3 курс / Фармакология / Аляутдин Большая книга

риновых нуклеотидов и тимидилата, которые, в свою очередь, определяют синтез ДНК и, как следствие, деление клетки. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется, а поступает с пищей или продуцируется бактериями кишечника. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты (рис. 42.2).

Метотрексат попадает внутрь клетки-мишени путем активного транспорта, а при больших концентрациях — также посредством диффузии. Обладая более высоким аффинитетом по отношению к ферменту дегидрофолатредуктаза по сравнению с фолиевой кислотой, препарат связывается с активным центром фермента, блокируя его активность. Угнетение фермента снижает продукцию дегидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, что, в свою очередь, приводит к уменьшению количества нуклеотидов: аденина, гуанина и тимидина. Таким образом, синтез ДНК и РНК блокируется, что приводит к апоптозу.

Пища, кишечные бактерии

Метотрексат

ФК

Клеткамишень

Дегидро- фолатредуктаза

ТГФК ДГФК

Аденин, гуанин, тимидин, метионин, серин

Рис. 42.2. Механизм действия метотрексата: ФК — фолиевая кислота, ДГФК — дегидрофолиевая кислота; ТГФК — тетрагидрофолиевая кислота

Метотрексат действует только в S-фазе клеточного цикла (см. рис. 42.2), поэтому клетки, не находящиеся в фазе пролиферации, нечувствительны к препарату. Кроме того, устойчивость может быть обусловлена продукцией дополнительной копии гена, кодирующего дегидрофолатредуктазу, увеличивая уровень содержания фермента. Также возможны изменения мембранной транспортной системы, приводящие к снижению поступления метотрексата внутрь клетки.

Метотрексат вводят перорально, внутримышечно, внутривенно и в случае необходимости действия на ЦНС — интратекально. Препарат хорошо проникает в ЖКТ, печень, почки, плевру, кожу, но не проникает через ГЭБ. Применяют в основном в комбинации с другими препаратами, при таких заболеваниях, как острый лимфобластный лейкоз, хориокарцинома, рак молочной железы, карцинома шеи, головы. В малых дозах при монотерапии применяют для лечения псориаза, ревматоидного артрита и болезни Крона.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, таких как диспепсия, миелосупрессия, алопеция, дерматиты (некоторые из них могут быть уменьшены при введении лейковорина♠), возможны поражение почек (ощелачивание мочи снижает риск возникновения этого побочного эффекта), цирроз печени (при длительном применении), поражение дыхательной системы (в основном у детей) и нейротоксичность (преимущественно при интратекальном пути введения). Во время беременности препарат противопоказан.

Меркаптопурин — тиоловый аналог гипоксантина. Вместе с тиогуанином эти препараты были первыми аналогами пурина, которые применялись для лечения неопластических процессов. Азатиоприн — предшественник (пролекарство) меркаптопурина, превращается в него при метаболизме в печени.

Механизм действия. В цитоплазме клетки к 6-меркаптопурину присоединяется рибоназа и, таким образом, в больших концентрациях образуется 6-меркаптопуринрибозофосфат (или 6-тиоинозиновая кислота), что приводит к различным действиям:

●6-тиоинозиновая кислота блокирует превращение инозин-5- фосфата в аденозин-5-фосфат, вследствие этого обрывается цепочка реакций образования пуринов, необходимых для построения нуклеиновых кислот;

●клетка распознает это соединение как избыток аденозина, сходного с ним по химическому строению, и по принципу обратной связи в клетке полностью прекращается эндогенный синтез аденина и аденозина, т.е. их антиметаболит постоянно образуется в цитоплазме

из поступающего 6-меркаптопурина. Однако 6-меркаптопуринри- бозофосфат не может выполнять функции аденозина. В итоге нарушается синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика. Меркаптопурин вводят перорально, хотя его всасывание в ЖКТ нестабильно и осуществляется не в полной мере. Препарат метаболизируется в печени, превращаясь в неактивный метаболит — метилмеркаптопурин. Кроме того, препарат инактивируется ферментом ксантиноксидазой, поэтому при применении аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) дозу меркаптопурина необходимо уменьшить на 75%.

Резистентность. Снижение эффекта препарата связано в первую очередь со снижением активности фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Лёша–Нихана), который превращает 6-меркаптопурин в 6-тиоинозиновую кислоту. Кроме того, возможно увеличение метаболизма препарата до тиомочевины или других неактивных метаболитов.

