3 курс / Фармакология / Otvety_po_farmakologii__Sekta

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Применяют никотиновую кислоту и никотинамид для профилактики гипови-таминоза, при пеллагре (лечение авитаминоза), при вяло заживающих ранах, яз-вах, при заболеваниях ЖКТ (гастритах с пониженной кислотностью) и печени (гепатиты, циррозы печени).

Никотиновую кислоту, кроме того, назначают как сосудорасширяющее средство при спазмах сосудов конечностей, в больших дозах (3—4 г в сутки) в качестве анти-атероскле- ротического средства (см. гл. 24). Применяют никотиновую кислоту в комплексной терапии при ишемических нарушениях мозгового кровообращения.

Эндурацин является препаратом никотиновой кислоты пролонгированного действия (таблетки). Никотинамид не обладает сосудорасширяющими и гиполи-пидемическими свойствами.

Препараты витамина Р: рутин, кверцетин

Витамин Р снижает проницаемость сосудистой стенки в результате уменьшения действия гиалуронидазы и уменьшает ломкость капилляров. Обладает гипо-тензивным действием. Способствует проникновению витамина С внутрь клеток, переводя ее в монодегидроаскорбиновую кислоту, с последней участвует в окис-лительно-восстановительных процессах. Обладает антиоксидантными и ангио-протекторными свойствами и желчегонным действием.

Показания к применению: гипо- и авитаминоз (профилактика и лечение), повышенная проницаемость капилляров, венозная недостаточность (тромбо-флебиты), отеки различного генеза, травмы, обморожения.

Препараты витамина С:

аскорбиновая кислота, магния аскорбинат, натрия аскорбинат В организме не синтезируется. При поступлении с пищей превращается в дегидроаскорбиновую кислоту. Участвует в регуляции транспорта водородных ионов в биохимических реакциях, участвует в окислительно-восстановительных процессах, регулирует углеводный обмен (использование глюкозы в цикле

трикарбоновых кислот, синтез гликогена). Участвуе в образовании тетрагид-рофоли- евой кислоты, синтезе коллагена, протромбина, стероидных гормонов, норадреналина и адреналина. Облегчает всасывание железа из кишечника и вклю-чение его в гем. Нормализует проницаемость капилляров (инактивация гиалу-ронидазы), обеспечивает активное протекание процессов регенерации тканей, обезвреживает токсические вещества и обладает антиоксидантными свойствами (улавливает свободные кислородные радикалы). Участвует в регуляции иммунных реакций организма: повышает образование антител, синтез интерферона, фагоцитарную активность — повышает сопротивляемость к инфекции.

При недостаточности витамина С развивается цинга, снижается сопротивляе-мость к инфекциям.

Применяют аскорбиновую кислоту для профилактики и лечения гипо- и ави-тами- ноза, при инфекционных заболеваниях, нарушении кроветворения, заболе-ваниях сердца, печени, легких, заболеваниях, связанных с нарушением трофики и репаративных процессов (язвы, раны и т.д.), переломах костей, при отравлениях, шоке, коллапсе, при повышенной психической и физической нагрузках. Препарат назначают внутрь и парентерально.

При длительном применении больших доз аскорбиновая кислота может вызвать нарушения функции почек и поджелудочной железы.

76.Препараты жирорастворимых витаминов. Значение в детской практике.

Витамины - это биологически активные органические соединения, необ-ходимые для протекания обменных процессов в организме. Биохимическая роль витаминов состоит в том, что они являются коферментами или их-составной частью. Большинство витаминов не синтезируется в организме человека и поступает с пищей. При недостаточном содержании витаминов в пище раз-вивается гиповитаминоз или авитаминоз. В этих случаях назначают витаминные препараты.

261

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Витамины имеют различную химическую структуру и относятся к разным клас-сам соединений.

Витамины классифицируются в зависимости от их растворимости. Различают жиро- и водорастворимые витамины. Специфические эффекты и источники содержания жиро- и водорастворимых витаминов представлены в табл. 32.1 и 32.2.

В группу витаминов входят также близкие им по свойствам вещества, которые выделены значительно позже и обозначаются как «витаминоподобные», они име-ют такие же буквенные обозначения, как и витамины (U, H, F, N и др.).

