3 курс / Фармакология / Yakovlev_Racionalnaya_antimikrobnaya_farmakoterapiya

Гентамицин

Нетилмицин

Гликопептиды

Ванкомицин

Эдицин

Карбапенемы

Имипенем/циластатин

Меропенем

Линкозамиды

Клиндамицин

Нитроимидазолы

Метронидазол

Оксазолидиноны

Линезолид

Зивокс

Пенициллины

Амоксициллин/клавуланат

Амоксиклав

Аугментин

Медоклав

Ампициллин/сульбактам

Бензилпенициллин

Прокаин пенициллин

G 3 ìåãà

Рифамицины

Рифампицин

Хинолоны и фторхинолоны

Пефлоксацин

Абактал

Цефалоспорины

Цефазолин

Цефепим

Максипим

Цефоперазон/сульбактам

Сульперазон

Цефтазидим

742 Патогенетические механизмы сепсиса едины, несмот-

832ря на различие в базисном патологическом процессе (пневмония, аппендицит, эндокардит и т. д.) и многооб-

865меньше 32 мм рт. ст.);

количество лейкоцитов больше 12 × 109 л или меньше

810вие микроорганизмов или на их инвазию в поврежденные ткани организма-хозяина.

885 Бактериемия — присутствие живых бактерий в крови

942(присутствие вирусов, грибов или паразитов должно обозначаться иначе: вирусемия, фунгемия, паразитемия).

Септицемия в прошлом определялась как присутствие микробов или их токсинов в кровеносном русле при наличии клинической картины сепсиса. Однако этот термин в силу своей неопределенности вносит большие трудности в интерпретацию данных. В связи с этим его

применение рекомендуется исключить из врачебной практики.

Тяжелый сепсис характеризуется развитием одной из форм органно-системной недостаточности (респираторный дистресс, синдром взрослых, кардиогенная недостаточ- ность кровообращения, острая почечная недостаточность — ОПН, коагулопатия и др.) при наличии установленного инфекционного очага и двух или более признаков ССВР.

Септический шок — обусловленное сепсисом снижение давления (систолическое АД < 90 мм рт. ст.) в условиях адекватно восполненного объема циркулирующей крови и невозможность подъема АД выше 90 мм рт. ст. путем использования симпатомиметиков. Септический шок рассматривается как одна из форм тяжелого сепсиса, при которой отмечается несостоятельность сосудистой регуляции. Выделяют две фазы септического шока:

ранний септический шок — систоличе- ское АД <90 мм рт. ст. (или на 40 мм рт. ст. ниже обычного уровня), сохраняющееся до 1 ч, несмотря на проводимую адекватную терапию;

рефрактерный септический шок — систолическое АД <90 мм рт. ст. (или на 40 мм рт. ст. ниже обычного уровня), сохраняющееся более 1 ч, несмотря на проводимую адекватную терапию.

Этиология

Основные возбудители, выделенные у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в период с 1988 по 1998 гг., приведены в таблице 58. В последние десять лет в этиологической структуре заболевания возросла доля грамположительных микроорганизмов. Так, при тяжелом сепсисе и септиче- ском шоке доля грамотрицательных возбудителей уменьшилась с 85 до 42%, а грамположительных — выросла с 12 до 34%.

Диагноз, дифференциальный диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика синдрома системной воспалительной реакции строится на перечислен-

Таблица 58. Возбудители, наиболее часто выделяемые у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком

* CN — коагулазонегативные

ных выше четырех признаках; три признака обозначаются как ССВР3 (SIRS3), четыре — как ССВР4 (SIRS4). Признаки инфекционной природы прогрессирования ССВР:

устойчивая бактериемия (с выделением идентичной флоры);

наличие достаточного очага воспалительной альтерации.

ССВР может быть вызван большим количеством клинических ситуаций. В практике хирурга наиболее часто встречаются панкреатит, травма (в том числе и операционная), ожоги (ðèñ. 15). Все перечисленные клинические формы могут протекать как с клиникой ССВР, так и без нее. Диагноз сепсиса может быть поставлен только в случае развития инфекции, которая является индуктором ССВР.

