептидную структуру (40–44 аминокислотных остатка). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками аденогипофиза. Препарат применяют в диагностических целях при подозрении на недостаточность соматотропного гормона (СТГ) у низкорослых детей. Вводят внутривенно с предварительным (за 15 мин

иза 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации СТГ. Если в диагностических пробах уровень СТГ составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность СТГ. Возможно подкожное и интраназальное введение.

Побочные эффекты редки. Пациентов иногда беспокоит ощущение жара или чувство прилива крови к голове; болезненность в месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, бере-

менность, грудное вскармливание.

Протирелин (рифатироин♠) — синтетический аналог тиреотропного гормона (ТТГ), имеет трипептидную структуру (5-оксо-L-пролил-L- гистидил-L-пролинамид). Стимулирует секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза. Концентрация ТТГ достигает пика (при внутривенном введении) через 20–30 мин и возвращается к исходному уровню через 2–3 ч. Препарат применяют для дифференциальной диагностики дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз; гипертиреоз). Характер поражения определяют на основании изменения уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до введения и через 30 мин после внутривенного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания АД, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение

иболезненность в месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.

Соматостатин (стиламин♠) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Эндогенный соматостатин синтезируется в гипоталамусе, угнетает продукцию СТГ передней долей гипофиза. Соматостатин также могут вырабатывать D-клетки периферических тканей (например, слизистой оболочки желудка, поджелудочной железы), где он выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Труднообъяснимое, но ценное свойство соматостатина — способность значительно снижать скорость кровотока в чревных артериях и уменьшать объем кровенаполнения внутренних органов, не вызывая значительных колебаний системного АД; это свойство определяет показания к применению препарата в клинической практике.

Соматостатин используют для остановки кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода, а также для профилактики осложнений после хирургических вмешательств на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков. Применение соматостатина по другим показаниям лимитировано малой продолжительностью действия (t½ составляет 2–6 мин). Такая продолжительность действия обусловлена быстрым разрушением препарата эндопептидазами и аминопептидазами плазмы крови. Соматостатин применяют внутривенно капельно.

Побочные явления: головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардия, тошнота и рвота.

Октреотид (сандостатин♠) — синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина октреотид действует продолжительно, в среднем около 12 ч (t½ около 100 мин). Вводят парентерально (внутривенно и подкожно). Свойства октреотида аналогичны свойствам соматостатина, а значительно бóльшая продолжительность действия позволяет расширить сферу применения этого препарата. Показания к применению:

●акромегалия (подавляет инкрецию СТГ); применяют при неэффективности агонистов дофаминовых рецепторов и при невозможности хирургического лечения;

●язвенная болезнь, гастринома, глюкагонома, карциноид и другие секретирующие опухоли (подавляет экскреторную активность железистой ткани);

●кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (снижает кровоток в чревных артериях); иногда применяют для профилактики кровотечений.

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени; при длительном использовании препарат может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание.

Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид (t½ — 2,7–7,7 сут). Вводят внутримышечно 1 раз в 10–14 сут.

Выделение некоторых тропных гормонов передней долей гипофиза может регулировать дофамин. Дофамин — не гормон, однако он играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина) и СТГ, стимулируя дофаминовые рецепторы гипоталамо-гипо- физарной системы. Для коррекции эндокринных расстройств допамин не применяют, так как он действует непродолжительно и не проникает через ГЭБ. Используют другие агонисты дофаминовых рецепторов.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и СТГ, обладает противопаркинсонической активностью.

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея. Также препарат применяют для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (стимулирует дофаминовые рецепторы триггер-зоны рвотного центра); психотические реакции — бред, галлюцинации (стимулирует дофаминовые рецепторы коры больших полушарий); дискинезии (стимулирует дофаминовые рецепторы экстрапирамидной системы). Препарат может вызвать нарушения периферического кровообращения — ортостатическую гипертензию, спазм периферических артерий, обусловливающий судороги икроножных мышц; сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальной гипертензии, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует каберголин (достинекс♠). Этот препарат (в отличие от бромокриптина) — селективный агонист D2-рецепторов. В терапевтических дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявиться другие эффекты стимуляции центральных D2-рецепторов. Продолжительность гипопролактинемического действия каберголина больше, чем у бромокриптина, — 7–28 дней. Показания к применению аналогичны бромокриптину.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропного рилизинг-гормона — синтетические полипептидные аналоги естественного гонадотропного

