3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

В норме цветной показатель равен 0,85–1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя различают:

●гипохромные анемии — дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветной показатель значительно меньше 1);

●гиперхромные анемии — характерен больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1).

Гипохромные анемии характерны для железодефицитных состояний, а гиперхромные анемии — для недостаточности витамина B12 или фолиевой кислоты.

26.1.2. Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях

Гипохромная анемия — следствие недостаточного снабжения кроветворных органов железом и снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга. Дефицит железа в организме может возникнуть в результате: острой или хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с пищей, нарушения всасывания его из ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при беременности, лактации).

Организм здорового человека содержит 2–5 г железа. Большая часть его (⅔) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов; ⅓ находится в депо — костном мозге, селезенке, печени.

Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1–1,5 мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет около 1 мг/сут.

Спищей и лекарственными препаратами железо может поступать

ввиде неионизированного и ионизированного — закисного (Fe2+) и окисного (Fe3+) железа. Из ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — преимущественно закисное железо (Fe2+), транспортируемое через клеточные мембраны слизистой оболочки кишечника. Для нормального всасывания необходимы соляная кислота и пепсин желудочного сока, высвобождающие железо из соединений и переводящие его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота, восстанавливающая трехвалентное железо в двухвалентное. В слизистой оболочке кишечника железо с белком апоферритином образует комплекс — ферритин, обеспечивающий прохождение железа через кишечный барьер в кровь.

В крови железо транспортирует трансферрин, синтезируемый клетками печени белок β-глобулиновой фракции. Он доставляет железо к различным тканям.

Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть — для синтеза миоглобина и ферментов. Оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.

Из организма железо выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком при лактации.

При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.

Препараты железа для энтерального применения

Железа сульфат (FeSO4 7Н2O) — двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ. В чистом виде применяется редко, но входит в состав комбинированных препаратов. Ферроплекс♠ содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+)

взакисное (Fe2+). Конферон♠ содержит поверхностно-активное вещество

диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. В состав Тардиферона♠ входят кислота аскорбиновая и фермент мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет♠ — пролонгированный препарат, в котором сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной массе (градумете), что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ

втечение нескольких часов.

Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными биологически активными добавками.

В некоторых препаратах железо представлено в виде сульфата (Гемофер♠), фумарата (Хеферол♠, Ферретаб♠), лактата (Гемостимулин♠).

Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.

Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.

Препараты железа применяют длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови.

Побочные эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, металлический привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с сероводородом — стимулятором моторики кишечника).

Противопоказания: гемолитическая анемия, хронические заболевания печени и почек, хронические воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка, язвенный колит (из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ).

При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.

Препараты железа для парентерального применения

Феррум Лек♠ — комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.

При парентеральном введении препаратов железа могут возникать местные (спазм вен, флебиты, абсцессы) и системные (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.) реакции.

26.1.3. Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях

Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.

При дефиците витамина B12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо гематологических нарушений характерно возникновение неврологической симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин B12 в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка), после чего всасывается в кровь. В плазме крови витамин B12 связывается с белками транскобаламинами, передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность — 3–7 мкг, за сутки организм теряет 2–5 мкг витамина B12. Поскольку содержание витамина B12 в организме здорового человека составляет 2–5 мг, дефицит развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.

В результате метаболических превращений витамина B12 в организме образуется его коферментная форма — метилкобаламин, необходимый для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.

Кроме того, витамин B12 участвует в синтезе миелина, поэтому при его недостаточности возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.

Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или, при пернициозной анемии, внутривенно (по 0,1–0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.

При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия, причины которой:

●недостаточное поступление фолиевой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.);

●применение антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.);

●повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г/сут.

Продолжительность курса лечения — 20–30 дней. Возможны аллергические реакции (подробнее о фолиевой кислоте и витамине В12 см. гл. «Витамины»).

Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12♠ при пернициозной анемии (при этом без цианокобаламина фолиевую кислоту не ис-

пользуют, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии — патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).

26.1.4. Препараты эритропоэтина

Эритропоэтин — гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные клетки почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени (10%). Образование эритропоэтина значительно усилено при гипоксии тканей. Эритропоэтин стимулирует продукцию эритроцитов в условиях гипоксии за счет связывания и активации высокоаффинных рецепторов (EpoR), которые экспрессированы преимущественно на поверхности незрелых эритроидных клеток. При хронических заболеваниях почек синтез эритропоэтина нарушается.

В клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии, — эпоэтин альфа (Эпрекс♠, Эпоген ), эпоэтин бета (Рекормон♠). Препараты показаны при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируют в международных единицах (МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается через 1–2 нед, кроветворение нормализуется через 8–12 нед. Возможны побочные эффекты: боли в грудной клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.

26.1.5. Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32PO4), применяют при полицитемии (эритремии).

В основе эритремии лежит повышение пролиферации всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка. При этом значительно увеличено число эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2H32PO4 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит к снижению числа эритроцитов, а также тромбоцитов. Препарат вводят внутрь или внутри-

венно, дозируют в милликюри (мКи). Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.

Противопоказания: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.

26.2.СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

26.2.1.Средства, стимулирующие лейкопоэз

Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза. Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов. Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотерапии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижена устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения

средств, стимулирующих лейкопоэз.

В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, среди которых выделяют 4 колониестимулирующих фактора:

●гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов);

●макрофагальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые

втканях превращаются в макрофаги);

●гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов);

●ИЛ-3 (универсальный колониестимулирующий фактор роста).

Получены рекомбинантные препараты некоторых из этих факторов. Молграмостим (Лейкомакс♠) — рекомбинантный препарат человеческо-

го гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. По химической структуре это гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшествен- ников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим — кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он также стимулирует образование эритроцитов и пролиферацию эозинофилов.

Показания: угнетение лейкопоэза противоопухолевыми средствами, временная лейкопения после трансплантации костного мозга, миелодиспластический синдром, апластическая анемия, лейкопения, связанная с инфекционными заболеваниями, в том числе с ВИЧ.

Вводят подкожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3–4 ч.

Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения.

Сарграмостим (Лейкин ) — другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает аналогичными фармакологическими свойствами.

Филграстим (Нейпоген♠) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при лейкопении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Побочные эффекты: костномышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

Гидроксиметилурацил♠ (метилурацил♠) и пентоксил♠ — производные пиримидина, их применяют при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил♠ обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил♠ таким действием не обладает. Лейкоген♠, батилол♠ и гидроксиэтиламиноаденин (этаден♠) также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.

26.2.2. Средства, угнетающие лейкопоэз

Эти ЛС используют при злокачественных поражениях кроветворной системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу «Противоопухолевые средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.ЛС для лечения железодефицитной анемии: а) филграстим; б) цианокобаламин;

в) железа сульфат; г) Феррум Лек; д) молграмостим.

2.Препараты железа комбинируют с аскорбиновой кислотой, потому что она:

а) увеличивает кислотность желудочного сока и повышает ионизацию препаратов железа;

б) является фактором кроветворения; в) восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное;

г) образует хелатные комплксы с ионами магния и кальция.

3.Препараты для лечения гиперхромной анемии: а) аскорбиновая кислота; б) железа сульфат; в) цианокобаламин; г) эритропоэтин; д) фолиевая кислота.

4.ЛС, вызывающие мегалобластную анемию: а) метотрексат; б) пириметамин; в) триамтерен; г) этосуксимид;

д) ацетисалициловая кислота.

5.Лейкопоэз стимулируют: а) Феррум Лек; б) молграмостим;

в) цианокобаламин; г) филграстим; д) фолиевая кислота.

Глава 27

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ И ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ

Система гемостаза выполняет в организме следующие основные функции:

●поддерживает кровь в сосудах в жидком состоянии, что необходимо для нормального кровоснабжения органов и тканей;

●обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки.

Остановка кровотечения (гемостаз — от греческого hemo — кровь, stasis — остановка) достигается при участии нескольких механизмов. После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном остановка кровотечения достигается благодаря образованию тромбов, которые препятствуют кровопотере, закрывая место повреждения. Такое локальное образование тромбов (гемостатических пробок) при повреждениях сосудов является защитной реакцией.

Однако при определенных условиях тромбы образуются внутри сосудов, закрывая их просвет и препятствуя нормальному кровотоку. Внутрисосудистое образование тромбов может происходить при патологических изменениях эндотелия сосудов, включая его повреждения, связанные с атеросклерозом, повышением артериального давления или другими факторами. Причиной образования тромбов могут быть также аномальные изменения кровотока (например, снижение его скорости) или недостаточность некоторых белков, препятствующих тромбообразованию.

Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов: агрегации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).

Агрегация тромбоцитов — это объединение тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) различной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреждении сосудистой стенки. В месте повреждения тромбоциты связываются с коллагеном и другими белками субэндотелиального слоя сосудистой стенки непосредственно или через фактор Вил-