При наличии двух и более симптомов ССВР, надо установить его происхождение. Прежде всего необходимо доказать (или исключить) инфекционную природу системной воспалительной реакции, к развитию клини- ческих признаков которой чаще всего приводят следующие состояния, требующие дифференциальной диагностики с сепсисом:

острый панкреатит (асептическое течение);

спинальная травма;

кровотечение;

эмболия легких;

диабетический кетоацидоз;

инфаркт миокарда;

системные васкулиты;

системная красная волчанка;

массивная аспирация.

Определение природы ССВР необходимо для правильного выбора лечения, поскольку назначение антибиотиков не по показаниям может принести значительный, иногда непоправимый ущерб. С целью оконча- тельного установления причины развития ССВР необходимо провести все доступные

диагностические мероприятия:

оценку анализа крови в динамике (нарастание лейкоцитоза, увеличение "сдвига формулы влево");

инструментальные методы диагностики

(рентгенологическое, ультразвуковое исследование и т. д.);

радионуклидные исследования (при необходимости);

определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови (новый метод, еще не получивший широкого распространения в России).

Сепсис диагностируется, когда признаки инфекции сочетаются с клиническими признаками ССВР. Бактериемия, которая может выявляться как при сепсисе, так и без него, перестала рассматриваться в ка- честве облигатного критерия (а зачастую и синонима) сепсиса.

Критерии для постановки диагноза тяжелого сепсиса:

наличие синдрома СВР (при трех и более признаках);

верифицированный очаг инфекционного процесса (в том числе доказанная бактериемия);

признаки органной несостоятельности (хотя бы один балл по шкалам SOFA или MODS)1 (òàáë. 59).

1В настоящее время принята балльная оценка тяжести нарушения органов и систем — шкалы SOFA (Sepsis Oriented Failure Assessment) и MODS (Multiple Organs Dysfunction Score)

Общие принципы фармакотерапии

Один из главных и наиболее важных принципов фармакотерапии сепсиса заключается в следующем: чем тяжелее выраженность генерализованной воспалительной реакции (ССВР, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок), тем более эффективный и безопасный антибиотик должен быть использован.

Антимикробная терапия сепсиса в начале лечения в подавляющем большинстве слу- чаев носит эмпирический характер. Вопрос о преимуществах монотерапии антибиотиком широкого спектра действия перед комбинированным лечением остается оконча- тельно не решенным. При выборе препарата для эмпирической терапии учитывают:

локализацию инфекционного процесса (система органов, орган, ткань);

наиболее вероятный возбудитель по данным клинического обследования;

сапрофитную микрофлору, характерную для пораженного органа.

Забор материала для микробиологиче- ского исследования (окраска мазков по Граму, различные биологические жидкости, отделяемое из дренажей и т.д.) должен производиться до начала антимикробной терапии. Независимо от предшествующей терапии и состояния больного, новый этап лечения всегда должен начинаться с оценки микробиологического статуса. В процессе лечения необходимо регулярно осуществлять микробиологический и эпидемиологический мониторинг.

Для успеха антимикробной терапии необходима правильная вторичная хирурги- ческая обработка очага инфекции. Только после ее выполнения антимикробная терапия становится эффективной.

При диагнозе сепсиса (появлении системных признаков инфекционного процесса) для эмпирической терапии применяют следующие схемы лечения:

Амоксициллин/клавуланат внутрь по 0,625 г каждые 8 ч; Амоксациллин/клавуланат в/в по 1,2— 2,4 г каждые 6—8 ч; Ампициллин/сульбактам в/в при легких формах инфекции по 1,5— 3,0 г/сут (при инфекциях средней

тяжести — до 6,0 г/сут, в тяжелых случаях — до 12,0 г/сут) в 3—4 введения; Гентамицин по 160 — 240 мг в/в 1 р/сут или Нетилмицин в/в по 4—6,5 мг/кг/сут в 1—2 введения;

Цефазолин в/в или в/м по 1,0—2,0 г 4 р/сут.

