3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

14.1.2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Парацетамол (ацетаминофен♠, панадол♠, тайленол♠, эффералган♠) — ненаркотический анальгетик, производное пара-аминофенола, активный метаболит фенацетина. Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действиями. Противовоспалительная активность отсутствует. Анальгетическое действие связано с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС. Не исключено влияние на серотонинергическую и каннабиноидную системы головного мозга.

Используют при головной боли, для снижения температуры при лихорадке, миалгии, невралгии, суставных болях. По эффективности парацетамол сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза парацетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую. При передозировке препарат оказывает гепатотоксическое действие, вызывая некроз клеток печени, что связано с образованием токсичного метаболита ацетаминофена — N-ацетил-п-бензохинонимина. С целью предупреждения развития токсических эффектов парацетамола в течение первых 12 ч после отравления вводят ацетилцистеин или метионин.

Клонидин (клофелин♠) — α2-адреномиметик, используют в качестве антигипертензивного средства. Обладает выраженным анальгетическим действием, которое объясняют усилением нисходящих тормозных влияний (опосредуемых α2-адренорецепторами) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга. Препятствует развитию вегетативных нарушений, вызванных болью. Используют для уменьшения боли при оперативных вмешательствах, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.

Амитриптилин и имипрамин (имизин♠) — трициклические антидепрессанты. За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, угнетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны при хронических болях. Используют при невралгии различной этиологии, фантомных болях.

Карбамазепин (тегретол♠) и фенитоин (дифенин♠) — блокаторы натриевых каналов, применяют в качестве противоэпилептических средств. В качестве анальгетиков эффективны при невралгии тройничного нерва, сопровождающейся приступами сильных болей.

Габапентин применяют в качестве противоэпилептического средства. Анальгетическое действие связано со стимуляцией ГАМК-ергической передачи в головном мозге. В качестве анальгетика применяют при мигрени, нейропатических болях.

Баклофен — агонист ГАМК-рецепторов, применяют при болезненных мышечных спазмах, спастичности.

Кетамин — производное фенциклидина, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим действием, применяют для общего обезболивания (диссоциативной анестезии).

Азота закись♠ применяют ингаляционно (см. раздел «Средства для ингаляционного наркоза»), обладает выраженными анальгетическими свойствами, используют для уменьшения болей при инфаркте миокарда, для обезболивания родов, в послеоперационном периоде.

Кроме того, некоторое анальгетическое действие оказывают антагонисты Н1-рецепторов, например дифенгидрамин, а также соматостатин, кальцитонин.

14.1.3. Анальгетики со смешанным механизмом действия (опиоидный и неопиоидный компоненты)

Трамадол (трамал♠) — центральный неселективный агонист μ-, δ- и κ-рецепторов. Анальгетический эффект дополнительно опосредуется за счет влияния на адренергическую и серотонинергическую передачу (нарушается нейрональный захват норадреналина и серотонина) в нисходящих антиноцицептивных путях, в результате чего усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов на уровне спинного мозга. Трамадол по активности уступает морфину. Анальгетическое действие практически не сопровождается угнетением дыхания, снижением моторики ЖКТ, повышением тонуса мочевыводящих путей. В сравнении с морфином препарат обладает незначительным наркоген-

ным потенциалом (меньше риск лекарственной зависимости), не входит в перечень наркотиков. Препарат применяют при послеоперационных болях и других болевых синдромах (при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах). Назначают парентерально, внутрь и ректально.

14.2. АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — большая группа соединений, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим свойствами. Эти свойства НПВС связаны с их способностью нарушать образование простагландинов E2 и I2 — медиаторов воспаления, вызывающих следующие эффекты:

●расширяют артериолы, а также усиливают действие других медиаторов воспаления гистамина и брадикинина на проницаемость сосудов, что приводит к экстравазации плазмы, инфильтрации и отеку тканей;

●повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину, гистамину и некоторым другим веществам, являющимся медиаторами боли;

●простагландин E2 оказывает стимулирующее действие на центр теплорегуляции в гипоталамусе и повышает температуру тела.

Простагландины E2 и I2 образуются из арахидоновой кислоты. Происходит это следующим образом: вначале из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ) синтезируются циклические эндопероксиды, а из нестабильных циклических эндопероксидов далее образуются простагландины E2, I2, другие простагландины и тромбоксан. НПВС ингибируют ЦОГ и таким образом нарушают образование простагландинов E2 и I2, что и определяет их основные фармакологические эффекты — противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий.

