3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входя-щие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспе-

цифический иммунитет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Рибомунил применяется при реци-дивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.) Из побочных эффектов возможна гиперсаливация.

Продигиозан представляет собой высокополимерный липополисаха-ридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преиму-щественно стимулирует В- лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и диффе-ренцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гумо-ральных факторов иммунитета - интерферонов, лизоцима, комплемента, особен-но при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии. Препарат применяют внутримышечно и ингаляционно.

Ликопид по химической структуре является аналогом продукта микробного происхождения — полусинтетическим глюкозаминилмурамилдипептидом — ос-новным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает им-муномодулирующий эффект.

35.2.4. Интерфероны Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента н< альфа,

бета и гамма, по способу получения на: а) природные:

Интерферон альфа, интерферон бета, интерферон альфа-Nl; б) рекомбинантные:

Интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета-lb.

Природные интерфероны получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные интерфероны получают генно-инженерным методом -путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в своем генетическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена интерферона человека.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномо-дулиру- ющее действие.

Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнкти-вально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гени-талиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе), ос-трого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболева-ния более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержа-ния сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбинированную терапию с азидотимидином.

Противоопухолевое действие препаратов интерферона связано с антипроли-фера- тивным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Как противоопухолевые средства применяются интерферон альфа, интерферон альфа 2а, интерферон альфа —2Ь, интерферон альфаN1, интерферон бета.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяется интер-ферон бета-lb.

281

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Интерферон альфа представляет собой один из трех видов интерферо-нов, который продуцируется в основном лейкоцитами. Максимальная концентрация в плазме определяется через 1-6 ч, затем уровень в крови постепенно падает до его полного исчезновения через 18—36 ч. При внутривенном введении концентрация постепенно снижается ниже минимальной в течение 24 ч. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками.

Интерферон альфа-2а— рекомбинантныйвысокоочищенныйстерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа2а. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. После внутримышечного введения максималь-ная концентрация отмечается через 3,8 ч, после подкожного введения — через 7,3 ч. Выводится в основном почками, ^составляет

5,1 ч.

Интерферон альфа-2Ь - человеческий рекомбинантный интерферон. В качестве стабилизатора содержит человеческий альбумин. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При местном применении не обнаруживается в крови. При распылении в дыхательных путях определяется в легочной ткани и в небольшом количестве в крови. При внут-римышечном введении 70% поступает в системный кровоток. В организме био-трансформируется преимущественно в почках и в незначительной степени в пе-чени, выводится почками.

Интерферон альфа-Nl — природный интерферон, представляет собой смесь различных подтипов человеческого интерферона альфа. После внутримышечного введения максимальные концентрации определяются в плазме через 4-8 ч. Биотрансформируется в почках, \г при внутривенном введении составляет

около 8 ч. Препарат применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроническом гепатите В.

Интерферон бета— природный человеческий фибробластный интерферон. Представляет собой видоспецифичный гликопротеин с молекулярной массой порядка 20 000 дальтон. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении максимальная концентрация достигается через 3-15 ч, затем снижается с постоянной скоростью. t% составляет 10 ч.

Интерферон бета-lb представляет собой негликозилированную форму человеческого интерферона бета. Является стерильным лиофилизированным бел-ковым продуктом, получаемым рекомбинантным способом. Биодоступность при подкожном введении составляет 50%, максимальная концентрация достигается через 1-8 ч при введении 0,5 мг препарата. tw 5 ч.

Интерферон бета-lb применяется для лечения рассеянного склероза. Препарат тормозит репликацию вирусов, снижает образование гамма-интерферона и активизирует функцию Т-супрессоров, ослабляя этим действие антител против основных компонентов миелина. Препятствует развитию воспалительных и дес-труктивных процессов в миелине.