При выявлении признаков органной недостаточности (2 и более баллов по шкале SOFA), свидетельствующих о тяжелом сепсисе, применяют антибиотики широкого спектра:

Имипенем по 0,5—1 г 3 р/сут; Меропенем по 0,5—1 г 3 р/сут; Цефепим в/в по 2 г 2 р/сут.

При выборе антимикробного ЛС на фоне тяжелых нарушений функций внутренних органов и факторов защиты организма, наблюдающихся при полиорганной недостаточности, необходимо учитывать:

потенциальный токсический эффект антибиотиков в отношении определенных органов (аминогликозиды — почки, рифампицин — печень и т. д.);

способность грамотрицательных микроорганизмов выделять под действием антибиотиков липополисахарид (эндотоксин), а грамположительных микроорганизмов — тейхоевую кислоту (òàáë. 60). Эндотоксин и тейхоевая кислота, являясь индукторами медиатоза, способны серьезно усугублять органные дисфункции (прежде всего воздействуя на сер- дечно-сосудистую систему).

Таблица 60. Свойства антибиотиков усиливать или ослаблять высвобождение эндотоксина

РФТ тяжелого сепсиса и септического шока

Диагностированный тяжелый сепсис è септический шок являются важным основанием для сужения группы препаратов. С этой целью используют комбинацию цефепима с метронидазолом, а также карбапенемы (имипенем, меропенем).

Имипенем в/в по 0,5—1 г 3 р/сут; Меропенем в/в по 0,5—1 г 3 р/сут; Цефепим + Метронидазол в/в по 2 г 2 р/сут

Спланированная на основе данных бактериологических исследований (не эмпирическая!) антимикробная терапия при инфекции, вызванной Streptococcus spp. и Clostridium spp., должна включать натриевую соль бензилпенициллина.

Бензилпенициллина натриевая соль в/в 12— 24 млн. ЕД/сут

РФТ сепсиса при инфекциях кожи и мягких тканей

Основные возбудители сепсиса при инфекциях кожи и мягких тканей:

наиболее часто Streptococcus spp. и "неклостридиальные" анаэробы (Bacteroides, Peptostreptococcus è ò.ä.);

наиболее часто при локализованных гнойно-воспалительных процессах в коже и подкожной клетчатке (фурункулах, карбункулах, гидрадените и т. д.) — Staphylococcus spp.;

при скомпрометированной за счет хронической патологии резистентности и локализации инфекционного процесса на нижних конечностях, в промежности, ягодичных областях — в основном грамотрицательные палочки (энтеробактерии, P. aeruginosa).

Основными ЛС при лечении сепсиса, ос-

ложнившего течение инфекционных процессов в коже и мягких тканях остаются бета-лактамные антибиотики, клиндамицин (линкомицин) с аминогликозидами, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой и ампициллина с сульбактамом.

Амоксациллин/клавуланат в/в по 1,2— 2,4 г каждые 6—8 ч;

Ампициллин/сульбактам в/в при легких формах инфекции 1,5—3,0 г/сут (при инфекциях средней тяжести — до 6,0 г/сут, в тяжелых случаях — до 12,0 г/сут) в 3—4 введения; Клиндамицин по 0,3 г 4 р/сут + гентамицин 160—240 мг в/в 1 р/сут (или нетилмицин в/в 4—6,5 мг/кг/ сут); Цефоперазон/сульбактам в/в 8 г/ сут в 2 введения.

РФТ абдоминального сепсиса

Особенностью абдоминального сепсиса является сохранение источника инфекционного процесса в послеоперационном периоде. Это значительно увеличивает роль антимикробной терапии в определении окон- чательного исхода.