Таблица 32.1. Жирорастворимые витамины

становительных реак-циях. Участие в процессах фоторе-цепции. Антиксе-рофтальмиче-

мола, растительное масло, гречневая и овсяная крупа, бобовые (фасоль, горох, соя, бобы), орехи Печень, яйца, жирная рыба

Филлохинон Менахиноны Витамин К, Витамин К2 Антигеморрагический Витамин К,: листовые овощи, цветная капуста, шпинат, кабачки, кукурузное масло, томаты, свекла, картофель, морковь, апельсины, бананы и др. Витамин К2 синтези-руется микрофлорой кишечника. Говяжья печень сыр, молоко, яйца

Таблица 32.2. Водорастворимые витамины

Название

Условное обозначение

Специфические эффекты

ная смородина, облепиха, капуста, цитрусовые, укроп, петрушка, щавель, шпинат, картофель, Небольшое количество в печени, мозге, мясе

Продолжение табл. 32.2

12 з 4 5

антицинготный, антиоксидантный эффект. Повышение сопротивляемости к инфекциям зеленый лук, сладкий перец

ТиаминВитамин В, Метаболический эффект: участие в углеводном, белковом и жировом обмене. Участие в проведении нервного возбуждения в синапсах, антиневрит-ный эффект. Анти-оксидантный эффект Хлеб грубого помола, гречневая, овсяная и пшенная

262

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

крупы, рис необработанный, бобовые (горох, фасоль, соя, бобы), картофель, капуста,

синтезе гемоглобина и эритро-поэтина. Поддержание функции зрения Гречневая, овсяная крупы, хлеб, шпинат, капуста, горох, дрожжи Мясо, рыба, печень, сердце, яйца, молоч-ные продукты

Пиридоксин Пиридоксаль Пиридокса-мин Витамин В6 Участие в обмене аминокислот (де-карбоксилировании и трансаминирова-нии). Регуляция ли-пидного обмена. Обеспечение нормального функцио-нирования центральной и периферической нервной системыДрожжи, неочищенные зерна злаковых культур, картофель, гречневая, пшенная

прони-цаемость сосудов — ангиопротекторный эффект, антиокси-дантный эффект

Витамин А участвует в окислительно-восстановительных реакциях в организме. Витамин А необходим для образования зрительного пурпура родопсина, который входит в состав фоторецепторов, обеспечиваюших сумеречное зрение. Оказывает влияние на обмен липидов, участвует в синтезе гликопротеинов и гли-козаминогликанов, что необходимо для нормального функционирования эпителия кожи и слизистых оболочек.

При дефиците витамина А развивается гемералопия, поражаются кожные по-кровы и слизистые оболочки, уменьшается содержание лизоцима в сыворотке крови и других жидкостях, понижается активность лейкоцитов.

Применяют витамин А для профилактики и лечения гипо- и авитаминоза (за-мести- тельная терапия), а также при кожных заболеваниях (псориаз), ожогах, тро-фических язвах и других заболеваниях, связанных с нарушением эпителизации, заболеваниях ЖКТ (хронические энтериты, энтероколиты), болезнях легких, ге-патитах, глазных болезнях.

При передозировке препаратов витамина А развиваются явления гипервита-миноза: вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, шелушение кожи, выпадение волос.

Препараты витамина D:

эргокальциферол, холекальциферол, кальцитриол и др.

263

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Биологически активными формами витамин D являются эрго- и холекальци-ферол, а также продукты их дальнейшего окисления в организме - кальцитриол (1,25-дигидрокси- холекальциферол) и др. Витамин D участвует в обмене кальция и фосфора, способствуя их всасыванию в кишечнике и реабсорбции в почечных канальцах, а также кальцификации костной ткани.

Дефицит витамина D в детском возрасте приводит к задержке закрытия род-ничка, прорезывания зубов, к деформации костей позвоночника, мышечной сла-бости, в дальнейшем развивается рахит. Недостаточность витамина D у взрослых развивается редко, проявляется остеопорозом, остеомаляцией.

Показания: профилактика и лечение гипо- и авитаминоза, гипокальциемии, остеопороза, остеомаляции, лечение заболеваний костей, связанных с нарушением кальциевого обмена, кожных заболеваний (псориаз и др.).

При передозировке препаратов витамина D возможно развитие гиперви-таминоза, который проявляется отсутствием аппетита, тошнотой, слабостью, лихорадкой, возможно отложение кальция в почках, кровеносных сосудах, легких.

