3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

●для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике.

Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь 1 раз в сутки в дозах 50–160 мг (по отдельным показаниям — в более высоких дозах до 325 мг) на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей есть препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, содержащие 50–325 мг действующего вещества, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой — Аспирин кардио♠, Тромбо АСС♠, Ацекардол♠, Аспикор♠, КардиАСК♠ и др., в которых действующее вещество заключено в оболочку, растворяющуюся в тонком кишечнике. Это уменьшает контакт действующего вещества со слизистой оболочкой желудка и снижает риск развития язвы желудка.

Ацетилсалициловая кислота достаточно хорошо всасывается при приеме внутрь. При приеме обычных таблеток всасывание начинается уже в желудке, а препараты с кишечнорастворимой оболочкой всасываются из верхнего отдела тонкого кишечника. Вследствие пресистемного метаболизма биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70%. После всасывания в системный кровоток ацетилсалициловая кислота гидролизуется эстеразами плазмы крови и имеет короткий период полуэлиминации порядка 15–20 мин. Выводится в основном путем канальцевой секреции, выведение ускоряется при повышении рН (подщелачивании) почечного фильтрата, так как в этом случае повышается степень ионизации ацетилсалициловой кислоты, что снижает ее реабсорбцию.

Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты при приеме водорастворимого препарата наступает быстро в течение 20–30 мин. Лекарственные формы с кишечнорастворимой оболочкой начинают действовать медленнее, однако при длительном применении их эффективность практически не отличается от эффективности обычных таблеток. Для достижения более быстрого эффекта таблетки ацетилсалициловой кислоты следует разжевать.

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и I2, оказывающих антисекреторное и гастропротекторное действия (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Риск таких осложнений уменьшается при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут и менее.

Воздействие на слизистую оболочку желудка менее выражено при использовании лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения, а также аллергические реакции.

Для уменьшения ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты предложен комбинированный препарат кардиомагнил♠, содержащий гидроксид магния. Гидроксид магния нейтрализует хлористоводородную кислоту желудка (антацидное действие), снижая ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Препарат применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе для вторичной профилактики ишемического инсульта.

Другой подход к устранению действия тромбоксана А2 на тромбоциты — ингибирование тромбоксансинтетазы — оказался неэффективным, так как это повышает уровень циклических эндопероксидов, которые, так же как тромбоксан, стимулируют тромбоксановые рецепторы тромбоцитов.

В качестве антиагреганта нашел применение индобуфен (ибустрин♠), который уменьшает синтез тромбоксана А2, ингибируя как тромбоксансинтетазу, так и циклооксигеназу. В отличие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен ингибирует циклооксигеназу обратимо. При приеме этого препарата отмечено относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А2). Индобуфен подавляет адгезию, реакцию высвобождения и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, он улучшает реологические свойства крови, повышая деформируемость эритроцитов. Как и ацетилсалициловая кислота, индобуфен обладает противовоспалительным и анальгетическим действиями. Показания к применению и побочные эффекты индобуфена сходны с таковыми у ацетилсалициловой кислоты, однако риск развития кровотечений меньше.

Существует еще один подход к устранению действия тромбоксана на тромбоциты — блокада тромбоксановых рецепторов. Наиболее перспективным препаратом этой группы в настоящее время считается терутробан (триплион♠) — обратимый антагонист рецепторов тромбоксана А2, обладающий способностью ингибировать активацию тромбоцитов, вызванную не только тромбоксаном А2, но и другими эйкозаноидами.

воздействующим на P2Y12-рецепторы, относят производные тиенопиридина — тиклопидин, клопидогрел и прасугрел, а также вещества другой химической структуры — тикагрелор и кангрелор.

Тиклопидин и клопидогрел — пролекарства, антиагрегантным действием обладают их активные метаболиты, образующиеся в печени под действием микросомальных ферментов при участии нескольких изоформ цитохрома Р-450. Активные метаболиты тиклопидина и клопидогрела содержат реактивные тиоловые группы, посредством которых они ковалентно и, следовательно, необратимо связываются с остатками цистеина Р2Y12-пуринергических рецепторов в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са2+. В результате нарушается связывание гликопротеинов IIb/IIIa с фибриногеном и не происходит образования тромбоцитарных агрегатов (см. рис. 27.2). Из-за необратимого характера действия оба препарата оказывают продолжительный антиагрегантный эффект, сохраняющийся после их отмены в течение 7–10 дней.

Тиклопидин (тиклид♠) применяется в клинической практике с 1979 г. Антиагрегантный эффект зависит от концентрации и нарастает постепенно, достигая максимальной величины через 4–7 дней. Кроме того, было показано, что тиклопидин увеличивает деформируемость эритроцитов, уменьшает их агрегацию и снижает вязкость крови.

Тиклопидин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 80–90%, увеличиваясь на 10–20% в присутствии пищи. Препарат связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени с образованием четырех метаболитов, один из которых обладает антитромбоцитарной активностью. При длительном применении период полуэлиминации удлиняется с 13 ч (однократное введение) до 4–5 сут.

Тиклопидин назначают для вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при диабетической микроангиопатии, при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды. В связи с замедленным действием для более быстрого достижения эффекта вначале используют нагрузочную дозу 500 мг.

Применение тиклопидина ограничено из-за его побочных эффектов. Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11–14%). В плазме крови отмечено повышение уровня атерогенных липопротеинов, трансаминаз и щелочной фосфатазы. Кровоточивость — общее осложнение при использовании антиагрегантов.

