3 курс / Фармакология / Doctor_Onkol_2014

ГЛАВА 3. НАУЧНО/ИНФОРМАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Профилактика тромботических осложнений в онкологии

Птушкин В. В., д.м.н, проф., руководитель отдела гематологии и онко, логии подростков и молодежи

ФГБУ Федеральный научно клинический центр детской гематологии, онколо

гии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, Москва

Тромбозы у онкологических больных встречаются с высокой частотой, од, нако эта частота варьирует от 1 до 30% в зависимости от типа и распространен, ности опухоли. Профилактика широко используется в группах максимального риска (хирургические больные, госпитализированные больные), однако схемы и длительность профилактики — это предмет дискуссии. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), назначаемые онкологическим больным в течение 7–9 дней после операции, позволяют снизить частоту тромбозов/тромбоэмболий. По, следние годы появились данные о том, что в группах максимального риска (ин, траабдоминальные операции) продленная профилактика низкомолекулярны, ми гепаринами дополнительно снижает частоту тромбозов. Новый ультраниз, комолекулярный гепарин — бемипарин — показал высокую эффективность при продленной противотромботической профилактики у онкологических боль, ных в течение 4 нед после операции.

В последнее десятилетие существенно возрос интерес онкологов к проблеме тромботических осложнений. Этот интерес обусловлен как значимостью пробле, мы — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является причиной смерти каж, дого девятого пациента, госпитализированного в связи с опухолью, — так и успеха, ми исследователей в расшифровке механизмов тромбофилии при раке, выявлении групп максимального риска и разработке новых эффективных схем профилактики

илечениятромбозов. Выявлениегруппмаксимальногорискаявляетсяважнейшей задачей в стратегии снижения смертности от тромботических/тромбоэмболиче,

ских осложнений, т.к. абсолютная их частота при раке широко колеблется. Она мо, жет соответствовать как стандартной для здоровой популяции данного возраста (ранний рак молочной железы — менее 1%), так и сверхвысокой, составляя 30,7% при метастатическом раке поджелудочной железы (1). Эти различия отражают на, личие большого числа факторов, которые влияют на риск развития венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в гетерогенной популяции.

Что же определяет наклонность онкологических больных к тромбозам? В целом ряде случаев — это сочетание причин. Многие клетки рака продуцируют тканевой тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспеп,

тидаза) (2). Борьба организма с опухолью сопровождается ростом содержания иммуномодуляторов (фактор некроза опухоли, интерлейкины, интерферон,γ),

обладающих провоспалительным действием и способных повреждать эндоте, лий, снижая его противотромботические свойства. Прогрессии тромбоза спо, собствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как эндоте, лий, так и опухолевые клетки, с выходом прокоагулянтных субстанций в крово, ток. В значительной мере увеличивают риск тромбоза оперативные вмешатель, ства (3). Да и сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбооб, разования за счет замедления кровотока при сдавлении сосудов и их инфильт, рации. Как следствие, весомая часть онкологических больных подвержена ве, нозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени, ТЭЛА), кото, рая у больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в тече, ние полугода на 60% в сравнении с пациентами сходной распространенности рака, но не имеющих тромботических осложнений (4). Это статистически зна, чимо снижает медиану общей выживаемости, а также увеличивает затраты, свя,

занные с лечением. В то же время, разработке эффективной противотромботи, ческой стратегии у онкологических больных препятствует разнообразие факто, ров риска тромбообразования. Дополнительные трудности в ее реализации соз, дают противоопухолевые воздействия (операции, химиотерапия), повышаю, щие риск кровотечений за счет повреждения сосудов и тромбоцитопении.

По данным исследования FRONTLINE (фундаментальное исследование тромбозов в онкологии), если половина оперированных пациентов с неопла, зиями получает рутинную тромбопрофилактику, то в группе больных без опе, рации онкологи применяют антикоагулянты менее чем в 5% случаев (5). При, чиной этого является недооценка риска тромботических осложнений и высокая частота кровотечений при применении антикоагулянтов при раке. В то же вре, мя, принципиальная роль профилактики определяется тем, что диагностика по, тенциально эмбологенных тромбозов затруднена и не всегда эффективна (ди, намический процесс образования тромба). Нередко первым клиническим про, явлением гиперкоагуляции может стать ТЭЛА, способная привести к смерти в течение нескольких часов. Необходимо помнить, что применение противотром, ботических препаратов сопряжено с опасностью кровотечений и значимо уве, личивает стоимость лечения. Для повышения эффективности профилактики и снижения ее негативных сторон необходимо максимально адресное примене, ние антикоагулянтных препаратов, что требует выделения групп наибольшего