Вторичный не панкреатогенный абдоминальный сепсис

Наиболее часто возбудителем является внебольничная флора. ЛС выбора — ингибиторозащищенные аминопенициллины или комбинация линкозамидов с аминогликозидами II—III поколения:

Амоксициллин/клавуланат в/в по 1,2 г каждые 6—8 ч; Ампициллин /сульбактам в/в 1,5—3,0

г/сут (при инфекциях средней тяжести — до 6,0 г/сут, в тяжелых случаях — до 12,0 г/сут) в 3—4 введения; Клиндамицин по 0,3 г 4 р/сут + Гентамицин в/в 160 — 240 мг 1 р/сут (или нетилмицин в/в 4—6,5 мг/кг/ сут); Линкомицин по 0,6 г 3 р/сут +

нетилмицин в/в 4—6,5 мг/кг/сут в 1— 2 введения.

Абдоминальный сепсис вследствие инфекционных процессов в поджелудочной железе

Основные возбудители — грамотрицательные возбудители (E. coli, Proteus spp., Enterobacter, Klebsiella и др.), примерно в

1/3 случаях — полимикробная флора.

ЛС первого выбора при абдоминальном сепсисе панкреатогенной природы ÿâëÿ-

ются фторхинолоны, особенно пефлоксацин.

ЛС выбора (схемы лечения)

Пефлоксацин в/в капельно по 0,4 г (нагрузочная доза 0,8 г) каждые 12 ч (разводить только в 5%-ной глюкозе) + Метронидазол в/в по 0,5 г 3 р/сут; Ципрофлоксацин в/в по 0,4 г 2—3 р/сут + Метронидазол в/в по 0,5 г 3 р/сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения)

Цефепим в/в по 2 г 2 р/сут + Метронидазол в/в по 0,5 г 3 р/сут.

При развитии клинической картины тяжелого сепсиса большинство авторов рекомендует использование карбапенемов: они способны проникать в ткань поджелудочной железы, обладают ультрашироким спектром действия, а также минимальным эффектом высвобождения липополисахарида:

Имипенем в/в по 0,5—1 г 3 р/сут; Меропенем в/в по 0,5—1 г 3 р/сут.

Абдоминальный сепсис на фоне третичного перитонита

Возбудители — в основном полирезистентные коагулазонегативные стафилококки, энтерококки, палочка сине-зелено- го гноя и энтеробактерии (òàáë. 61).

Схемы лечения и дозы препарата определяются результатами микробиологиче- ского исследования, которые зависят от целого ряда причин (первичная нозология, отделение в стационаре и т. д.).

РФТ остеомиелитa

Антимикробная терапия при остеомиелитах должна проводиться длительно — в течение 3—5 недель. Критерием отмены препарата является не нивелирование признаков ССВР, а динамика местного процесса с бактериологической верификацией эффективности лечения.

Гематогенный остеомиелит

Основные возбудители — S.aureus, значи- тельно реже — представители Streptococcus spp. и Enterobacteriaceae.

ЛС выбора (схемы лечения):

Амоксициллин/клавуланат внутрь по

Таблица 61. Результаты бактериологического исследования содержимого брюшной полости у больных со вторичным и третичным перитонитом

Грамотрицательные аэробы и факультативные анаэробы

Грамположительные аэробы и факультативные анаэробы

0,375—0,625 г каждые 8 ч; Амоксициллин/клавуланат в/в по 1,2 г каждые 6—8 ч; Ампициллин/сульбактам в/в 1,5— 3,0 г/сут (при инфекциях средней

тяжести — до 6,0 г/сут, при тяжелых инфекциях — до 12,0 г/сут) в 3—4 введения; Цефазолин в/в или в/м по 2 г 3 р/ сут +

Аминогликозиды II—III поколения (гентамицин в/в 160—240 мг 1 р/сут, нетилмицин в/в 4—6,5 мг/кг/сут в 1— 2 введения).

Обострение хронического гематогенного остеомиелита

Возбудителем более чем в 75% является метициллинрезистентный S. aureus (MSSA).