Наиболее опасное осложнение — нейтропения, встречающаяся в течение первых 3 мес лечения у 1–2,4% больных. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим в течение первых месяцев лечения необходим регулярный контроль картины крови.

Клопидогрел (плавикс♠, зилт♠) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Как и тиклопидин, клопидогрел — пролекарство и подвергается превращению в печени с образованием активного метаболита в процессе двух последовательных реакций окисления при участии нескольких изоформ цитохрома Р-450 (в значительной степени под действием CYP2C19). В первой реакции происходит образование тиолактона (2-оксо-клопидогрела), а затем

врезультате разрыва этого кольца образуется активный метаболит, содержащий карбоксильную и тиоловую группы (рис. 27.6). Тиоловые группы определяют активность метаболита клопидогрела, так как они вступают

внеобратимое взаимодействие с тиоловыми группами Р2Y12-рецепторов, образуя вместе с ними дисульфидные мостики.

Изофермент CYP2C19 участвует в обеих реакциях окисления клопидогрела. Встречаются случаи генетического полиморфизма CYP2C19, которые сопровождаются практически полной потерей ферментативной активности или ее повышением. В первом случае это проявляется снижением

OO

H

N Клопидогрел

2-оксо-клопидогрел

СYР2С19 СYР2С9 СYР3А

OO СYР2B6

Рис. 27.6. Реакции активации клопидогрела. Химические структуры клопидогрела и его активного метаболита

антитромботического эффекта препарата, а во втором — увеличением риска кровотечений. Кроме того, ингибиторы CYP2C19, препятствуя метаболической активации клопидогрела, могут при одновременном применении существенно снизить его эффект. Таким действием обладает противоязвенный препарат омепразол, субстрат и ингибитор CYP2C19, снижающий способность клопидогрела ингибировать агрегацию тромбоцитов. Также действуют и некоторые другие ингибиторы протонового насоса.

Клопидогрел применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе при ее непереносимости. Принимают внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Клопидогрел хорошо всасывается из кишечника, 15% всосавшегося вещества в печени превращается в активный метаболит. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4–7 дней. После отмены препарата его действие сохраняется в течение 7–10 дней. Такой продолжительный эффект связан с необратимым характером действия препарата.

Клопидогрел можно сочетать с ацетилсалициловой кислотой, поскольку эти препараты действуют на разных этапах агрегации тромбоцитов и поэтому усиливают действие друг друга (однако при таком сочетании выше опасность геморрагических осложнений).

По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея — 4,5%, сыпь — 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Вследствие того, что клопидогрел превосходит тиклопидин по многим показателям, включая более высокую активность и безопасность применения, меньшую выраженность побочных эффектов, он практически полностью заменил его по многим показаниям и более широко применяется в клинической практике. Однако клопидогрел также имеет определенные недостатки, в первую очередь связанные с особенностями его метаболизма.

●Действие клопидогрела развивается медленно, достигая максимума через 4 и более дней, что объясняется образованием активного метаболита. Для более быстрого эффекта клопидогрел можно назначать в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг 1 раз в сутки. В этом случае действие начинает развиваться через 4–5 ч.

●Основной недостаток клопидогрела связан с необходимостью его активации под действием нескольких изоферментов цитохрома

Р-450, в том числе CYP2C19. Полиморфизм гена CYP2C19, который проявляется в снижении активности этого изофермента, приводит к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в крови больных и отсутствию антиагрегантного эффекта. Резистентность к антиагрегантному действию клопидогрела отмечается

у 10–30% больных, которым был назначен этот препарат.

●На действие клопидогрела могут оказывать влияние другие ЛВ, которые ингибируют (или индуцируют) ферменты, принимающие участие в активации клопидогрела. В первом случае снижается антиагрегантный эффект клопидогрела, во втором — повышается риск кровотечений.

Для преодоления этих недостатков были предприняты исследования, которые завершились созданием новых антиагрегантов, препятствующих действию АДФ на Р2Y12-рецепторы тромбоцитов. Эти вещества имеют ряд премуществ, связанных с более быстрым развитием эффекта и меньшей частотой или практически полным отсутствием межиндивидуальных различий в их действии.

Прасугрел (эффиент♠), так же как тиклопидин и клопидогрел, пролекарство, гидролизуется под действием эстераз с образованием тиолактона, который превращается в активный метаболит при участии нескольких изоформ цитохрома Р-450. Практически все количество введенного прасугрела активируется в организме, в то время как только 15% клопидогрела превращается в активный метаболит.

Активный метаболит прасугрела необратимо связывается с P2Y12рецепторами, нарушая их функцию. Так же как и клопидогрел, прасугрел применяется внутрь, но в отличие от клопидогрела он оказывает более быстрое (максимальные концентрации активного метаболита в крови достигаются уже через 30 мин), а также более стабильное и предсказуемое действие на тромбоциты. К тому же прасугрел ингибирует агрегацию тромбоцитов в меньших дозах (поддерживающая доза 10 мг), чем клопидогрел (75 мг). Межиндивидуальные различия и резистентность к действию прасугрела отмечаются значительно реже. По некоторым данным, прасугрел оказался более эффективным в предупреждении тромбозов при хирургических операциях на коронарных сосудах, чем клопидогрел, однако риск кровотечений при его приеме в ряде случаев оказался выше (особенно у больных старше 75 лет с низкой массой тела).

Новые антиагреганты другой химической структуры, препятствующие действию АДФ на тромбоциты, — тикагрелор и кангрелор. Они не требуют метаболической активации для проявления своего действия (так как сами обладают активностью) и этим выгодно отличаются от тиенопиридинов.