Препараты интерферонов вызывают сходные побочные эффекты. Характерны — гриппоподобный синдром; изменения со стороны центральной нервной системы: головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, тремор. Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота; со стороны сердечно-сосудистой системы возможно про-явление симптомов сердечной недостаточности; со стороны мочевыделительной системы - протеинурия; со стороны системы кроветворения - преходящая лей-копения. Также могут возникнуть сыпь, зуд, алопеция, временная импотенция, носовые кровотечения.

35.2.5. Индукторы интерферона (интерфероногены)

Индукторы интерферона — это препараты, усиливающие синтез эндогенного интерферона. Эти препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с рекомби-нантными интерферонами. Они не обладают антигенной активностью. Стимули-рованный синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии.

Амиксин относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям, является пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Как противовирусное и иммуно-

282

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

модулирующее средство применяется для профи-лактики и лечения гриппа, ОРВИ, гепатита А, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего, при комплек-сной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллер-гических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах. Препарат хорошо переносится. Возможны диспептические явления, кратковременный озноб, по-вы- шение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Полудан представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотно-шениях). Препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы про-стого герпеса. Применяется в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпети-ческих и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъюнктивитов, кератитов и

кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, невритов зрительного нерва.

Побочные эффекты возникают редко и проявляются развитием аллергических реакций: зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферона. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффективен при системных заболеваниях соединительной ткани. Установлено радиозащитное и противовоспалительное действие препарата.

35.2.6. Интерлейкины Альдеслейкин - рекомбинантный негликозилированный аналог ин-терлейкина-2 (ИЛ-

2). Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лим-фоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию гамма-интерферона, ФИО, ИЛ- 1. Применяется при раке почек.

Беталейкин - рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 бета. Стимулирует лейкопоэз и иммунную защиту.

35.2.7. Колониестимулирующие факторы (см. также разд. 26.2)

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоци- тарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный водорастворимый пептид, состоящий из 127 ами-нокислотных остатков. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной актив-ностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост грануло-цитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечивающий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток.

Филграстим (Нейпоген) - рекомбинантный препарат человеческого негликозилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Филграстим регулирует продукцию нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Ленограстим — рекомбинантный препарат человеческого гликозилирован-ного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный протеин. Является иммуномодулятором и стимулятором лейкопоэза.

35.2.8. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения Препараты этой группы можно классифицировать по преимущественному со-держа-

нию определенных иммуноглобулинов:

- препараты, содержащие преимущественно антитела класса IgG (Иммуно-глобулин нормальный человека для внутривенного введения и др.);

— препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами клас са IgM и IgA (Пентаглобин);

- препараты, содержащие значительно более высокие концентрации антител

283

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

класса IgG против определенных возбудителей - специфические гипериммун ные иммуноглобулины (Цитотект, Гепатект).

Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения - препарат иммуноглобулина, содержащий преимущественно антитела класса IgG. Препарат показан при первичных и приобретенных имму-нодефицитах, при иммунопатологических заболеваниях (тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки).

Пентаглобин — поликлональный и поливалентный иммуноглобулин человека, обогащенный антителами класса IgM, содержит антитела всех важнейших циркулирующих классов иммуноглобулинов (IgM - 12%, IgA - 12%, IgG -76%). Препарат показан для комбинированной терапии тяжелых бактериальных инфекций (в сочетании .с антибиотиками), сепсиса, профилактики инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических заболеваний; для заместительной терапии при синдромах первичного и вторичного иммунодефицита.

Цитотект — специфический гипериммунный иммуноглобулин для внутри-венного введения, применяемый при цитомегаловирусной инфекции.

Гепатект — специфический иммуноглобулин для внутривенного введения против гепатита В. Применяется для пассивной иммунизации. Показан для экст-ренной профилактики гепатита В после ранения инфицированными медицинс-кими инструментами или непосредственного контакта слизистых оболочек с ин-фицированными биологическими жидкостями (кровь, плазма, сыворотка, слюна, моча и др.); для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от ма-терей носителей HbsAg; для профилактики инфицирования трансплантата печени у HbsAg-положительного пациента; у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)- средства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармако-логиче- ских групп.

