1.1.3. Способность цитохромов р450 к индукции

Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы, в частности

цитохрома Р-450, является способность к индукции под действием внешнего стимула, в роли

которого могут выступать ксенобиотики, определенные физические воздействия, стресс. В

отдельных случаях экзогенные вещества индуцируют ферменты (в том числе цитохромы Р-450)

своего метаболизма, что важно иметь в виду при приеме лекарств, побочным действием

которых является индукция ферментов собственного метаболизма. Феномен индукции

цитохромов Р450 является важнейшей составляющей адаптивного ответа на чужеродные

соединения, попадающие в клетку. Это приводит к усилению детоксификационной функции

организма с последующим выведением ксенобиотика. Хроническое введение крысам

барбитуратов постепенно уменьшало время сна от этих препаратов из-за усиления их

метаболизма. Отсюда было сделано заключение, что данные метаболические изменения

вызваны индукцией определенных форм цитохрома Р450. Процесс индукции цитохромов Р450

синтетическими или природными соединениями зарегистрирован у млекопитающих, птиц, рыб,

беспозвоночных, растениях, дрожжах и бактериях. Все это свидетельствует о биологической

важности этого явления.

Некоторые цитохромы P-450 являются высоко индуцибильными: например, экспрессия Р-

450 1А1 может увеличиваться более чем в сто раз в печени и многих других тканях под

действием 2,3,7,8,-тетрахлородибензо-р-диоксина, 3-метилхолантрена или других

полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Экспрессия Р-450 2Е1 в печени

возрастает под воздействием этанола, ацетона, изониазида, имидазола и других веществ, а

экспрессия цитохромов подсемейства 4А в печени и почках вызывается клофибратом и

другими пероксисомальными пролифераторами. Эффективными индукторами Р-450 подсемейства

3А являются макролидные антибиотики, синтетические стероиды (например, дексаметазон), и

фенобарбитал (ФБ). ФБ вместе с большой группой структурно различных химических

соединений, может также увеличивать экспрессию индивидуальных членов подсемейств

подсемейств цитохромов Р-450 2А, 2В и 2С как у лабораторных животных, так и у людей

(например, индукция цитохромов Р-450 2С под действием ФБ в культурах человеческих

гепатоцитов). Параметры индукции некоторых цитохромов Р450 приведены в табл. 2.

Табл. 2 Индукция цитохромов Р450 различными соединениями

Форма Р450	Типичные индукторы	Механизм первичной индукции
1А1	Диоксин (ТХДД), 3-метилхолантрен	Активация транскрипции лиганд-активируемых Ah-рецептором
1А2	3-метилхолантрен	Стабилизация мРНК
2В1/2	Фенобарбитал	Активация транскрипции под действием CAR-рецептора
2Е1	Этанол, ацетон, изониазид	Стабилизация белка
3А1	Дексаметазон	Активация транскрипции под действием PXR-рецептора
3А1	Триацетилолиндомицин	Стабилизация белка

Как видно из таблицы, ряд цитохромов Р450 активируется при участии специфичных

рецепторов. Лишь для Р-450 1А1 и, соответственно, Ah-рецептора известен детальный

механизм действия. Для остальных Р450, как правило, идентифицирован специфичный

рецептор, но механизм действия к настоящему времени детально не описан (соответствующие

ссылки – в табл. 2). Кроме транскрипционного механизма индукции для цитохромов Р450

известны также посттранскрипционные (стабилизация мРНК) и пострансляционные

(стабилизация белка, модификация фермента) механизмы. Последние характерны для

цитохромов Р450 1А2, 2Е1 и 3А1.