В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при артритах, миозитах, невритах применяют различные НПВС, в том числе ацетилсалициловую кислоту (аспирин♠), ибупрофен (бруфен♠), диклофенак (вольтарен♠), при этом используют противовоспалительное и анальгетическое свойства этих препаратов. В качестве болеутоляющих средств НПВС (ацетилсалициловую кислоту) применяют при головных болях. НПВС эффективны также при болях, связанных с менструацией (воз-

никновение болей обусловлено простагландинами). Подробнее об этих препаратах см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства».

Только в качестве болеутоляющих средств используют метамизол натрия и кеторолак.

Метамизол натрия (анальгин♠) применяют при болях, связанных

своспалительными процессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях, а также при головной боли, болях, вызванных менструациями. Вводят

внутрь и парентерально. Входит в состав комбинированного препарата баралгин♠ (спазмалгин♠), который помимо метамизола натрия содержит вещества спазмолитического действия — питофенон и фенпивериния бромид. Препарат применяют при болях, связанных со спазмом гладких мышц (почечная, печеночная, кишечная колики), вводят внутривенно или внутримышечно. При систематическом применении метамизол натрия может вызвать лейкопению, возможен агранулоцитоз, в связи

счем его применение ограничено. Препарат не рекомендуется прини-

мать длительно.

Кеторолак (кетанов♠) обладает выраженной анальгетической активностью, но оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспалительное действие. Кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ, при введении внутрь биодоступность составляет 80–100%.

Препарат применяют внутрь и парентерально для купирования послеоперационных болей (в качестве альтернативы опиоидным анальгетикам), а также при болях, вызванных травмами, при опухолевых заболеваниях и др. Препарат показан при невралгии тройничного нерва.

Кеторолак при длительном применении вызывает побочные эффекты, характерные для других НПВС: изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (в связи с угнетением синтеза простагландинов E2 и I2, обладающих гастропротекторным действием), нарушение функции почек (изменение фильтрации в почечных клубочках) и др. (подробнее о побочных эффектах НПВС см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства»).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Укажите полные агонисты опиоидных рецепторов: а) бупренорфин; б) ремифентанил; в) пентазоцин; г) морфин; д) трамадол.

2.Морфин вызывает: а) тошноту и рвоту; б) миоз; в) тахикардию; г) тремор;

д) эйфорию.

3.Антагонисты опиоидных рецепторов: а) налтрексон; б) налбуфин; в) налоксон; г) омнопон; д) кетамин.

4.Неопиоидные анальгетики: а) фентанил; б) карбамазепин;

в) бупренорфин; г) габапентин; д) амитриптилин.

5.Морфин вызывает анальгезию за счет:

а) нарушения передачи возбуждения в передних рогах спинного мозга; б) нарушения передачи возбуждения в задних рогах спинного мозга; в) угнетения полисинаптических рефлексов спинного мозга; г) активации нисходящей тормозной системы; д) изменения эмоциональной оценки боли.

Глава 15

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропные средства — ЛВ с направленным действием на психическую деятельность человека.

Введение в клиническую практику хлорпромазина и резерпина в середине ХХ в. открыло эру психофармакологии, сегодня это динамично развивающаяся область фармакологии.

В зависимости от характера изменений психических функций, возникающих в результате применения психотропных средств, их можно разделить на следующие основные группы:

●антипсихотические средства (нейролептики);

●антидепрессанты;

●анксиолитические средства (транквилизаторы);

●седативные средства;

●психостимуляторы;

●ноотропные средства.

15.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антипсихотические средства (нейролептики) — ЛС, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную и негативную симптоматику психозов в виде расстройства мышления (бред), восприятия (слуховые, зрительные, обонятельные галлюцинации), двигательной активности (психомоторное возбуждение).

Психоз — признак ряда заболеваний головного мозга с наиболее тяжелым течением у больных шизофренией.