рилизинг-гормона — стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток аденогипофиза, вызывая накопление диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата. Это приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов — фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) с последующим увеличением инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие препарат оказывает при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении. Если в течение длительного времени концентрация препарата в плазме крови постоянна, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим (происходит десенситизация гипофизарных рецепторов к гонадотропному рилизинг-гормону). Примерно к 14-му дню применения препарата уменьшается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. Это приводит к снижению концентрации половых гормонов в периферической крови до посткастрационного (постменопаузного) уровня, замедлению пролиферации гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ЛВ:

●бусерелин (бусерелина ацетат♠) выпускают в виде капель в нос (t½ —3 ч) и в виде импланта (супрефакт-депо*), биотрансформация импланта длится более 2 мес;

●трипторелин (декапептил-депо♠) выпускают в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t½ —7 ч);

●гозерелин (золадекс♠) в капсуле-депо для подкожного введения (t½ —2–4 ч).

Имплант (супрефакт-депо♠) вводят под кожу живота 1 раз в 2 мес, кап- сулу-депо (золадекс♠) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию микрокапсул (декапептил-депо♠) вводят подкожно или внутримышечно 1 раз в 28 сут; капли в нос применяют 3 раза в сут с интервалом 6–8 ч.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (в рамках экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нестабильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза регулируют как эстрогеновые, так и гестагеновые рецепторы. При их стимуляции инкреция указанных факторов снижается (по механизму обратной отрицательной связи) (рис. 31.1).

Рис. 31.1. Рилизинг-гормоны гипоталамуса и тропные гормоны аденогипофиза

Даназол (дановал♠, данол♠) — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17α-этинил-тестостерона, частичный агонист гестагеновых (а также андрогеновых и глюкокортикоидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, поэтому препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. Проникая через ГЭБ, он стимулирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза. Это ведет к подавлению инкреции гонадотропного рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ), что, в свою очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонзависимых тканей. Применяют внутрь (t½ 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, грудное вскармливание. Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза активируют путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. Используют антиэстрогенные пре-

параты, проникающие через ГЭБ.

Кломифен (клостильбегит♠, кломид♠) — синтетическое антиэстрогенное средство — частичный агонист эстрогеновых рецепторов, в связи с чем препятствует их стимуляции естественными эстрогенами как в ги- поталамо-гипофизарной системе, так и в периферических тканях. В малых дозах препарат стимулирует инкрецию гонадотропинов, в высоких — оказывает антиэстрогенное действие на яичники. Применяют внутрь (t½ 5–7 дней).

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуляции), аменорея; олигоспермия и задержка полового развития у лиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.

Гонадотропин хорионический (прегнил♠, профази♠, хорагон♠) способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. Естественный человеческий хорионический гонадотропин получают из мочи беременных. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.

Показания к применению:

●у женщин:

—ановуляторное бесплодие;

—привычное невынашивание беременности;

—угроза самопроизвольного выкидыша;

●у мужчин:

—азооспермия;

—гипоталамо-гипофизарный гипогонадизм.

Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме.

Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонзависимые злокачественные опухоли.

Менотропины (меногон♠, хумегон♠) получают из мочи женщин

впостменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 МЕ) естественных человеческих гипофизарных ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин — сперматогенез.

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (у женщин), нарушения сперматогенеза (у мужчин).

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников (дискомфорт внизу живота), кисты яичников.

Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек. Фоллитропин бета (пурегон♠) — рекомбинантный ФСГ, повышает уро-

вень половых гормонов в крови. Стимулирует созревание фолликулов

вяичниках (действуя активнее, чем менопаузный гонадотропин) и пролиферацию эндометрия.

Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуляции.

Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность.

Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, поликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.

Кортикотропин — полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков, препарат естественного адренокортикотропного гормона, получают из гипофиза крупного рогатого скота. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикоидов. Вводят парентерально (чаще внутримышечно), продолжительность действия — 6–8 ч. Препарат используют при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения глюкокортикоидов).