Препараты витамина £: токоферола ацетат

Наибольшей биологической активностью обладает α-токоферол, который не-обходим для нормального функционирования мембран эритроцитов, миокарда, скелетных мышц. Антиоксидантные свойства витамина Е обусловлены его спо-собностью инактивировать свободные радикалы и, тем самым, тормозить пере-кисное окисление липидов.

Дефицит витамина Е вызывает нарушение половой функции, дистрофию миокарда, скелетных мышц. Снижается проницаемость мембран для ионов кальция.

Показания к назначению: гипо- и авитаминоз, бесплодие у мужчин и женщин, миокардиодистрофия, мышечная дистрофия, угроза выкидыша, гемолитическая анемия.

Препараты витамина К:

фитоменадион (витамин К), викасол (витамин К.)

Витамин К синтезируется микрофлорой кишечника (витамин К2), а также по-ступает с растительной пищей (витамин К,). Биологическая роль определяется участием в процессах свертывания крови. Необходим для синтеза в печени про-тромбина (фактора II), других белков, принимающих участие в свертывании крови (факторов VII, IX и X, белка С) и белка костной ткани остеокальцина, которые обладают способностью связывать кальций (см. разд. 27.2.2 «Средства, повыша-ющие свертывание крови»).

Основные показания к применению фитоменадиона: геморрагический синдром с гипопротромбинемией (при гепатите, циррозе печени, механической желтухе, нарушении всасывания витамина К), передозировка антикоагулянтов непрямого действия, профилактика геморрагии новорожденных, профилактика кровотечений перед обширными оперативными вмешательствами и др.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ

77. Коагулянты, агреганты, ингибиторы фибринолиза. Препараты витамина К. Опасность назначения викасола детям.

27.2.2. Средства, повышающие свертывание крови Средства, повышающие свертывание крови, применяются для остановки кро-вотече-

ний, поэтому их относят к гемостатическим средствам (гемостатикам) или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, которые необ-ходимы для образования факторов свертывания крови (препараты витамина К), и препараты факторов свертывания крови.

27.2.2.1. Препараты витамина К Витамин К существует в виде двух форм - витамина К, (филлохинон), обна-руженного

в растениях, и витамина К2 - группы соединений (менахиноны), син-тезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой кишечника человека). Витамины Kj и К2 - это

264

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

жирорастворимые соединения, которые являются производными 2-метил-1,4-нафтохи- нона и различаются по длине и характеру боковой углеродной цепи. Витамин К, получен синтетическим способом, его пре-парат известен под названием фитоменадион. Синтезирован водорастворимый предшественник витамина К, 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион), обладающий провитаминной активностью. Это соединение было названо витамином К3. Производное витамина К3 менадиона натрия бисульфит используется в меди-цинской практике под названием в и к а с о л.

Витамин К необходим для синтеза протромбина (фактора II) и факторов свер-тывания крови VII, IX и X в печени. Известно участие витамина К в синтезе белка костной ткани остеокальцина.

Структура всех витамин К-зависимых белков имеет общую особенность — эти белки содержат остатки у-карбоксиглутаминовых кислот, которые связывают ионы Са2+. Витамин К-гидрохинон является коферментом в реакции у-карбок-силирования остатков глутаминовых кислот. При недостаточности в организме

витамина К в крови появляются неактивные предшественники факторов сверты-ва- ния крови, вследствие чего дефицит витамина К в организме очень быстро при-водит к нарушению свертывания крови. Поэтому основными и наиболее ранними проявлениями К- витаминной недостаточности являются кровотечения и кровоизлияния.

Препараты витамина К используют для предупреждения и остановки крово-течений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина К в организме. Так, эти препараты применяют при геморрагическом синдроме новорожденных. К- авитаминоз у новорожденных может быть вызван как недостаточным поступлением витамина К,, так и отсутствием микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К2. Для предупреждения таких осложнений рекомендуется профилактическое введение витамина К, новорожденным в первые часы жизни.

Препараты витамина К показаны при снижении всасывания витамина К в ки-шечнике, что может быть связано с нарушением выделения желчи при обтураци-онной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого витамина К) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах, болезни Крона и др.).

При кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, эф-фективны препараты витамина К,, вводят внутрь и внутривенно медленно.

Препараты витамина К могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эри-тема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоид-ных реакций. При применении препаратов витамина К3 (викасол) существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии у ново-рожденных.