Шизофрения (от греч. «расщепление души»: шизо — расщепляю, френ — душа) — хроническое заболевание, с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах (регистрируют примерно у 1% населения). Выделяют следующие симптомы шизофрении:

●«позитивные» (дополнительно к норме) или «психотическую сферу» — бред, галлюцинации, причудливое поведение;

●«негативные» (дефицитарные по отношению к норме) — снижение мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность;

●нарушения мышления (снижение памяти, способности логически мыслить, решать проблемы).

Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний. По-видимому, генетические нарушения играют ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования заболевания относится не к разряду моногенных («менделевских»), а к комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей среды.

Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией нейронов у плода, в результате возникают нарушения цитоархитектоники коры головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге процессы иллюстрирует так называемая биохимическая, «дофаминовая» теория.

Согласно этой теории, гиперактивность мезолимбической части дофаминергической систмы головного мозга приводит к перевозбуждению D2-рецепторов этой области, вызывая «позитивные» симптомы. При этом активность мезокортикальной дофаминергической системы снижена, что приводит к гипостимуляции соответствующих D1-рецепторов и развитию «негативных» симптомов (в последнее время активно изучаются роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга).

Основной эффект нейролептиков — антипсихотическое действие — связывают с блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической системы, этим действием определяется их способность устранять позитивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролептики представляют собой антагонисты 5-НТ2-рецепторов. Блокада данных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики

икогнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н1-рецепторов

иα-адренорецепторов.

Побочные эффекты, вызываемые нейролептиками, определяются блокадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма, острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.

По способности вызывать лекарственный паркинсонизм выделяют «типичные» нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы, и, как следствие, его вызывающие, и «атипичные» нейролептики — препараты второго поколения, механизм действия которых в меньшей степени связан с блокадой дофаминовых рецепторов, а лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симптоматику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию экстрапирамидных расстройств за счет блокады D2-рецепторов нигростриатной системы. Эта группа препаратов устраняет в основном позитивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D2-рецепторов

вмезолимбической области головного мозга.

●Блокируя D2-рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти препараты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги, увеличивая секрецию пролактина (вызывают галакторею у женщин

игинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и другие гормональные нарушения.

●Противорвотное (антиэметическое) действие типичных антипсихо-

тических средств обусловлено в основном блокадой D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

●При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

●Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи

идругих механизмов.

●Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептаналгезии.

●Периферические нарушения, обусловлены влиянием на вегетативную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холино- блокирующим («атропиноподобным») и адреноблокирующим влияниями в виде гипотензии.

●Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопровождаться угнетением моторики гладкой мускулатуры, снижением АД и антигистаминными эффектами.

Атипичные нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики и когнитивных расстройств. Препараты этой группы не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков до конца не ясен. Было предложено несколько гипотез, включая блокаду 5-НТ-рецепторов подтипа 5НТ2А, реципрокное взаимодействие серотонинергических 5НТ2А-рецепторов и дофаминергических D2-рецепторов, что позволяет достигнуть оптимального сбалансирования воздействия на D2-рецепторы атипичным нейролептиком, быструю неустойчивую связь с D2-рецепторами и другие.

15.1.1. Типичные антипсихотические средства

●Производные фенотиазина:

—алифатические производные: хлорпромазин (аминазин♠, ларгактил♠, плегомазин♠); левомепромазин (тизерцин♠, нозинан );

—пиперазиновые производные: перфеназин (этаперазин♠); трифлуоперазин (трифтазин♠, стелазин♠); флуфеназин (фторфеназин♠, модитен♠, флуфеназин-деканоат♠, модитен-депо♠);

—пиперидиновые производные: тиоридазин (сонапакс♠); пипотиазин (пипортил♠).

●Производные бутирофенона: галоперидол (галдол♠, галофен♠, транкодол♠); дроперидол.

●Производные тиоксантена: хлорпротиксен (труксал♠).

Производные фенотиазина

Алифатические производные Хлорпромазин — один из основных представителей нейролептиков

группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действия, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС (рис. 15.1).

Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью устранять позитивную симптоматику психоза и реализуется путем блокады постсинаптических D2-рецепторов в мезолимбической системе.

Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга

вследствие блокады α-адренорецепторов и проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижения двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.

Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие, в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса.

Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой дофаминовых D2-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра; этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способствует развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Усилению гипотермического действия способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин — гипоталамический фактор, угнетающий высвобождение пролактина). Повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D2- рецепторов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии. Гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды).

Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных эффектов).