3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

К пиперидиновым производным фенотиазина относяться перициазин и тиоридазин. Перициазин рекомендован при нарушениях поведения, является препаратом с преимущественным влиянием на симптоматику невротического уровня. Малоизучен, проведено 5 КИ, начиная с 1966 года. Основное применение нашел при психопатии возбудимого и истерического типа,

психопатоподобных нарушениях органической этиологии с преобладанием астенического аффекта и поведения, психопатоподобных состояниях при шизофрении, в том числе гебоидных, параноидных состояниях при органических, сосудистых, пресенильных и сенильных заболеваниях.

Эффективность при эпилепсии с аффективно-взрывчатыми характерологическими проявлениями и дисфорическими состояниями у перициазина - сомнительна.

Тиоридазин исследован в 119 КИ, начиная с 1971 года. Нет сведений об эффективности тиоридазина в лечении деменции, его применение у таких пациентов приводит к манифестации побочных реакций и тревоги, что

доказано в 12 КИ. При лечении шизофрении у пожилых тиоридазин равен по эффективности другим антипсихотическим средствам, но требуются долгосрочные исследования хорошего качества. В 11 КИ с участием 560

пациентов показано, что частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при приеме тиоридазина меньше, чем при использовании других нейролептиков. Считается, что тиоридазин более эффективен в лечении алкогольного абстинентного синдрома, чем хлордиазепоксид, а при лечении шизофрении тиоридазин демонстрирует меньшее количество побочных эффектов, чем хлорпромазин и трифлуоперазин.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению тиоридазина:

Эффективен при шизофрении, при острых психозах, мании и ажитационных депрессиях. В амбулаторных условиях - по 150-400

71

мг/сутки, в стационаре - по 250-800 мг/сутки (средняя доза - 486 мг/cутки,

максимальная - 800 мг/сутки).

Эффективен при биполярном расстройстве, нарушении поведения у детей

с повышенной психомоторной активностью. В режиме: перорально, при легких умственных и эмоциональных расстройствах - по 30-75 мг/сутки,

при среднетяжелых расстройствах - по 50-200 мг/сутки.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению тиоридазина:

Эффективен при психомоторном возбуждении различной этиологии.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению тиоридазина:

Эффективен при абстинентном синдроме (токсикомания, алкоголизм),

неврозах, сопровождающиеся страхом, возбуждением, напряжением,

навязчивыми состояниями.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению тиоридазина:

Эффективен при тиках, психотических расстройствах,

сопровождающиеся гиперреактивностью и возбуждением, тяжелых нарушениях поведения, связанных с психотическими расстройствами или неврологическими заболеваниями, сопровождающиеся агрессивностью,

неспособностью к длительной концентрации внимания. При умеренных и тяжелых депрессиях у взрослых, болезни Гентингтона, при кожных

заболеваниях, протекающих с сильным и мучительным зудом –

эффективность сомнительна;

Применение у детей, при шизофрении: в режиме перорально, до 2 лет -

доза не установлена. 2-12 лет: по 10-25 мг 2-3 раза в сутки;

поддерживающая доза - по 2,5-3 мг/кг или 7,5 мг/м2 3-4 раза в сутки. 12

лет и старше: по 50-100 мг 1-3 раза в сутки; поддерживающая доза - по

50-200 мг 2-4 раза в сутки.

72

Дроперидол исследован в 555 КИ, начиная с 1974 г. Это нейролептик с очень коротким периодом полувыведения и выраженным седативным эффектом. Механизм действия дроперидола полностью не изучен, однако известно, что он связывается с ГАМКА-рецепторами и осуществляет конкурентную блокаду постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов в лимбических структурах головного мозга.

Дроперидол как нейролептик оказывает быстрое, сильное, но непродолжительное действие. Благодаря противошоковым свойствам дроперидол широко используется в анестезиологии для обезболивания

(нейролептанальгезия), обычно в сочетании с анальгетиком фентанилом.

Ранее, для этой цели существовал комбинированный препарат «Таламонал»,

содержащий в 1 мл 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила. Сегодня в РФ комбинированная форма не применяется, так как целесообразнее подбирать соотношение препаратов индивидуально.