27.2.2.2. Препараты факторов свертывания крови Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности одного или не-

скольких факторов свертывания крови.

Антигемофильный фактор VIII (Гемофил М, Иммунат, Коэйт XII) представляет собой очищенную лиофилизированную фракцию человеческой плазмы, содержащую фактор VIII. Криопреципитат — концентрат белков плазмы крови, в состав которого кроме фактора VIII входит фактор Виллебранда и фибриноген.

Препараты фактора VIII вводят внутривенно при наследственной (гемофилия А) и приобретенной недостаточности фактора VIII. Криопреципитат, кроме того, используют для заместительной терапии при болезни Виллебранда (наследственная недостаточность фактора Виллебранда) и афибриногенемии. При введении препаратов могут появиться побочные реакции в виде тахикардии, артериальной ги-потензии, одышки. Возможны аллергические реакции — крапивница, повышение температуры тела, анафилактический шок, а также гемолиз эритроцитов.

Все препараты факторов свертывания, получаемые из плазмы крови, имеют существенный недостаток — возможность передачи вирусных инфекций (ВИЧ, гепатита). В настоящее время получены рекомбинантные препараты фактора VIII и фактора Виллебранда, применение которых снижает риск инфицирования.

Кроме препаратов факторов свертывания, при легкой форме гемофилии А и болезни Виллебранда применяют аналог аргинин-вазопрессина десмопрессин (Адиуретин). Десмо-

265

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

прессин повышает уровень фактора Виллебранда в плазме крови, способствуя его выделению из эндоплазматического ретикулума эндотелиальных клеток, и увеличивает активность фактора VIII в плазме крови. Препарат вводят парентерально.

Концентрат факторов протромбинового комплекса — фактор IX комплекс (Иммунин, Конайн 80), представляющий собой очищенную фракцию человечес-кой плазмы, обогащенную фактором IX, применяют при врожденном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора IX, а также при передозировке анти-коагулянтов непрямого действия. Побочные эффекты такие же, как и у препаратов фактора VIII.

Местно для остановки кровотечений используют препарат тромбина (получают из плазмы крови доноров), а также гемостатические губки (кол-лагеновую, желатиновую). Применяют эти препараты для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов.

Кроме того, для остановки маточных, легочных, почечных, кишечных и других кровотечений используют препараты лекарственных растений — листья крапивы, траву тысячелистника, траву горца перечного, траву горца почечуйного, кору калины, цветки арники, лагохилус опьяняющий. Применяют лекарственные растения в виде настоев, настоек и экстрактов внутрь и местно.

Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена или являются ингибиторами плазмина.

Ипсилон-Аминокапроновая кислота связывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плазмина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны побочные эффекты - артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает аминометил бензойная кислота (Амбен, Памба).

Транексамовая кислота (Циклокапрон) является ингибитором активации плазминогена. Препарат вводят внутрь и внутривенно. По эффективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более продолжительно. Вызывает диспептические явления (анорексия, тошнота, рвота, диарея), головокружение, сонливость. Возможны кожные аллергические реакции.

Апротинин (Гордокс, Контрикал, Трасилол, Ингитрил) ингибирует плазмин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты — артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

78. Антикогулянты прямого и непрямого действия. Антиагреганты. Фибринолитики.

Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови и таким образом препятствуют образованию тромбов. Кроме того, при тромбозах используют вещества, которые вызывают лизис образовавшихся тромбов — тромболитические (фибринолити-ческие) средства.

Для остановки кровотечений в основном применяют средства, повышающие свертывание крови и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.

Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих на тромбообразование:

Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).

Средства, влияющие на свертывание крови:

средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты);

средства, повышающие свертывание крови (гемостатики).

Средства, влияющие на фибринолиз:

фибринолитические (тромболитические средства);

антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

266

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Антикоагулянты — химические вещества и лекарственные средства, угнетающие активность свёртывающей системы крови и препятствующие образованию тромбов.

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, или ингибируют активные факторы свертывания непосредственно в крови, или нарушают образование факторов свертывания в печени. Поэтому их разделяют на две группы:

 Антикоагулянты прямого действия (действующие непосредственно в

крови):

Гепарин стандартный (нефракционированный);

Низкомолекулярные гепарины:

Эноксапарин-натрий,

Надропарин-кальций,

Далтепарин-натрий,

Ревипарин-натрий;

Гепариноиды:

Сулодексид,

Данапароид;

Препарат антитромбина iii;

Препараты гирудина:

Лепирудин.