риска. Недавно появились результаты нескольких исследований, посвященных выявлению показателей вероятного развития тромбоза в популяции онкологи,

ческих больных, позволившие определить максимально угрожаемые когорты. В большинстве этих исследований важными факторами риска признаны госпи, тализация, наличие тромбозов в анамнезе или указание на высокий семейный

риск тромбообразования, химиотерапия, повышение температуры, особенно на фоне реакции воспаления (высокий уровень С,реактивного белка), лейкоцитоз

и анемия (6). Khorana et al. в объемном анализе пациентов с различными опухо, левыми заболеваниями выделили несколько ключевых факторов, определяю,

щих тромбофилию у амбулаторных больных, получающих цитостатики. В большей степени определял риск развития тромбоза тип опухоли. Максималь,

ная частота данного осложнения была отмечена у больных с неоплазиями же, лудка и поджелудочной железы. В несколько меньшей степени, но существенно повышали риск тромбозов рак легких, опухоли гинекологической сферы, моче, половых органов у мужчин (кроме рака простаты) и лимфомы (7). Среди лабо, раторных параметров увеличивали вероятность развития тромбозов: содержа, ние тромбоцитов крови свыше 350·109/л, уровень гемоглобина менее 100 г/л и лейкоцитоз более 11·109/л (8). В одной из недавних работ австрийских авторов

добавление к параметрам Khorana et al. таких лабораторных маркеров актива, ции системы свертывания, как повышение содержания D,димера и микрочас, тиц с Р,селектином, позволило выделить подгруппы сверхугрожающих по

тромбозам пациентов еще более точно (9). Наличие 5 факторов риска в про, спективном исследовании сопровождалось вероятностью тромбоза в течение 6 мес в 36% случаев. Цитируемые данные свидетельствуют о необходимости раз, работки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онко, логических больных, входящих в группу максимального риска.

ПРОФИЛАКТИКА В ГРУППАХ МАКСИМАЛЬНОГО РИСКА

Госпитализированные больные

Факт госпитализации у онкологических больных может увеличить риск тромбозов за счет эффекта иммобилизации, катетеризации центральной вены и проведения потенциально тромбогенного лечения (химиотерапия) даже без оперативного вмешательства (10). Если онкологические больные госпитализи,

руются по общетерапевтическим показаниям, то максимальным добавочным риском для них являются терминальные стадии застойной сердечной недоста, точности, хронические обструктивные заболевания легких и сепсис. Добавле, ние к этой комбинации преклонного возраста и анамнестических указаний на тромботическую болезнь делает риск тромбозов чрезвычайно высоким.

Механическая профилактика

В ряде случаев геморрагические осложнения или их высокий риск (плани, руемое оперативное вмешательство, метастазы в ЦНС, тромбоцитопения) по, зволяют использовать для предотвращения тромбоэмболий лишь механиче, ские средства (эластические чулки, устройства перемежающейся пневмоком, прессии нижних конечностей, кавальные фильтры). Чулки и пневмокомпрес, сия показали некоторую эффективность у хирургических больных, но оказа, лись неэффективны у пациентов с инсультами (11), а данные по их использо, ванию у госпитализированных пациентов с тяжелыми заболеваниями отсут, ствуют. Установка интракавальных фильтров как единственный метод про, филактики ТЭЛА признается не всеми экспертами в связи с высоким риском повторных тромбозов вен нижних конечностей без системной антикоагу,

лянтной терапии и отсутствием подтвержденных данных о продлении жизни в случае распространенных опухолей (12). Если фильтр все же был установ,

лен, то некоторые авторы рекомендуют немедленно восстанавливать систем, ную антикоагулянтную терапию после купирования кровотечения или сни, жения его риска.