Выбор ЛС определяется после получе- ния результатов микробиологического исследования:

При выделении метициллинорезистентного S. aureus (MSSA):

Оксaциллин в/в по 2 г 4 р/сут; Клиндамицин в/в по 0,5 г 4 р/сут; Цефазолин в/в по 2 г 3 р/ сут.

При выделении метициллиночувствительного S. aureus (MSSA):

Ванкомицин в/в по 1,0 г каждые 12 ч или по 0,5 г каждые 6 ч (развести в 100— 200 мл 5%-го р-ра глюкозы или физиологического р-ра NaCl и вводить не менее 1 ч); Линезолид внутрь (независимо от еды)

или в/в по 0,6 г каждые 12 ч; Рифампицин внутрь или в /в по 0,45 г 2 р/сут.

Посттравматический

остеомиелит

Основные возбудители — анаэробы и синегнойная палочка.

Для лечения применяют цефалоспорины III поколения в комбинации с антианаэробными препаратами или монотерапию цефоперазон/сульбактамом:

Цефоперазон/сульбактам в/в 8 г/сут в 2 введения; Цефтазидим в/в 6 г/сут в 3 введения +

Метронидазол в/в по 0,5 г 3 р/сут.

Оценка

эффективности

лечения

Критерием эффективности лечения является нивелирование признаков сепсиса. Инфекционный процесс, напротив, прогрессирует, если:

сохраняются признаки системной воспалительной реакции;

развиваются признаки органной недостаточности — то есть переход процесса в фазу тяжелого сепсиса.

Прогрессирование инфекционного процесса на фоне выбранной с учетом всех необходимых факторов схемы антимикробной терапии чаще всего свидетельствует не об неэффективности антибиотика, а неадекватном хирургическом пособии или развитии недиагностированного осложнения.

Ошибки и необоснованные назначения

Наиболее частые ошибки антибиотикотерапии:

замена одного антибиотика на другой при прогрессировании инфекционного процесса вместо поиска других возможных причин недостаточной эффективности лечения;

необоснованно длительное использование антибиотиков (средний период проведения антибиотикотерапии не должен превышать двух недель и только в слу- чаях определенных локализаций инфекций — эндокардит, остеомиелит и т.д. может достигать нескольких недель и даже месяцев), что также способствует развитию антибиотикорезистентности;

ошибочные показания для проведения антибиотикотерапии:

—терапия неинфекционных инфильтративных изменений в легких;

—профилактика инфекционных осложнений при длительной ИВЛ;

—лейкоцитоз без инфекционного процесса;

—профилактика ангиогенного сепсиса и инфекций при катетеризации;

—профилактика инфекций мочевыводящих путей при длительно стоящем мочевом катетере;

—лечение субфебрилитета;

ошибки при назначении антимикробных препаратов:

—неадекватная широта спектра (не перекрывает всех возможных возбудителей);

—чрезмерно широкое и не всегда обоснованное использование цефалоспоринов III поколения привело к значительному снижению активности препаратов этой группы, поэтому стратегия их применения нуждается в изменении (временное выведение из использования, назначение только при верифицированной чувствительности микроорганизмов и т. д.);

—невозможность создания эффективной концентрации в очаге (абсцесс, инородное тело, биопленки и т.д.);

—проявление антагонизма или несовместимости с другими антибиотиками или другими препаратами;

—суперинфекция (бактериальная или грибковая);

—заболевания, не связанные с бактериальной инфекцией (вирусные, грибковые, риккетсии и т. д.);

—лечение колонизации, а не инфекционного процесса;

—лекарственные осложнения. Возобновившаяся лихорадка не всегда

указывает на неэффективность проводимой антимикробной терапии. У пациента с сепсисом существует много причин для сохранения температурной реакции, не всегда адекватной основному процессу. При соблюдении всех правил назначения антибиотиков чаще всего причиной лихорадки является недренированный очаг инфекции (абсцесс, задержка отделяемого по дренажу и т. д.), а также развитие псевдомембранозного колита.