Показания. Меркаптопурин применяют при остром лимфобластном лейкозе, хориокарциноме. По неизвестной причине азатиоприн оказывает более выраженное угнетающее действие на иммунную систему, чем меркаптопурин, что делает его препаратом выбора как иммунодепрессанта.

Побочные действия. Главное побочное действие — миелосупрессия; кроме того, возможны диспепсия и гепатотоксичность.

Фторурацил (5-фторурацил♠) — аналог пиримидина, отличается от урацила атомом фтора, размещенного на месте водорода в пятой позиции (рис. 42.3).

Фармакокинетика. Ввиду высокой токсичности по отношению к ЖКТ препарат вводят внутривенно или местно. Доза препарата зависит от активности печеночного фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

Механизм действия. 5-фторурацил♠ сам по себе неактивен и требует активации через сложную серию ферментативных превращений в активные

кируя ее функцию. Таким образом, цитотоксичность 5-фторурацила♠ — результат комбинированного воздействия на ДНК и РНК.

Резистентность. Уменьшение активности препарата связано со снижением способности клетки превращать 5-фторурацил♠ в активные метаболиты или увеличением активности фермента тимидилатсинтазы.

Показания. Спектр действия фторурацила значительно отличается от метотрексата и меркаптопурина, его назначают при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы, пищевода и печени.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, для 5-фтор- урацила♠ характерно язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ. При длительном приеме возможно появление ладонно-подошвенной эритродизестезии (багровый цвет ладоней и подошв).

Цитарабин — аналог 2-дезоксицитидина, в котором рибоза замещена на D-арабинозу (цитозин-арабинозид); другими словами, цитарабин можно назвать антагонистом пиримидина.

Фармакокинетика. Цитабарин легко разрушается ферментами ЖКТ, поэтому вводится внутривенно или в случае опухоли ЦНС — интратекально. В печени препарат дезаминируется до неактивного урацил-арабинози- да, что необходимо учитывать при дозировке пациентам с нарушениями функции печени.

Механизм действия. Проникнув в клетку, как и другие антагонисты пурина и пиримида, с помощью активного транспорта препарат превращается в фосфорилированный активный метаболит — цитозинарабинозидтрифосфат (ара-ЦТФ), являющийся мощным ингибитором ДНК полимеразы, что приводит к блокаде синтеза и репарации ДНК. Кроме того, ара-ЦТФ может быть включен во вновь образованную ДНК, образуя дефектную удлиненную цепь.

Резистентность. К уменьшению эффекта может приводить нарушение транспорта ара-ЦТФ внутрь клетки, снижение активности фосфорилирующих ферментов и увеличение количества эндогенного пула ЦТФ.

Показания. Цитабарин применяют часто в комбинации с даунорубицином при остром миелоидном и лимфобластном лейкозе, хроническом миелолейкозе и при неходжкинских лимфомах.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, препарат обладает гепатотоксичностью, а при высоких дозах возможно развитие энцефалопатии и параличей.

Гемцитабин — аналог дезоксицитидина, отличающийся наличием двух молекул фтора (2’,2-дифтордезоксицитидин). Препарат вводят внутривенно, в печени метаболизируется до неактивного дифтордезоксиуридина.

Внутри клетки препарат метаболизируется до активного метаболита — 2’,2-дифтордезоксицитидинтрифосфата, который, составляя конкуренцию ЦТФ и угнетая фермент рибонуклеотидредуктазу, нарушает синтез ДНК. Среди побочных действий, помимо общих, необходимо отметить гриппоподобный синдром и появление в моче белка и эритроцитов.

42.3. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Алкилирующие средства оказывают цитотоксическое действие за счет ковалентного связывания с гетероциклическими атомами нуклеотидов (пуринов и пиримидинов). Алкильные группы присоединяются прежде всего к атому азота в 7-м положении или к атому кислорода в 6-м положении нуклеотида гуанина, в меньшей степени — к атомам азота и кислорода молекул аденина и цитозина. Большинство препаратов этой группы содержат два алкильных соединения, что приводит к патологическому связыванию нуклеотидов между собой, причем даже из разных цепей ДНК. Например, одна молекула препарата может связать гуанин с тимидином, расположенных рядом или в разных цепях ДНК. Алкилирование гуанина может привести к нарушению кодировки через «ненормальные» сшивки оснований с тимином или к депуринизации (удалению остатков гуанина). Последний эффект приводит к поломке нити ДНК через разрыв сахарофосфатного остова ДНК. Также возможно образование сшивки между нуклеиновой кислотой и белком. В итоге алкилирование молекул ДНК с последующим образованием сшивок и разрывов приводит к нарушению ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции. Несмотря на то, что эти препараты считаются неспецифическими относительно клеточного цикла (поскольку алкилирование ДНК может происходить в любой фазе, см. рис. 42.1), делящиеся клетки наиболее чувствительны к повреждающему действию алкилирующих средств. Кроме того, алкилирующие ЛС обладают собственным мутагенным или канцерогенным действием. Препараты этой группы применяют для комбинированной терапии рака лимфатической системы и солидных опухолей.

