4 курс / Общая токсикология (доп.) / Врожденные пороки сердца

Рис. 22. Пути метаболизма L$аргинина

циентов с ЛГ до и через 12 ч после операции с ис кусственным кровообращением показали, что для контрольной группы характерны низкие уровни суммарных полиаминов, тогда как во всех группах больных с ЛГ происходит постепенное возраста ние их содержания в эритроцитах в зависимости от стадии ОБЛС (рис. 23). Наиболее высокие (ток сичные) уровни полиаминов выявлены в эритро цитах пациентов III группы, т.е. при выраженных структурных изменениях легочных сосудов.

Полиамины являются продуктами анаболичес кого звена метаболизма и синтезируется в резуль тате декарбоксилирования аминокислот (87). Представители этой группы соединений служат мощными факторами роста и пролиферации (88). Исследованиями последних лет установлено, что полиамины принимают участие в регуляции тону са сосудов, вызывая, в зависимости от их концент рации, констрикторные или дилататорные реак ции гладкой мускулатуры сосудов (89). Кроме то го, показана способность всех представителей по лиаминов (путресцина, спермина и спермидина) к ингибированию NO синтаз ( 90).

Данные литературы свидетельствуют о накоп лении полиаминов в легких и в эндотелии легоч ных сосудов под влиянием гипоксии, что, по мне

Рис. 23. Содержание полиаминов в эритроцитах артериаль$ ной крови пациентов.

* Различия достоверны (р < 0,05) по отношению к контролю

(К)

нию исследователей, связано с активацией в этих условиях процессов транспорта полиаминов, а не с увеличеним их синтеза (91).

Для эритроцитов не установлена способность к синтезу полиаминов de novo, аднако доказано их участие в транспортировке последних. Следова тельно, значительное увеличение содержания по лиаминов в эритроцитах больных свидетельствуют об интенсивности пролиферативных процессов в тканях легких и сосудах, которые обусловливают утолщение интимы сосудов, вследствие чего уменьшается их просвет. Таким образом, увеличе ние содержания полиаминов способствует разви тию гипертензивных осложнений у пациентов с ВПС.

Обнаруженная нами тесная связь содержания суммарных полиаминов в эритроцитах со стадией ОБЛС позволяет использовать этот факт в качестве дополнительного диагностического метода для оценки операбельности больных в пограничных случаях, когда клинические и гемодинамические показатели неоднозначны.

Эндотелин 1 играет важную роль в механизме повышения ЛСС при различных состояниях, свя занных с ЛГ, например, при хронической гипок сии, синдроме Эйзенменгера (92), первичной ЛГ (93), ВПС, сопровождающихся ЛГ (94–96), пер систирующей ЛГ новорожденных (97), на высоко горье (98). При этом вазоконстрикторные эффек ты ЭТ 1 преобладают над сосудорасширяющими. В патогенезе легочного гипертензивного статуса определяющим является дисбаланс между систе мами NO цГМФ и ЭТ. Снижение продукции NO может привести к увеличению выработки ЭТ 1 (99), который, являясь мощным митогеном, сти мулирует пролиферацию гладкой мускулатуры и фибробластов (100).

Эйкозаноиды. У детей с ЛГ обнаружен дисба ланс в биосинтезе эйкозаноидов в пользу тромбок сана, и следовательно, в пользу вазоконстрикции и проагрегации (101). Так, при ДМЖП с ЛГ активи руются тромбоциты в легочных капиллярах. Это проявляется повышением уровня стабильного ме таболита томбоксана А2 — тромбоксана В2. Связь концентрации тромбоксана В2 с давлением в ле гочной артерии выражается логарифмической за висимостью (102). Дисбаланс в биосинтезе эйкоза ноидов отмечается на ранней стадии развития бо лезни легочных сосудов у младенцев с потенциаль но обратимыми изменениями сосудов, а также у больных в юношеском возрасте с выраженными необратимыми изменениями легочных сосудов. Это происходит в основном за счет снижения спо собности поврежденного эндотелия продуциро

во клинически они характеризуются признаками объемной перегрузки легких и застойной сердеч ной недостаточностью. По мере прогрессирова ния ОБЛС наступает парадоксальное улучшение, обусловленное уменьшением лево правого сброса крови. Со временем (в течение нескольких меся цев и лет) появляется и нарастает цианоз.

Неинвазивные методы

На ранней стадии развития ЛГ физические проявления могут быть слабо выражены. Обнару живается увеличенный толчок правого желудочка, слышен Р2 компонент II тона. По мере прогресси рования гипертензии акцент II тона увеличивает ся, появляются шумы недостаточности трехствор чатого и легочного клапанов. Часто слышен ритм галопа и короткий шум систолического выброса над областью легочной артерии, а также щелчок выброса и широко расщепленный II тон.