Антикоагулянтная терапия

В нескольких контролируемых исследованиях применение нефракциони, рованных гепаринов (НФГ) или НМГ позволяло снизить частоту тромбо, зов/тромбоэмболий в сравнении с плацебо в группе общетерапевтических больных (13). В самом крупном исследовании PREVENT, включившим 3706 пациентов, назначение дальтепарина позволило практически вдвое (5 против 2,8%) снизить частоту симптоматических тромбозов или смерти в сравнении с плацебо (р=0,0015). Двое больных в контрольной группе (ни одного — в группе дальтепарина) к концу исследования погибли от ТЭЛА. В исследова, нии по прямому сравнению НФГ и НМГ (эноксапарин) у 877 госпитализиро, ванных больных применение НМГ сопровождалось, по данным венографии, значимо меньшей частотой тромбозов и гибели больных (15 против 22%; р=0,04) (14). Использование нового антикоагулянта фондапаринукса (инги, битор фактора Ха) оказалось также успешным у госпитализированных боль, ных с высоким риском тромбозов. Применение данного препарата или плаце, бо у 849 пациентов сопровождалось снижением частоты симптоматических венозных тромбозов в группе антикоагулянта до 5,6% против 10,5% в кон, трольной группе (15). Фатальные тромбоэмболии имели место у 5 больных в группе плацебо и ни у одного пациента в группе фондапаринукса. В то же вре, мя, во всех этих исследованиях подавляющее большинство больных не имели опухолей, и узконаправленные исследования в группах госпитализирован, ных больных с неоплазиями до настоящего времени не проводились.

На основании анализа существующих данных, Американское общество торакальных хирургов рекомендует госпитализированным онкологическим больным, если у них имеет место застойная сердечная недостаточность, об, структивное заболевание легких или септическое состояние, проводить про, филактику низкими дозами НФГ (3 раза в сутки в дозе 5000 МЕ) или НМГ

(1 раз в сутки в дозе менее 3400 МЕ). Рутинная профилактика тромбозов в случае длительного стояния сосудистых катетеров не показана.

Профилактика послеоперационных тромбозов/эмболий

Оперативные вмешательства значительно увеличивают вероятность тромботических осложнений. Длительная иммобилизация больных и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей существенно ак, тивируют систему свертывания.

Оперативные вмешательства значительно увеличивают вероятность тромботических осложнений. Длительная иммобилизация больных и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей существенно ак, тивируют систему свертывания. В 60,х годах прошлого века Kakkar et al., ис, пользуя йод125,меченный фибриноген, продемонстрировали естественную картину развития тромботических осложнений у 132 больных после опера, тивного вмешательства. Авторами было показано, что тромбы (подтвержден, ные также флебографически) сформировались в первые (1–3) дни после опе, рации у 40 (30%) больных. У 14 из них тромб спонтанно лизировался в тече, ние последующих 72 ч, а у 26 лизиса не было отмечено. В последней группе из 26 пациентов у 4 развилась ТЭЛА (16). Это исследование было проведено у больных без опухолей, в то время как наличие рака способно значительно сти, мулировать интенсивность тромбообразования. Сравнительное исследова,

ние, проведенное в Швейцарии, показало, что риск тромбозов после операции у онкологических больных в сравнении с пациентами без опухоли повышает,

ся в 2–3 раза, а ТЭЛА — в 6,7 раза (17). Эти данные были подтверждены во многих других исследованиях. По мнению некоторых авторов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов/эмболий у больных с опухо, лями следует относить в категорию высокого риска этих осложнений, сопос, тавимого с ортопедическими вмешательствами. Эти данные послужили осно, вой для проверки различных методик профилактики тромбообразования. Са, мой эффективной из них и единственной значимо снижающей летальность от тромбоэмболических осложнений явилось применение гепаринов. Добавле, ние к гепаринам механических средств профилактики (градуированное ком, прессионное белье, перемежающаяся пневмокомпрессия) увеличивало эф, фективность последних в группах максимального риска. Многочисленные исследования по применению гепаринов низкой или сверхнизкой молекуляр, ной массы и фондапаринукса (искусственный участок молекулы гепарина) позволило существенно расширить группу препаратов для послеоперацион, ной профилактики.

В дальнейшем было проведено еще несколько исследований, направлен, ных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций у онкологических больных. Эта проблема стала обсуждаться

после получения данных о сохранении активации системы свертывания (по, вышение уровня D,димера) на протяжении 2–3 нед после хирургического

вмешательства (18). Попытки увеличить длительность терапии были реали, зованы в рандомизированном контролируемом исследовании FAME. Боль, ным после обширных операций на брюшной полости было осуществлено на, значение дальтепарина в дозе 5000 МЕ/сут в течение 1 или 4 нед. На 28,й день пациентам проводилась билатеральная венография для детекции тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. Отдельно анализировалась под, группа больных, включавшая 198 пациентов с опухолевыми заболеваниями. В этой подгруппе увеличение длительности послеоперационной профилак,