Циклофосфамид — производное азотистого иприта (горчичного газа), использовавшегося как боевое отравляющее вещество в годы Первой мировой войны. В отличие от других алкилирующих ЛС, циклофосфамид вводят перорально, при этом цитотоксическое свойство препарата появляется только после метаболизма в печени, а именно — гидроксилирования ферментами семейства Р450 и образования активных метаболитов, алкилирующих ДНК. Помимо лечения опухолей, препарат используют

как иммунодепрессант для профилактики отторжения трансплантанта и при аутоиммунных процессах. Кроме общих побочных действий, характерных для всех противоопухолевых препаратов, наиболее характерные — угнетение костного мозга, лейкоцитоз и геморрагический цистит. Также цитотоксическому действию препарата подвержены клетки репродуктивной системы, в результате чего развиваются аменорея, тестикулярная атрофия, аспермия и стерильность. При высоких дозах возможна нейротоксичность, а в отдаленные сроки — вторичный опухолевый процесс.

Мелфалан — фенилаланиновое производное азотистого иприта, относительно успешно применяемое при множественной миеломе и поздних стадиях аденокарциномы яичников. Препарат может вводиться перорально и парентерально. Среди побочных действий наиболее выражена миелосупрессия.

Производные нитрозомочевины — кармустин и ломустин — обладают высокой липофильностью, что позволяет им проникать через ГЭБ, благодаря этому они могут применяться при опухолях в ЦНС. Другое производное нитрозомочевины — стрептозоцин♠ — обладает тропностью к бета-клеткам островков Лангерганса и применяется при лечении инсулиномы. Побочными действиями препаратов являются апластическая анемия, нефротоксичность и легочный фиброз. Стрептозоцин обладает диабетогенным действием и зачастую используется для моделирования сахарного диабета на животных.

Препараты платины представляют собой неорганический комплекс, содержащий молекулу тяжелого металла платины. Эти препараты не содержат алкильных групп, но механизм их действия идентичен алкилирующим средствам. Цисплатин был первым представителем этой группы, обладает широкой противоопухолевой активностью и применяется при различных видах солидных опухолей. На сегодняшний день, применение препарата ограничено из-за его выраженной токсичности. Другой препарат платины — карбоплатин — аналогичен по механизму действия и активности цисплатину, но обладает значительно меньшей нефро- и гастротоксичностью, хотя и вызывает значительную миелосупрессию. Кроме того, цисплатин и в меньшей степени карбоплатин обладают ототоксичностью, выражающейся в потере слуха, и нейротоксичностью, которая может проявляться нарушениями некоторых видов чувствительности.

Темозоломид — один из немногих противоопухолевых препаратов, эффективных при опухолях ЦНС. Вводится перорально, хорошо распределяется в организме и проникает через ГЭБ. Темозоломид — пролекарство, превращающееся в печени после биотрансформации в активный метаболит — метилтриазеноимидазолкарбоксамид, осуществляющий метили-

рование ДНК в 6-й позиции гуанина. Кроме того, препарат ингибирует фермент О6-гуанин-ДНК-алкилтрансферазу, отвечающий за репарацию молекулы ДНК. Темозоломид применяют при меланоме кожи, злокачественной глиоме и анапластической астроцитоме. Основные побочные действия: тошнота, рвота и миелосупрессия.

42.4. АНТИБИОТИКИ

Все противоопухолевые антибиотики, используемые в настоящее время в клинической практике, — продукт жизнедеятельности различных штаммов почвенных грибов рода стрептомицеты. Они включают в себя антрациклины, блеомицин и митомицин.

