3 курс / Фармакология / Doctor_Onkol_2014

310 Ревлимид

атинина выше 50 мл/мин) до прибли, зительно 9 ч (у пациентов с Cl креати,

нина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почеч,

ной недостаточностью приведена да, лее (см. «Способ применения и дозы»).

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокине,

тика леналидомида у больных с нару, шениемфункциипеченинеизучалась.

ПОКАЗАНИЯ. Лечение (в комбина, ции с дексаметазоном) больных с мно, жественной миеломой, которые полу, чили, по крайней мере, одну линию те, рапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компо, нентам препарата;

•сохраненный детородный потенци, ал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необхо, димых условий Программы предо, хранения от беременности (см. «Особые указания»);

•невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры кон, трацепции, указанные в разделе «Особые указания»;

Глава 2

•беременность и период кормления грудью;

•наследственная непереносимость

лактозы, дефицит лактазы или на, рушенное всасывание глюкозы,га, лактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;

•детский возраст (недостаточно кли, нического опыта применения).

С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»); больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обла, дающие эритропоэтической активно, стью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбо, зов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/

ЗЫ. Внутрь, не разламывая, не от, крывая капсулы, не разжевывая, каж, дый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая це, ликом, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Рев,

лимида составляет 25 мг 1 раз в день в

1–21,й дни повторных 28,дневных

циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1

раз в день в 1–4,й, 9–12,й и 17–20,й

дни каждого 28,дневного цикла в ходе

первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1–4,й дни каждого последующего 28,дневного цикла.

Модификация дозы должна произво, диться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаме, тазона, принимая во внимание состоя, ние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного прие, ма Ревлимида прошло менее 12 ч, па, циент может принять эту пропущен, ную дозу препарата, а если прошло более 12 ч — пропущенную дозу при, нимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное коли

чество нейтрофилов <1·109/л и/или

количество тромбоцитов — <75 ·109/л, или, в зависимости от инфиль трации костного мозга плазматиче скими клетками, количество тромбо

цитов <30·109/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены (табл. 1 и 2) воз, можности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцито, пении или других видов токсичности 3,й и 4,й степени тяжести, связь кото, рых с применением Ревлимида нель, зя исключить.

Пошаговоесниже ниедозы. Начальная доза — 25 мг; доза 1,го уровня — 15 мг; доза 2,го уровня — 10 мг; доза 3,го

уровня — 5 мг.

Ревлимидом в мень+

шей дозе (дозы 2+го и 3+го уровней) 1 раз в

день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначе, ния пациенту фактора роста.

Дети и подростки. Безопасность и эф,

фективность леналидомида у пациен, тов младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет).

Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований ле,

налидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациен, тов в возрасте старше 65 лет, получав,

ших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоста, вим. Не отмечено различий эффек, тивности и безопасности леналидо, мида в зависимости от возраста, хотя

нельзя исключить б ольшую чувстви, тельность к препарату больных стар, шей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нару, шения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лече, ния рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушени ем функции печени. Фармакокинети,

ка леналидомида не изучалась у боль, ных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возмож, ным дать рекомендации относитель, но коррекции дозы у этой категории больных.

312 Ревлимид

Применение у пациентов с нарушени ем функции почек. Леналидомид вы,

деляется главным образом почками. В связи с этим риск токсических ре, акций может возрастать при наруше, нии функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомен, дациям (табл. 3).

Для пациентов с легкой степенью на, рушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В табли, це 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависи, мости от степени нарушения функ, ции почек (для пациентов с умерен, ным и тяжелым нарушением функ, ции почек, а также терминальной ста, дией почечной недостаточности).

Таблица 3

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

*Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в деньпосле 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

**Доза препарата может бытьповышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидоми, дом последующая модификация дозы у больных с нарушениями фун, кции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости ле, чения, как указывалось ранее.

Глава 2

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. У боль,

ных, получающих Ревлимид/декса, метазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: ней, тропения (39,4%), мышечная слабость

(27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%),

тромбоцитопения (18,4%), анемия

(17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реак, циям относились:

, венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легоч,

ной артерии);

, нейтропения 4,й степени тяжести.