тики с 1 до 4 нед снизило частоту подтвержденных тромбозов с 19,6 до 8,8%, а также значимо снизило частоту проксимальных тромбозов глубоких вен го, лени — с 10,4 до 2,2% (80% снижение риска; р=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэмболии именно при послед, нем варианте тромбозов (19). В аналогичном исследовании с использованием эноксапарина (ENOXACAN 2) увеличение длительности профилактики с 6–10 до 28 дней после абдоминального оперативного пособия у больных с не, оплазиями значимо снизило частоту тромбоэмболий. Частота тромбозов глу, боких вен голени/тромбоэмболий к 30,му дню после операции составила 12% при кратком назначении НМГ и 4,8% при длительном их назначении (р=0,02). В течение 3 мес наблюдения это соотношение сохранялось (соответ, ственно 13,8 против 5,5%; р=0,01) (20). После публикации этих 2 работ сохра, нялась дискуссия относительно значимости полученных результатов и их воспроизводимости. Это стало предпосылкой для проведения исследования CANBESURE, результаты которого были впервые представлены в ходе XXII конгресса Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза (ISTH), проходившего летом 2009 года в г. Бостоне (США) (21). Целью мно, гоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируе,

мого исследования CANBESURE (Cancer, Bemiparin and Surgery Evaluation)

была оценка эффективности и безопасности продленной тромбопрофилакти, ки НМГ II поколения (бемипарином) у онкологических больных, подверг,

шихся хирургическим вмешательствам на брюшной полости или полости ма, лого таза. Бемипарин относится к группе гепаринов ультранизкой молеку,

лярной массы в 2000–3000 Да, что определяет наибольшую активность в от, ношении Х,фактора свертывания, превышающую таковую обычных НМГ в

1,5–2 раза, и продленную циркуляцию в крови, делающую достаточным одно, кратное в день назначение препарата.

Рандомизацию прошли 626 пациентов из Испании, Румынии и России старше 40 лет, которым было назначено открытое радикальное или паллиа,

тивное хирургическое вмешательство по поводу ранее диагностированных злокачественных опухолей (первичных или метастатических) ЖКТ, мочевы, водящих путей или женской репродуктивной системы. При этом в исследова, ние включали только пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 мес, у которых операция проводилась под общим наркозом или спин, номозговой анестезией и длилась не менее 30 мин. Основным критерием эф, фективности служила совокупность всех подтвержденных флебографически ТГВ, нефатальных ТЭЛА, а также случаев смерти от любых причин в конце двойного слепого периода исследования. Вторичными критериями были час, тота «большой ВТЭ» (симптоматические или бессимптомные проксималь, ные ТГВ, нефатальные ТЭЛА и случаи смерти, связанные с ТЭЛА). Также в качестве дополнительных критериев эффективности оценивались:

•совокупная и отдельная частота ТГВ, нефатальной ТЭЛА, случаи смерти от любых причин и случаи смерти, связанные с ТЭЛА, в конце трехмесячного периода наблюдения;

•частота «большой ВТЭ» в конце трехмесячного периода наблюдения.

Критерии безопасности включали частоту больших кровотечений (фа, тальное кровотечение; клинически явное кровотечение, связанное со сниже,

нием уровня гемоглобина на ≥2 г/л; клинически явное кровотечение, потребо,

вавшее переливания >2 единиц эритроцитарной/тромбоцитарной массы или цельной крови; ретроперитонеальное или интракраниальное кровотечение;

клинически явное кровотечение, потребовавшее отмены исследуемого препа, рата) и частоту клинически значимых кровотечений (все остальные значи, мые кровотечения, не относящиеся к большим).

Средний возраст пациентов составил 64 года. Помимо онкологического заболевания, значительная часть больных имела один или несколько допол, нительных факторов риска ВТЭ: ВТЭ в анамнезе (по 0,6% в группе бемипари, на и плацебо), ожирение (18,4 и 18,8% соответственно), варикозная болезнь (11,7 и 12,9%), застойная сердечная недостаточность (3,5 и 3,6%), ишемиче, ская болезнь сердца (19,4 и 20,5%), инсульт и/или гемиплегия в анамнезе (2,5

и 1%), ХОБЛ (4,8 и 2,9%) и др.

Опухоль локализовалась в ЖКТ у 81% пациентов (при этом колоректаль, ный рак был у 66%, рак желудка — у 12,7%), в мочевыводящих путях — у 4,7%, органах женской репродуктивной системы — у 13,3%, ретроперитонеально — у 1% больных. У 81,9% пациентов вмешательство проводилось с целью изле, чения, у остальных 18,1% носило паллиативный характер.

Полученные результаты исследования позволили авторам сделать сле, дующие выводы.