Дактиномицин, известный также под названием актиномицин D, был первым антибиотиком, применяемым в качестве химиотерапевтического противоопухолевого средства.

Фармакокинетика. Препарат вводится внутривенно, достаточно хорошо распределяется в организме, но через ГЭБ не проникает. В печени препарат подвергается минимальному метаболизму, выводится в основном с желчью через ЖКТ.

Механизм действия. Препарат встраивается в двойную спираль ДНК между гуанином и цитизином, образуя стойкий комплекс дактиномицинДНК. Этот комплекс ингибирует активность ДНК-зависимой РНК полимеразы, что нарушает синтез РНК, но при высоких дозах дактиномицин способен нарушать и синтез ДНК. Кроме того, препарат способен повреждать строение цепи ДНК, влияя на фермент топоизомеразу II, а также высвобождая свободные радикалы.

Резистентность к препарату обусловлена выведением препарата за пределы клетки Р-гликопротеином и способностью ДНК к репарации.

Дактиномицин применяют для лечения опухоли Вильмса (эмбриональная аденомиосаркома почки), хориокарциномы и рабдомиосаркомы.

Побочные действия. Наряду с общими побочными действиями, часто отмечаются угнетение костного мозга, иммуносупрессия и некроз ткани в результате экстравазации препарата.

Доксорубицин и даунорубицин относят к группе антрациклиновых антибиотиков. Препараты сходны по химическому строению — доксорубицин является гидроксилированным аналогом даунорубицина.

Фармакокинетика. Препараты разрушаются ферментами ЖКТ, поэтому вводятся внутривенно, через ГЭБ не проникают. Выводятся с желчью через ЖКТ и через почки.

Механизм действия. Основное действие — ингибирование фермента топоизомеразы II. Кроме того, имея соответствующие размеры и химическую природу, препарат может «поместиться» между основаниями ДНК (этот процесс называется интеркаляция), что приводит к блокированию синтеза ДНК и РНК, а также к разрыву цепи ДНК. Другой механизм связан с продукцией препаратом свободных радикалов и перекисей, что также приводит к разрыву ДНК. Связываясь с клеточной мембраной, антрациклины нарушают ее транспортную функцию, что приводит к водно-электролитному дисбалансу внутри клетки.

Показания. Доксорубицин широко используют в онкологии для лечения разных видов опухолей, включая саркомы, карциномы, в том числе молочной железы и легких, а также для лечения лимфомы и острой лейкемии. Даунорубицин в основном используют для лечения острой лейкемии.

Побочные действия. Основные побочные действия, ограничивающие дозу антрациклинов, — миелосупрессия, нейтропения и иногда тромбоцитопения. Вследствие высвобождения свободных радикалов и активации перекисного окисления липидов наиболее тяжелое побочное действие — кардиотоксичность. Введение дексразоксана позволяет уменьшить кардиотоксичность за счет связывания ионов железа и меди, являющихся коферментами в реакциях образования токсичных свободных радикалов. Кроме того, создание специальной липосомальной формы доксорубицина (целикс♠) также позволило значительно уменьшить кардиотоксичность препарата (см. главу «Системы доставки лекарственных средств»). В месте введения антрациклинов вследствие экстравазации возможно возникновение некроза. Необходимо также отметить, что темно-красная окраска препарата придает характерный бурый цвет видимым сосудам и моче.

Блеомицин — смесь различных цитотоксических гликопептидов, взаимодействующих одновременно с двухвалентным железом и ДНК. Блеомицин — фазоспецифическое противоопухолевое средство, действует в основном в фазу митоза, аккумулируя клетки в фазе G2 (см. рис. 42.1).

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально или непосредственно внутрь полостей. В некоторых тканях (печень, селезенка) препарат инактивируется благодаря наличию фермента (гидролазы), в то время как в других (кожа, легкие) концентрация активного препарата достаточно высока, что обусловливает спектр побочных действий. Выводится блеомицин в основном с мочой.

Механизм действия. Препарат образует комплекс ДНК-блеомицин- Fe2+, вызывая разрывы в цепи ДНК. Затем этот комплекс, окисляясь до ДНК-блеомицин-Fe3+, высвобождает электрон, превращающий кис-

лород в супероксид анион или гидроксил-радикал, которые, в свою очередь, взаимодействуя с фосфодиэстеразными связями, разрушают ДНК и вызывают хромосомные аберрации.