Препараты бутирофенонового ряда при лечении поведенческих расстройств, сопровождающихся деменцией, сопоставимы по эффективности со средствами фенотиазинового ряда. У пожилых, слабоумных и ослабленных пациентов возможно развитие чрезмерной седации, удлинение Q-T интервала,

гипотензия, увеличение концентрации пролактина в крови; рекомендовано назначение пониженной начальной дозы. Однако требуется более тщательный мониторинг экстрапирамидных эффектов и ЭКГ с целью диагностики удлинения интервала Q-T или признаков трепетания-мерцания желудочков.

Дроперидол нельзя применять в качестве единственного средства для индукции анестезии в хирургии в связи с высокой частотой опасных осложнений, среди которых выделяют двигательные нарушения в виде акатизии (через 6 ч после приема препарата), антихолинергические эффекты,

удлинение интервала Q-T, гиперпирексия, тепловой удар, нейролептический злокачественный синдром и беспокойство.

Парентеральное введение дроперидола эффективно для купирования острых психотических состояний, однако сравнительная эффективность с

73

другими нейролептиками требует дальнейшего изучения. До настоящего времени применение дроперидола для оказания неотложной помощи подтверждено клиническим опытом, а не рандомизированными клиническими исследованиями. Имеются ограниченные доказательства большей эффективности дроперидола, дексаметазона и ондансетрона по сравнению с метоклопрамидом при лечении послеоперационной тошноты и рвоты (737 КИ с участием 103 237 пациентов).

Нейролептанальгезия (греч. neuron - нерв; lepsis - хватание, приступ;

греч. отриц. приставка ana- и algos - боль) - комбинированный метод внутривенной общей анестезии, при котором пациент находится в сознании,

но не испытывает эмоций (нейролепсия) и боли (анальгезия). Благодаря этому отключаются защитные рефлексы симпатической системы и уменьшается потребность тканей в кислороде. К преимуществам нейролептанальгезии также относятся: большая широта терапевтического действия, малая токсичность и подавление рвотного рефлекса.

Применяют дроперидол для премедикации, в процессе операции и в послеоперационном периоде. Используют при эндотрахеальном наркозе, а

также при операциях с применением местного обезболивания. Совместное применение дроперидола и фентанила вызывает быстрый нейролептический и аналгезирующий эффект, сонливое состояние, мышечную релаксацию,

предупреждает шок, оказывает противорвотное действие. Больные легко выходят из состояния нейролептической аналгезии.

Нейролептаналгезия дроперидолом с фентанилом нашла применение для борьбы с болью и шоком при инфаркте миокарда и у больных с тяжёлыми приступами стенокардии. Для купирования гипертонических кризов дроперидол вводят внутривенно струйно, препарат наиболее эффективен при кризах у больных гипертонической болезнью II стадии и склеротической гипертензией.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению дроперидола:

74

При рвоте в послеоперационном периоде - внутримышечно по 2,5-5 мг каждые 6 ч. Оказывает успокаивающий эффект, но не устраняет боль полностью;

Эффективен при психомоторном возбуждении и болевом синдроме.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению дроперидола:

Эффективен в составе премедикации и нейролептаналгезии (с

фентанилом или другими опиоидными анальгетиками), для вводного наркоза, потенцирования общей и регионарной анестезии;

Эффективен при тошноте и рвоте, во время диагностических и хирургических манипуляций.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению дроперидола:

Эффективен при галлюцинациях, болевом шоке при травмах, инфаркте миокарда, тяжелых приступах стенокардии, ожогах, отеке легких, а также

гипертоническом кризе.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению дроперидола:

Эффективен при боли в послеоперационном периоде - внутримышечно по 2,5-5 мг каждые 6 часа. Оказывает успокаивающий эффект, но не устраняет боль полностью. Режим подбирается индивидуально, с учетом возраста, массы тела, общего физического состояния, характера заболевания, используемых лекарственных средств и вида предстоящей анестезии. Для премедикации взрослым вводят внутримышечно за 15-45

мин до начала хирургического вмешательства в дозе 2,5-5 мг. При болях

и рвоте в послеоперационном периоде взрослым назначают внутримышечно по 2,5-5 мг каждые 6 ч. Для введения в анестезию -

внутривенно в дозе 15-20 мг.

Галоперидол исследован в 1333 КИ, начиная с 1971 года. Это

эффективный нейролептик, вызывающий большое число побочных эффектов.