•У онкологических пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам на брюшной полости и органах малого таза, продленная

тромбопрофилатика бемипарином (3500 МЕ/сут, 28 дней) сопровождалась тенденцией к снижению относительного риска любых тромботических ос, ложнений и смерти от всех причин на 25% (p>0,05) по сравнению с кратко, срочной профилактикой (3500 МЕ/сут, 8 дней). При исключении из анали,

за случаев смерти, не связанных с тромбоэмболическими осложнениями, снижение относительного риска тромбозов или смерти в группе бемипари, на составило 40% (р=0,059).

•Продленная тромбопрофилактика бемипарином в течение 4 нед способст,

вовала достоверному (р=0,016) снижению относительного риска «больших ВТЭ» на 82,4% (вторичный критерий эффективности). В конце трехмесяч, ного периода наблюдения снижение относительного риска частоты «боль, шой ВТЭ» в группе бемипарина было на 74% (р=0,025) ниже в сравнении с пациентами, которым не проводилась длительная тромбопрофилактика.

•Частота больших и клинически значимых кровотечений была одинаково низкой у пациентов, получавших продленную или краткосрочную тромбо, профилактику без достоверных различий между группами.

Выводом исследователей стало подтверждение результатов исследований ENOXACAN 2 и FAME, что делает разумным проведение продленной профи, лактики гепарином у онкологических больных после абдоминальных или та, зовых операций.

Американское общество торакальных хирургов, как и другие организации, занимающиеся разработкой практических рекомендаций по лечению и про, филактике тромбозов (NCCN, ASCO, AIOM), рекомендуют рассматривать общие оперативные вмешательства среднего риска у онкологических боль, ных как операции высокого риска тромбозирования и проводить профилак, тику НФГ (3 раза в сутки в дозе 5000 МЕ) или НМГ (1 раз в сутки в дозе более 3400 МЕ) в течение 7–9 дней. Наличие дополнительных факторов риска (анамнестические указания на тромбозы, возраст более 60 лет, ожирение, хи, миотерапия) должно сопровождаться добавлением к гепаринам механиче, ских средств (компрессионные градуированные чулки и/или пневматиче, ские компрессионные накладки).

Большие абдоминальные и тазовые операции, особенно при наличии та, ких факторов риска, как длительная центральная анестезия, тромбозы в анам, незе и постельный режим после операции 4 дня и более, следует рассматри, вать как основание для продленной четырехнедельной профилактики НМГ.

Влияние антикоагулянтной терапии на течение опухолевого процесса

Вопросы взаимосвязи активации свертывающей системы и прогрессии рака обсуждаются достаточно давно. Активированные факторы свертывания оказывают выраженное воздействие на клетки рака. Известно, что тромбин, помимо формирования фибрина и активирования тромбоцитов, способен влиять на функции многих клеток, взаимодействуя с протеазоактивируемы, ми рецепторами (PAR), расположенными на тромбоцитах, эндотелиальных и опухолевых клетках (22). Эти рецепторы участвуют в формировании злока, чественного фенотипа клеток рака (адгезия, пролиферация, протеолиз). Тромбин также способен влиять на процессы ангиогенеза, стимулируя про, никновение эндотелиальных клеток через базальную мембрану и их мигра, цию с формированием новых сосудистых структур, необходимых для роста опухоли (23). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что применение антикоагулянтов, и в частности НМГ, может оказывать многофакторное тор,

мозящее действие на развитие опухоли. Это определяется возможностью ан, типролиферативного эффекта за счет ингибирования некоторых протоонко,

генов (с fos, c myc) и связывания факторов роста (GGF) (24). Гепарины спо, собны оказывать антиангиогенный эффект за счет торможения формирова,

ния ангиогенного матрикса (фибриновых структур) и предотвращения акти, вации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь — тромбина), спо, собствующего повышению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (25). Кроме того, гепарины, взаимодействуя с молекулами ад, гезии, способны тормозить метастазирование опухолей (26).