Резистентность препарата связана с повышенным уровнем гидролаз

иглютатион-трансфераз, активностью Р-гликопротеина и репарацией ДНК.

Показания. Препарат применяют при ходжкинской и неходжкинской лимфомах, опухоли половых клеток, раке головы и шеи, а также при плоскоклеточном раке кожи и шейки матки.

Побочные действия. Наиболее характерное побочное действие, которое может быть фатальным, — так называемое блеомициновое легкое (фиброз легочной ткани). На коже возможны гипертрофические изменения, сопровождающиеся гиперпигментацией. Для блеомицина не характерна миелосупрессия.

Кпрепаратам растительного происхождения (ингибиторам микротрубочек) относят винбластин, винкристин, доцетаксел и паклитаксел.

Микротрубочки — часть цитоскелета, входят в состав веретена деления, обеспечивающего расхождение хромосом в делящейся клетке эукариотов во время митоза и мейоза, состоят из белка тубулина. Растительные противоопухолевые средства нарушают равновесие между полимеризированными и деполимеризированными микротрубочками, что приводит к нарушению равномерного распределения ДНК в дочерние клетки

иостановке митоза, вызывая цитотоксический эффект.

Винкристин и винбластин — схожие по химической структуре препараты растительного происхождения, алкалоиды растения барвинок розовый (Vinca rosea).

Фармакокинетика. Препараты вводятся внутривенно и вызывают быстрый цитотоксический эффект. Метаболизируются в печени ферментами семейства Р450 и выводятся с желчью через ЖКТ.

Механизм действия. Алкалоиды барвинка фазоспецифические, так как их действие проявляется во время митоза в метафазе (см. рис. 42.1). Препараты связываются с белком тубулин и блокируют его ГТФзависимую способность к полимеризации, что необходимо для создания микротрубочек. В итоге веретено деления становится нефункциональным, митоз останавливается в метафазе, и деление клетки прекращается.

Резистентность связана в первую очередь с функцией белка Р-глико- протеин.

Показания. Винкристин применяют для лечения острой лимфобластной лейкемии у детей, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, при ходжкинской и неходжкинской лимфомах. Винбластин в основном применяют

в комбинации с блеомицином и цисплатином для лечения метастазирующей тестикулярной карциномы, а также ряда солидных опухолей.

Побочные действия. Помимо общих побочных действий, в месте введения препаратов возможны флебиты и некроз тканей. Из-за окисления пуринов, высвободившихся в результате деградации ДНК, уровень мочевой кислоты в крови резко повышается. Это побочное действие может быть предотвращено дополнительным введением аллопуринола, уменьшающего гиперурикемию. Миелосупрессия характерна только для винкристина, тогда как винбластин нейротоксичен, что проявляется появлением парестезий, нарушением рефлексов и атаксией. При взаимодействии с другими ЛС, метаболизм которых также связан с цитохромом Р450, доза данных препаратов должна быть скорректирована.

Доцетаксел и паклитаксел относят к группе таксанов, алкалоидов тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Ядовитые свойства тиса известны с давних времен, о них упоминается в описании подвигов Геракла и легендах Древнего Рима; многие королевские династии Европы имели целые коллекции тисовых кубков, в которых любой напиток через 2–3 ч становился ядовитым, не меняя своего вкуса. Собственно яд — алкалоид таксол, цитотоксические свойства которого используются для лечения опухолей.

Фармакокинетика. Препараты вводятся внутривенно, широко распределяются в организме, но через ГЭБ не проникают. Метаболизируются ферментами Р450. Выводятся с желчью через ЖКТ.

Механизм действия. Алкалоиды тиса связываются с β-субъединицей тубулина, что приводит к полимеризации последнего при отсутствии необходимых специфических белков и ГТФ. В итоге белок тубулин приобретает стабильность, теряет способность к деполимеризации

истановится нефункциональным, вследствие чего клеточное деление нарушается.

Резистентность связана с функцией белка Р-гликопротеина, транспортирующего препарат из клетки, а также с мутацией тубулина.

Показания. Препараты применяют при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы

ишеи.

Побочные действия. Одно из характерных побочных действий — нейтропения, для уменьшения которой необходимо назначать филграстим. Кроме того, возникает периферическая нейропатия. Паклитаксел способен вызывать брадикардию, а доцетаксел — задержку жидкости в организме. Ввиду тяжелых аллергических реакций перед введением паклитаксела необходимо провести премедикацию дексаметазоном с димедролом♠.