Классификация иммуносупрессоров

1.Цитостатические средства:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид; б) антиметаболиты: азатиоприн (Имуран).

Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.

Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим-мун), такролимус.

Препараты антител:

а) препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобу лин (Тимоглобулин); б) препараты моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2: даклизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, "связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. гл. 42 «Противоопу-холевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, развитие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто приме-няют азатиоприн.

Азатиоприн (Имуран) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносупрессивный и цитостати-ческий эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением актив-ности Т-супрессоров и снижением

284

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке ки-шечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая кон-курирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и аденило-вой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным мета-болизмом азатиоприна. Максимальная концентрации достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; tlA составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не-специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо-цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают более избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

Вкачестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глю-кокорти- коидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспор-тным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.

Вкачестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, дефор-мирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной те-рапии — для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачествен-ных новообразований.

При длительном системном применении препаратов глюкокортикоидов раз-виваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоид-ный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.

Циклоспорин (Сандиммун) - антибиотик, продуцируемый грибами, пред-ставляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через 3,5 ч. t1/4 у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени — до 20 ч. Выводится через желу- дочно-кишечный тракт и почками. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях. При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Тимоглобулин представляет собой препарат антител кролика к тимоци-там человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения транс-плантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лече-ния апластической анемии. Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гной-

285

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

ничковые поражения кожи, тромбо-цитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, со-провождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихо-радкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечаются, главным образом, после первого введения, их частота снижается при повторном применении.

Даклизумаб — препарат моноклональных антител к рецепторам интерлей-кина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Применяется для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Противоопухолевые (антибластомные) средства — это лекарственные веще-

ства, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшенияния вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты).

Противобластомные средства классифицируют следующим образом:

1.Цитотоксические средства.

2.Гормональные и антигормональные средства.

3.Цитокины.

4.Ферменты.

5.Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатиеские средства. Механизм цитостатического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.

82.Цитостатические средства.

Цитостатические препараты (цитостатики) — группа противоопухолевых препаратов, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления всех клеток организма, включая злокачественные.

Основное направление применения цитостатиков — терапия злокачественных новообразований.

При этом наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию быстро делящиеся клетки, в особенности клетки злокачественных опухолей. Это и предопределяет основное применение цитостатиков в медицине — лечение рака, лейкозов, лимфом, моноклональных гаммапатий и других злокачественных опухолей.

Также (но в меньшей степени) к воздействию цитостатиков чувствительны и нормальные быстро делящиеся клетки, в особенности клетки костного мозга, клетки лимфоидного

286

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

и миелоидного генеза, в меньшей мере клетки кожи, её придатков, например волос, и клетки слизистых оболочек, в частности эпителий желудочно-кишечного тракта.

Способность подавлять пролиферацию клеток в костном мозге нашла применение в лечении аутоиммунных заболеваний. Угнетая лейкопоэз, цитостатики снижают количество активированных аутоагрессивных Т- и В-лимфоцитов.

КЛАССФИКАЦИЯ ПО ПРОИСХОЖДЕНИЮ И МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразде-

лить на:

Алкилирующие соединения.

Антиметаболиты.

Противоопухолевые антибиотики.

Препараты растительного происхождения.

КЛАССИФИКАЦИЯ С УЧЕТОМ ВЛИЯНИЯ НА ФАЗЫ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

Фазы клеточного цикла

Все клетки проходят определенные фазы клеточного цикла это:

1)митоз (М);

2)интерфаза, состоящая из трех фаз:

1.G-1 — постмитотический отдых,

2.S — синтез ДНК,

3.G-2 — синтез клеточных компонентов для митоза.

Циклоспецифические препараты вызывают гибель клеток преимущественно в фазе S или М.

Они наиболее эффективны при гемобластозах и других опухолях, клетки которых быстро делятся.

Препараты:

Антиметаболиты,

Растительные алкалоиды,

Некоторые антибиотики (блеомицин).