75

При выборе препарата следует соотносить потенциальный риск с пользой для пациента. Сегодня галоперидол не используют в клинических исследованиях для сравнения с новыми нейролептиками, так как экспериментальное лекарственное средство всегда будет иметь меньшее число побочных эффектов, что наглядно демонстрируется в 21 КИ с участием 1519 пациентов.

Среди побочных явлений галоперидола отмечают двигательные нарушения в виде акатизии (развивается через 6 часов после приема препарата), дистонические экстрапирамидные эффекты - чаще всего у молодых людей, в начале лечения, паркинсонические экстрапирамидные эффекты - чаще у лиц пожилого возраста, как при длительном, так и при однократном применении, персистирующая поздняя дискинезия. При приеме галоперидола отмечается высокая вероятность развития ортостатической гипотензии, галлюцинаций, злокачественного нейролептического синдрома

(далее ЗНС), однако доказанной связи последнего и летальных случаев с применением галоперидола нет. Не следует применять галоперидол у пациентов с деменцией в психомоторном возбуждении, так как могут возникнуть эстрапирамидные нарушения (5 КИ). Комбинация галоперидола и прометазина эффективна в лечении психоза, сопровождающегося агрессией -

эффект быстрый и длительный, и более безопасна по сравнению с комбинацией мидазолама и лоразепама, вызывающей угнетение дыхания (2

КИ с участием 501 пациента). Галоперидол при лечении острой мании равен по эффективности оланзапину и рисперидону. Галоперидол потенцирует влияние снотворных средств для наркоза и наркотических анальгетиков. По силе противорвотного действия галоперидол превосходит аминазин и трифтазин. В отличие от аминазина галоперидол не обладает М-

холиноблокирующим действием, а α-адреноблокирующие свойства выражены значительно слабее, чем у аминазина.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению галоперидола:

76

Эффективен при лекарственном психозе, включая "стероидный" на фоне шизофрении, при бреде и галлюцинациях (параноидные состояния);

При шизофрении депо-форма (деканоат) не имеет преимуществ по

сравнению с формами для приема внутрь и другими депо-препаратами при внутримышечном введении в дозе 38-225 мг/месяц.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению галоперидола:

Эффективен при маниакально-депрессивном (не более 10 мг/сутки),

алкогольном (для лечения алкогольной зависимости) психозах, при

синдроме Жилль де Ла Туретта, а также тошноте и рвоте при химиотерапии.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению галоперидола:

Эффективен при олигофрении и хорее Гентингтона.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению галоперидола:

Эффективен при психомоторном возбуждении различной этиологии,

ажитированной депрессии, икоте, заикании, нарушении поведения в пожилом и детском возрасте, в том числе гиперреактивность у детей,

детский аутизм;

При остром психозе - внутривенно или внутримышечно в дозе 5-10 мг.

Указанную дозу можно вводить повторно 1-2 раза с интервалом 30-40

минут до получения желаемого эффекта.

Эффективен при психосоматических нарушениях в режимах: перорально

(через 30 мин после приема пищи) по 0,5-5 мг 2-3 раза в сутки с постепенным повышением до 10-15 мг; при хронических формах шизофрении - до 20-60 мг. Продолжительность лечения - 2-3 мес.

Снижают дозу медленно, поддерживающие дозы - 5-10 мг/сутки. Средняя разовая доза для внутримышечного введения - 2-5 мг, интервал между

77

введениями - 4-8 ч. Максимальная доза - 100 мг/сутки. Максимальная суточная доза для взрослых - 30-40 мг (внутрь). Пожилым или ослабленным пациентам - по 0,5-1,5 мг/сутки. При хронических формах шизофрении - до 20-60 мг.

При неукротимой рвоте - по 2 мг 2 раза в сутки. При отсутствии клинического эффекта в течение 1 месяца лечение продолжать не рекомендовано. В острых состояниях и в случаях, когда прием перорально невозможен, - внутривенно или внутримышечно. Раствор для инъекций, содержащий галоперидола деканоат, - строго внутримышечно по 25 мг каждые 15-30 дней; при необходимости дозу увеличивают до

100-150 мг.