Антикоагулянты прямого действия Гепарин - это сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий

из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты. Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника.

Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию.

Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Фармакодинамика

Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III.

Антитромбин III, гликопротеин плазмы крови, является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа, ХНа и некоторые др.), однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению этого процесса примерно в

1000 раз.

Основное действие комплекса гепарин–антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия.

Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью, содержащей менее 18 сахаридных единиц, не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

Гепарин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

267

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Фармакокинетика

В основном гепарин вводят внутривенно и иногда подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1—2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2—3 раза в сутки).

Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4 и некоторые другие). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и выводится почками.

Показания к применению

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении.

Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).

Побочные эффекты

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения).

Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс.

При длительном введении гепарина (более 3 мес) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Форма выпуска

Флаконы по 5 мл (в 1 мл - 5000, 10 000 и 20 000 ЕД), в тубах алюминиевых по 30 и 50 г;

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем 4000-5000 Д).

Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, также, как и гепарин, действуют на факторы свертывания в комплексе с антитромбином III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:

в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа;

обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%);

действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1—2 раза в сутки;

имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;

меньше опасность развития остеопороза.

Вотечественной практике используются следующие препараты низкомолекулярных гепаринов - эноксапарин-натрий (Клексан), надропарин-кальций (Фраксипарин), далте- парин-натрий (Фрагмин), ревипарин-натрий (Кливарин).

Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат разные фракции гепарина), вследствие чего несколько отличаются друг от друга по физико-хмическим и фармакокинетическим свойствам и по активности.

Низкомолекулярные гепарины в основном применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (в особенности, после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и

268

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

инфаркте миокарда. Препараты низкомолекулярных гепаринов показаны для профилактики и терапии тромбозов в акушерской практике. Вводят препараты только подкожно. Дозируют в ME (международных единицах).

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью устраняются протамина сульфатом.

Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепарину. Так же, как гепарин, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам отличаются от гепарина

инизкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу. К данной группе принадлежат данапароид и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид (Органон) содержит смесь гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Данапароид более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении венозных тромбозов. Данапароид не связывается с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не вызывает тромбоцитопению. Вследствие этого он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией.

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гипо-липидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного

ивнутримышечного) введения и для приема внутрь.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, а также низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов. При наследственной недостаточности антитромбина III используют его препарат, который вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин представляет собой белок с молекулярной массой 7 кД, который впервые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является прямым ингибитором тромбина. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участияантитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят лепирудин внутривенно. Применение препарата может осложняться кровотечениями. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Антикоагулянты непрямого действия

Эти препараты в отличие от гепарина не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют синтез в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина К - фактора II (протромбин), факторов VII, IX и X.

 Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез факторов свертывания в печени).

Производные кумарина:

Аценокумарол,

Этилбискумацетат,

Варфарин;

269

Секта свидетелей Диска — vk.com/ss_disk

Производные индандиона:

Фениндион.

Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции гамма-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот. Кофермент-ную активность проявляет восстановленная форма витамина К

— гидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К-гидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К-эпоксида.

Фармакодинамика

Антикоагулянты непрямого действия препятствуют обратному превращению (восстановлению) витамин К-эпоксида в активный витамин К-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы и DT-диафоразы, вследствие чего их относят к антагонистам витамина К.

Фармакокинетика

Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латентным периодом. При этом разные препараты этой группы несколько отличаются по быстроте развития эффекта.

Антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает максимальной величины через 24-48 ч, а этилбискумацетата - через 12-30 ч. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия в среднем действуют около 2—4 дней и обладают способностью к кумуляции.

Применение

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Препараты вводят внутрь. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина, факторов IX и X.

Побочные эффекты

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Риск возникновения кровотечений усиливается при одновременном применении аспирина и других антиаг-регантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина К,, концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X).

К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности. Фениндион (фенилин) помимо перечисленных побочных эффектов может вызвать угнетение кроветворения.

Форма выпуска

Таблетки по 2,5 мг (Варфарин)

АНТИАГРЕГАНТЫ

Антиагреганты — группа препаратов, препятствующих тромбообразованию, путем уменьшения агрегации тромбоцитов.

Могут быть выделены следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов:

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А2:

ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ 1-2)

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)

ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы

Индобуфен

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Эпопростенол

270