Нейтропенияитромбоцитопенияпока, зали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы

Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведен, ных ниже, определялась соответствен,

но следующей градации: очень часто

(≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,

<1/1000) и очень редко (<1/10000,

включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установле,

на по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реак/ ций,отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с мно/ жественной миеломой,получавших леналидомид

Инфекционныеи паразитарныезабо

левания: очень часто — пневмония, ин, фекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, бактериальные, вирус, ные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачествен ные и неуточненные новообразования:

нечасто — базалиома, плоскоклеточ, ный рак кожи1,2.

Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцито, пения2, нейтропения2, анемия, гемор, рагические нарушения2, лейкопения; часто — панцитопения; нечасто — ге,

тяжести (соответственно — 9,9 и 1,4% — у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, отно, сительно 2,3 и 0% — у пациентов, при, нимавших комбинацию дексаметазо, на и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидо, мида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровож, далось повышенным риском разви, тия тромбоза глубоких вен и тромбо, эмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубо, ких вен в анамнезе также могут уве, личить риск тромботических ослож, нений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших ленали, домид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при на, личии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приве, дены в соответствии системно,орган,

ным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхате, льной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кро, вотечение); со стороны ЖКТ (ректа, льное, геморроидальное, гингиваль, ное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); трав, мы, интоксикации и осложнения ма, нипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии ал, лергических реакций/реакций гипер,

чувствительности. Описана возмож,

ная кросс,реактивность между лена,

лидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии син,

дрома Стивенса,Джонсона (ССД) и

токсического эпидермального некро, лиза (ТЭН). Леналидомид не следует

Ревлимид 315

назначать пациентам, у которых от, мечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразо, вания, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миело, мой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представля, ли главным образом базальноклеточ, ный или плоскоклеточный рак кожи.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Эритропоэ

тические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миело, мой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм ле,

налидомида и других препаратов ма, ловероятно в связи с тем, что ленали,

домид не метаболизируется с помо, щью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение ленали, домида с дигоксином сопровождает, ся увеличением плазменной концент, рации дигоксина (Cmax дигоксина со,

ставляла 114%, a AUCo–∞ — 108%). Та,

ким образом, на фоне лечения лена, лидомидом рекомендуется монито, рировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обя, зательным компонентом лечебной схе, мы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контра, цептивов. Для эффективного преду, преждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беремен, ности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры ле, налидомида и варфарина. Учитывая

316 Ревлимид

использование в комплексе с ленали, домидом дексаметазона, нельзя иск, лючить влияние последнего на эф, фекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии ле, налидомидом и дексаметазоном ре, комендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Специального плана действий при передозировке ле, налидомида у пациентов с множест, венной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диа, пазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воз, действия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявле,

ния, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключи,

тельно гематологическими.

Лечение: в случае передозировки ре, комендуется симптоматическая под, держивающая терапия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или хи, миотерапевта.

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выра, женным тератогенным действием. Из, вестно, что прием талидомида бере, менными женщинами вызывает тяже, лые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспери, ментальные исследования на обезья, нах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожден, ных дефектов очень высок, если Рев, лимид применяется во время бере, менности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возрас, та в период лечения препаратом Рев, лимид следует использовать эффек, тивные методы контрацепции. При, менение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагно, стирована беременность, а пациентку необходимо направить на консульта,

Глава 2

цию к врачу, имеющему опыт наблю, дения беременных женщин для оцен, ки и клинических рекомендаций.

В случае, когда у женщины, являю, щейся сексуальным партнером паци, ента, получающего лечение ленали, домидом, диагностируют беремен,

ность, женщину также направляют к

врачу,специалисту в области терато,

логии для оценки ситуации и клини, ческих рекомендаций.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли леналидо, мид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохране, ния от беременности должно распро,

страняться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин, недетородного возраста

Женщина пациентка или сексуаль ный партнер мужчины пациента —

не считаются способными к дето рождению при наличии хотя бы одно го из перечисленных факторов:

,возраст >50 лет и длительность есте, ственной аменореи >1 года;*

,ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

,двусторонняя сальпингоофорэкто, мия или гистерэктомия в анамнезе;

,генотипXY, синдром Тернера, ана, томический дефект матки.