ЦиклоНЕспецифические препараты нарушают структуру клетки в любую фазу клеточного цикла, включая G-1.

Эффективны при лечении как медленно, так и быстро растущих фракций «плотных опухолей»

Препараты:

Алкилирующие средства,

Антибиотики (дактиномицин, доксорубицин),

Цисплатин,

Препараты нитрозомочевины.

Эффективность циклоспецифических средств возрастает при их назначении после применения циклоНЕспецифических препаратов

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероцикли-ческими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в поло-жении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все ал-килирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выра-женным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

287

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛКИЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих

веществ:

Производные нитрозомочевины:

Нитрозол-метил-мочевина,

Кармустин (БиКНУ),

Ломустин,

Фотемустин (Мюстофоран);

Производные хлорэтиламина:

Циклофосфамид (Циклофосфан) (запомни его!),

Хлорамбуцил (Лейкеран),

Мелфалан (Сарколизин, Алкеран),

Производные этиленимина:

Тиотепа (Тиофосфамид, Тепадина);

Производные метансульфоновой кислоты:

Бусульфан (Миелосан, Милеран);

Производные платины:

Цисплатин,

Карбоплатин,

Оксалиплатин;

Производные триазена и гидразина:

Прокарбазин (Натулан),

Дакарбазин;

Прочие:

Ифосфамид,

Проспидин (Проспидия хлорид).

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия.

Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников.

Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований.

Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными (вызывают рвоту) и нефротоксичными препаратами.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

АНТИМЕТАБОЛИТЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ

См. следующий вопрос.

ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения.

Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Винбластин, винкристин, винорель-

бин.

Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин.

3. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного)

Природные Подофиллин.

288

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Полу синтетические Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон).

4.Терпеноиды тисового дерева (таксозиды) Паклитаксел (таксол), доцетаксел.

5.Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.

Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубу-

лина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винка-алкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве

компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти-на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина -неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои-дам относится винорельбин.

Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина — эпи-подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид — при гемобластозах.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.

Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте-к а н — представляют принципиально новую группу цитостатиков — ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке тол-стого кишечника, а топотекан — при мелкоклеточном раке легкого и раке яични-ков. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

83.Антиметаболиты. Противоопухолевые антибиотики.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не выполняющие их функцию.

Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются.

В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

КЛАССИФИКАЦИЯ Антиметаболиты, применяемые при злока чественных новообразованиях, представ-

лены тремя группами:

Антагонисты фолиевой кислоты:

Метотрексат,

Пеметрексед (Алимта).

Антагонисты пуринов:

Флударабин (Фемара),

Меркаптопурин (Пури-Нетол),

Нелбин (Атрианс).

Антагонисты пиримидинов:

289

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Азацитидин (Вайдаза),

Капецитабин (Кселода),

Цитарабин (Цитозар),

Децитабин (Дакоген),

Фторурацил,

Гемцитабин (Гемзар).

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит

к нарушению образования пуринов и тимидила, и, соответственно, угнетению синтеза ДНК.

Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды, в результате образуются нефункциональные ДНК и РНК и деление клетки останавливается.

Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилатсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК.

Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза

ДНК.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторура-

цил — при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов

предыдущей группы: связаны с угнетением функции костного мозга, гепатотоксичностью, расстройствами ЖКТ.

ФОРМА ВЫПУСКА

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ

КЛАССИФИКАЦИЯ

Актиномицины:

Дактиномицин (Акномид Д);

Митозаны:

Митомицин;

Антрациклины:

Доксорубицин (Келикс),

Эпирубицин (Фарморубицин),

Идарубицин (Заведос),

Рубомицин (Даунорубицин);

Синтетические антрахиноны:

Митоксантрон;

Высокомолекулярные соединения белковой природы:

Блеомицин (Блеоцин).

Противоопухолевые антибиотики широко используются для лечения опухолей. Их синтезируют различные штаммы почвенных грибов.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов.

Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции.

Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия).

В-третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.

290