Рисперидон исследован в 553 КИ, начиная с 1989 года. Это атипичный

нейролептик, в равной степени блокирующий D2- и 5-HT2-рецепторы, в

значительно меньшей степени связывается с α1-адренорецепторами и, при еще меньшей афинности, с H1- и α2-адренорецепторами. Обладает седативным,

снотворным, противорвотным, гиперпролактинемическим и антипсихотическим эффектами. Последний связан с блокадой кортикальных серотониновых рецепторов и лимбической дофаминовой системы. Имеет некоторые преимущества перед традиционными нейролептиками,

дорогостоящий по сравнению с традиционными нейролептиками, вызывает увеличение массы тела (30 КИ, 2595 пациентов). Эффективен в лечении шизофрении, вызывает меньше экстрапирамидных эффектов,

чем галоперидол. Применение депо-форм рисперидона - хорошая альтернатива приему внутрь для пациентов, длительно и серьезно страдающих психическими расстройствами (2 КИ, 1040 пациентов). Оказывает более выраженное положительное влияние на нарушения вербальной памяти при резистентной шизофрении, чем типичные нейролептики. Эффективен в лечении поздних дискинезий. Существуют ограниченные доказательства эффективности рисперидона при аутизме (2 РКИ, 132 пациента). В моно- и

дополнительной терапии эффективен при лечении острой мании, имеет

78

преимущество перед галоперидолом, но установлены побочные эффектыв виде экстрапирамидных нарушений, увеличения массы тела, снотворного действия (6 КИ, 1343 пациента). Необходимы долгосрочные рандомизированные клинические исследования для изучения возможности лечения рисперидоном биполярных расстройств.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению рисперидона:

Эффективен при шизофрении и других психотических состояниях с преобладанием продуктивных (бред, галлюцинации, агрессивность) и

негативных (скудость речи, эмоциональная и социальная отрешенность)

симптомов. Начальная доза 2 мг/сутки, во 2-й день 4 мг/сутки. С этого момента дозу можно либо сохранить, либо повысить на 4-5-й день до 6

мг/сутки (оптимальная суточная доза для лечения шизофрении). Дозы выше 10 мг/сутки не увеличивают, но могут вызвать экстрапирамидные реакции. Максимальная суточная доза 16 мг/сутки (1-20 мг/сутки при шизофрении).

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению рисперидона:

Эффективен при аффективных расстройствах при различных психических заболеваниях. При шизоаффективных расстройствах - по 2- 6 мг/сутки.

Эффективен при поведенческих расстройствах у пациентов с деменцией при возникновении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях поведения (возбуждение, бред)

или психотических симптомах. Начальная доза 0,25 мг 2 раза в день. Дозу можно увеличить до 0,25 мг 2 раза в сутки, но не чаще чем через день.

Оптимальная доза 0,5 мг 2 раза в день (некоторым пациентам рекомендован прием по 1 мг 2 раза в день). По достижении оптимальной дозы возможен прием 1 раз в день (1,1 мг/сут).

79

Рисперидон - средство вспомогательной терапии (стабилизатор настроения), применяется при поведенческих расстройствах у детей,

подростков и взрослых пациентов с интеллектуальным уровнем ниже

среднего или задержкой умственного развития, в случаях, если деструктивное поведение, такое как агрессивность, импульсивность,

аутоагрессия - ведущее в клинической картине болезни (по 1,5- 4 мг/сутки). В начале лечения шизофрении рекомендовано постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациентов переводят с лечения депо-формами антипсихотических средств, то прием рекомендовано начинать со следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии антипаркинсоническими препаратами.

Мании: начальная доза 2 мг/сутки в 1 прием. Увеличение дозы на 2

взрослым - по 2 мг 1-2 раза в сутки. Для дополнительного седативного действия лечение можно дополнить бензодиазепинами.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению рисперидона:

Пожилым пациентам и при заболеваниях печени и почек начальная доза составляет 0,5 мг 2 раза в сутки (увеличивают до 1-2 мг 2 раза в сутки).

Пожилым пациентам и больным с почечной или печеночной недостаточностью в 2 раза уменьшают как начальную дозу, так и ее последующие увеличения.

Для пациентов с массой тела более 50 кг начальная доза 0,5 мг 1 раз в день. Увеличение дозы - на 0,5 мг/сутки не чаще чем через 1 сутки.

Оптимальная доза 1 мг/сутки. Для пациентов с массой тела ‹50 кг начальная доза 0,25 мг 1 раз в день. Увеличение дозы - на 0,25 мг/сутки

не чаще чем через день. Оптимальная доза 0,5 мг/сутки.

80