Литература

1.Barie P.S., Coppa G., Cryer H.G. et al. Roundtable Discussion of Antibiotic Therapy in Surgical Infections. SURGICAL INFECTIONS Volume 1 2000; 1: 79—89.

2.Bochud PY, Glauser MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 (suppl 1): S33—S48.

3.Bone R.C., Balk R.A.B., Cerra F.B. et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; Vol.20,N 6.-P: 864—874.

4.Crabtree T.D., Pelletier S.J., Gleason T.G., Pruett T.L., Sawyer R.G., Analysis of Aminoglycosides in the Treatment of Gram-negative Infections in Surgical Patients Arch. SURG. 1999 VOL 134, Dec 1999, 1293—1300

5.Cunha B.A., Gill M.V. Antimicrobial therapy in sepsis. In: Sepsis and multiorgan failure Eds: Fein A.M., Abraham E.M., Balk R.A. et al P.483—493.

6.Marshall J., Foster D, McKenna C., et al.

Toronto Hospital ICU Research Group: Quantification of the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) as a risk factor, outcome desñriptor, and surrogate measure of morbidity in the ICU. Crit Care Med 1996; v.24, A53.

7.National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) report, data summary from October 1986 — April 1997, issued May 1997. A report from the NNIS System. Am J Infect Control, 1997; 25: p.477—487.

8.Vincent J.L., Moreno R., Takala J, et al. The sepsis related organ failure assessment (SOFA) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 1996; v 22 p: 707 — 710.

9.Barie P.S., Coppa G., Cryer H.G. et al. Roundtable Discussion of Antibiotic Therapy in Surgical Infections. SURGICAL INFECTIONS Volume 1 2000; 1: 79—89.

10.Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и соавт. Антимикробная терапия абдоминальной хирургической инфекции, М.: ООО "ЗеркалоМ", 2000; 144 стр.

11.Гельфанд Е.Б., Белоцерковский Б.З., Алексеева Е.А. и соавт. Эффективность цефепима (максипима) в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных. — Антибиотики и химиотерапия, 1999; 44 (11): 17—23.

12.Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Филимонов М.И., Бурневич С. 3. Абдоминальный сепсис: современная концепция и вопросы классификации. — Анналы Хирургии, 1999; 6: 15—19.

13.Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. — М.: ООО "ЗеркалоМ", 2000; 144 стр.

14.Шляпников С.А., Ефимова И.С. // Вторичный и третичный перитонит: роль антимикробной терапии в комплексном лечении. — Антибиотики и химиотерапия, 2001; 12, 46: 35—42.

15.Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и соавт. Антимикробная терапия абдоминальной хирургической инфекции, М.: ООО "ЗеркалоМ", 2000; 144 стр.

16.Яковлев С.В. Проблемы оптимизации антимикробной терапии внутрибольничного сепсиса. — Consilium medicum, экстра выпуск, 2001; сепсис: 3—6.

Преимущественно используют местную терапию: капли, мази, глазные пленки, субконъюнктивальные и парабульбарные инъекции, введение ЛС в переднюю камеру глазного яблока и в стекловидное тело. В тяжелых случаях глазной инфекции ЛС применяют системно: внутрь, внутримышечно, внутривенно. Трудности в лечении бактериальной инфекции глаза обусловлены ростом:

числа антибиотикорезистентных возбудителей;

удельного веса грамотрицательных возбудителей (в том числе синегнойной палочки).

Современная стратегия проведения антимикробной терапии глазных инфекций заключается в использовании:

новых антибиотиков, к которым мало резистентных штаммов;

глазных лекарственных форм и методик,

обеспечивающих максимальную активность ЛС для ликвидации возбудителя в очаге инфекции (4).

Наибольшие трудности в лечении представляют кератиты (язва роговицы) (2) и увеиты (эндофтальмиты), которые почти всегда заканчиваются потерей зрения в той или иной степени.