Анализ результатов клинического применения НМГ свидетельствует об их положительном влиянии на продолжительность жизни пациентов с опухо, лями и тромбозами. В нескольких ретроспективных исследованиях было по, казано преимущество НМГ над НФГ в выживаемости онкологических боль, ных. Одно из первых исследований Prandoni et al. (1992) показало, что приме, нение НМГ у пациентов с опухолями и тромбозом сопровождается значи, тельно меньшей трехмесячной летальностью в сравнении с НФГ (6,7 против 33,3%) (27). Результаты этого ограниченного по объему исследования попы, тались подтвердить авторы, включившие в наблюдение более 600 пациентов с различными опухолями. Летальность за 3 мес для группы НМГ составила 15% (46 из 306), а для НФГ — 22% (71 из 323). Вероятность смерти больных, получавших НМГ, была снижена больше чем на треть и составила 0,61 по от, ношению к получавшим НФГ (конфиденциальный интервал 0,4–0,93) (28, 29). При этом различия в выживаемости не сопровождались различиями в частоте повторных, в т.ч. летальных, тромботических осложнений и кровоте, чений.

Интерес представляет дополнительный анализ исследования CLOT по вторичному профилактическому назначению НМГ (дальтепарин) или анти, витаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и тромбо, зами. В течение полугода наблюдения значительных различий в выживаемо, сти в группах не было выявлено: 41% — в группе дальтепарина и 39% — в груп, пе варфарина. Авторы продолжили наблюдение за больными еще в течение полугода (1 год суммарно) и отметили, что если смертность пациентов с мета,

стазами на момент анализа была сопоставима 69 и 72% (HR 1,1 CI 0,87–1,4; p=0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе дальтепарина (30). Вероятность смерти в течение 1 года в этой группе составила 20% для больных, получавших НМГ, и 36% для получавших альтернативную схему лечения (HR 0,5 CI 0,27–0,95; p=0,03).

Для того, чтобы проверить гипотезу о положительном влиянии НМГ на выживаемость пациентов с опухолью, было проведено 2 контролируемых ис, следования. В первое было включено 385 больных с различными распростра, ненными опухолями, не имеющих клинических проявлений тромботической болезни, которые были рандомизированы по принципу применения дальте, парина в дозе 5000 МЕ 1 раз в сутки или плацебо на протяжении 1 года. Рас, четная выживаемость пациентов на 1, 2 и 3 года составила 46, 27 и 26% для группы НМГ и 41, 18 и 12% для группы плацебо (р=0,19). Дополнительно был проведен анализ выживаемости среди больных, проживших более полутора лет (55 в группе гепарина и 47 в группе плацебо). У этих больных общая вы, живаемость на 2 и 3 года была значимо выше в группе дальтепарина (78 про, тив 55% и 60 против 36%; р=0,03). Частота тромбозов (2,4 и 3,3%) и кровотече, ний (4,7 и 2,7%) в группах дальтепарина и плацебо значимо не различались

(31).

С другой стороны, в одноцентровом исследовании клиники Mayo не уда, лось выявить положительное влияние гепаринов на выживаемость больных с распространенными опухолями. В группе из 138 пациентов, разделенных по принципу применения НМГ или плацебо, смертность в течение 1 года значи, мо не различалась. Медиана выживаемости в группе гепарина составила 7,3 против 10,5 мес в группе сравнения (р=0,46). Частота тромбоэмболий соста, вила 6% в группе гепарина против 7% в группе сравнения, а жизнеопасные кровотечения развивались парадоксально чаще в группе не получавших гепа, рин (7 против 3%). К недостаткам исследования следует отнести небольшой объем и методологические погрешности — оно начиналось как двойное сле, пое, но в связи с медленным набором было переведено в открытое (32).

Много исследований проводится в настоящее время по применению гепа, ринов у пациентов, получающих химиотерапию с целью улучшения противо, опухолевого эффекта. Подобные исследования проводятся при раке желудка, яичников, поджелудочной железы и легких. В открытое рандомизированное многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности бе, мипарина в добавление к стандартной химиотерапии/радиотерапии было включено 38 больных мелкоклеточным раком легких с ограниченной стадией заболевания (33). Химиотерапия проводилась по схеме цисплатин/карбопла, тин с этопозидом. Количество курсов составило 4–6 параллельно с лучевой терапией в дозе 45–50 Гр на грудную клетку и профилактическим облучением головы в случае достижения полной или частичной ремиссии. Пациенты были случайным образом разделены на группы, одна из которых ежедневно получала бемипарин в дозе 3500 МЕ 1 раз в сутки подкожно в течение 26 нед наблюдения. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичными критериями были общая выжи, ваемость, противоопухолевый эффект (по методу RECIST), профиль безо, пасности, ВТЭ и частота геморрагических осложнений. В группу ультраниз, комолекулярного гепарина было включено 20 больных, и без антикоагулянта получали химиолучевое лечение 18 больных. Дисбаланса в характеристиках пациентов и в прогностических факторах основной и контрольной группы от, мечено не было.