*аменорея вследствие противорако, вой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопока зано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:

,информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка;

,понимание необходимости непре, рывного использования эффектив, ных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время ле,

чения и 4 нед после лечения Ревли, мидом;

,даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контра, цепции;

,способность к соблюдению всех пра, вил эффективной контрацепции;

,знание и понимание возможных по, следствий беременности, а также не, обходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

,понимание необходимости незамед, лительного приема Ревлимида после получения отрицательных результа, тов теста на беременность;

,осознание необходимости проведе, ния теста и выполнение теста на бере, менность каждые 4 нед;

,пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелате, льных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин,доброволь,

цев свидетельствуют о том, что лена, лидомид может содержаться в семен, ной жидкости пациентов в период ле, чения в предельно низких концентра, циях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. «Фарма, кокинетика»).

В качестве меры предосторожности, учитывая возможноесниже ниескоро сти выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, прини мающие Ревлимид, должны соблю дать следующие требования:

,понимание возможного риска тера, тогенного действия препарата Ревли, мид при сексуальном контакте с бере, менной женщиной или женщиной де, тородного возраста;

,понимание необходимости использо, вания презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста,

не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препара том Ревлимид женщинам детородно

го возраста, должен быть уверен:

,в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохра, нения от беременности, включая под, тверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

,в получении информированного со, гласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеу, казанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста дол, жны использовать один из высокоэф,

фективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в тече, ние 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь паци, ентки, которые воздерживаются от ге, теросексуальных отношений на про, тяжении всего указанного срока, что подтверждается документально еже, месячно. Если пациентке не подобран

эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу,гине,

кологу для подбора метода эффектив, ной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эф, фективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам кон, трацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутрима,

точные системы, выделяющие лево, норгестрел; депо,препараты медрок,

сипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партне, ра (подтверждается двумя отрицате, льными анализами семенной жидко, сти); прогестеронсодержащие таб, летки, ингибирующие овуляцию (на, пример дезогестрел).

Прием комбинированных перораль, ных контрацептивов не показан боль, ным множественной миеломой в свя,

уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. также «Побоч, ные действия»).

Венозная и артериальная тромбоэм

болия. На фоне комбинированной те, рапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты ве, нозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэм, болии легочной артерии), а также ар, териальных тромбоэмболий (глав, ным образом инфаркт миокарда и ин, сульт) у больных множественной ми, еломой — см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»). Следовате, льно, необходимо наблюдать за паци, ентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению та, ких факторов риска, как курение, ар, териальная гипертензия, гиперлипи,

демия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболиче,

ские осложнения в анамнезе, сопут, ствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная тера,

пия. Таким образом, препараты, обла, дающие эритропоэтической активно,

стью, а также другие препараты, кото, рые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаме, стительная терапия) должны назна, чаться с осторожностью больным множественной миеломой, принима, ющим леналидомид вместе с декса, метазоном. Концентрация гемогло, бина выше 12 г% предполагает пре, кращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимате, льно оценивать клинические симпто, мы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимо, сти немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечно, сти. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациен,

тов, имеющих дополнительные фак, торы риска, рекомендуется использо, вать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необхо, димо прекратить лечение леналидо, мидом и назначить стандартную ан, тикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стаби, лизируется на антикоагулянтной те, рапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лече, ние леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотноше, ния польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную тера, пию в течение всего дальнейшего пе, риода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4,й сте, пени тяжести у больных множествен,

ной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексамета,

зона очень высок (5,1% в группе боль,

ных, получавших Ревлимид/декса,

метазон, и 0,6% в группе больных, по, лучавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших Ревли, мид/дексаметазон, и 0% в группе бо, льных, получавших плацебо/декса, метазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимо, сти своевременно сообщать лечаще, му врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза препарата может быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). При выраженной нейтропении целе, сообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота раз, вития тромбоцитопении 3,й и 4,й степени тяжести отмечается у боль, ных множественной миеломой при одновременном назначении Ревли, мида и дексаметазона (9,9 и 1,4% со,