На ЭКГ отмечается гипертрофия правого же лудочка, которая точно указывает на повышение ЛСС при некоторых ВПС, таких, как ДМЖП. Од нако при сложных пороках, например, един ственном желудочке, по данными ЭКГ нельзя точно предсказать наличие ЛГ. ЭКГ часто в норме при умеренном повышении давления. При сопут ствующем СЛА имеются признаки гипертрофии правого желудочка, которые переоценивают сте пень повышения давления в легочной артерии. При наличии блокады правой ножки пучка Гиса на ЭКГ диагноз гипертрофии правого желудочка затруднителен.

Повторные рентгенологические исследования

дают наглядную информацию о динамике ЛГ. На примере большого ДМЖП можно видеть, что вна чале, когда имеется застойная сердечная недоста точность из за увеличенного легочного кровотока, сердце расширено, легочный сосудистый рисунок усилен. По мере прогрессирования ОБЛС разме ры сердечной тени уменьшаются, легочный рису нок ослабевает. Тяжелая форма ЛГ характеризует ся частичной нормализацией размеров сердца, выбуханием дуги легочной артерии и обеднением периферического сосудистого рисунка. Следует отметить, что у больных с ДМПП сохраняется кар диомегалия, несмотря на выраженную гипертен зию. Это связано с расширением правого желу дочка.

Эхокардиография (ЭхоКГ) является важным методом в оценке наличия и выраженности ЛГ. При двухмерной ЭхоКГ признаками ЛГ являются гипертрофия правого желудочка, уплощение меж желудочковой перегородки и смещение ее в сторо

ну левого желудочка в систолу. Допплер ЭхоКГ выводного тракта правого желудочка позволяет обнаружить у некоторых больных изменения вре мени изгнания правого желудочка. В легочной ар терии отмечается увеличение степени систоличес кого ускорения и укорочение времени ускорения при ЛГ. Измерение с помощью Допплер исследования скорости трикуспидальной регурги тации позволяет с большой точностью определить разницу пикового систолического давления между правым желудочком и правым предсердием на ос нове модифицированного уравнения Бернулли, и таким образом, судить о величине систолического давления в правого желудочка. Диастолическое давление в легочной артерии можно определить по скорости регургитации на клапане легочной ар терии. При ДМЖП и ОАП модифицированное уравнение Бернулли позволяет по скорости кро вотока на уровне лево правого шунта определить градиент систолического давления. Вычитая вели чину градиента из систолического системного давления, можно получить численное выражение давления в легочной артерии.

Точная оценка тяжести ЛГ базируется на триа де методов исследований: катетеризации сердца, количественной ангиографии легочного микросо судистого русла и биопсии. Они позволяют опре делить степень ЛГ, реакцию на вазодилататоры и глубину структурных изменений легочных сосу дов. Каждый из этих методов имеет ограниченную ценность, однако их комбинация дает достовер ные данные о глубине ОБЛС, операбельности и обратимости ЛГ.

Катетеризация сердца проводится для уточне ния анатомического диагноза ВПС, поставленно го с помощью неинвазивныых методов, однако при ЛГ является обязательным элементом диаг ностического комплекса, особенно в случаях, ког да предполагаемое давление в легочной артерии равно или приближается к системному. Катетери зация позволяет произвести точные гемодинами ческие измерения, включая сопротивление и ре активность легочных сосудов, оценить их струк турные изменения. Катетеризация сердца у боль ных с тяжелой формой ЛГ сопровождается повы шенным риском смерти во время процедуры. Ле гочно сосудистое сопротивление, измеряется по стандартной методике, основанной на уравнении Пуазейля:

ЛСС = Рла – Рлп , Q л/м2

предсказуемы, когда имеются более выраженные изменения в биоптате, то есть уменьшенное коли чество артерий (стадия С) и гиперплазия интимы (Heath–Edwards II и III).

Через год после операции у пациентов, опери рованных в течение первых 8 мес жизни, отмеча ется нормальное давление в легочной артерии вне зависимости от тяжести сосудистых изменений в легочных биоптатах, то же наблюдается у больных разных возрастов, имеющих выраженную стадию В и Heath–Edwards I. Когда хирургическая кор рекция порока произведена между 9 мес и 2 года ми жизни у пациентов с изменениями легочных сосудов, соответствующих стадии С и Heath– Edwards II или III , после операции постоянно сох раняется повышенное ЛСС. После 2 летнего воз раста остаточная ЛГ неизбежна.

Количественная оценка замороженных био птатов применяется также в качестве экспресс ди агностики, чтобы помочь хирургу во время опера ции сделать выбор между паллиативной и корри гирующей операциями, когда гемодинамические данные пограничные либо их трудно получить и интерпретировать (127). Метод позволяет также предсказать даже небольшое повышение ЛСС, что особенно важно при планировании операции Fotan (128) у пациентов с трикуспидальной атре зией с ранее выполненным системно легочным анастомозом или у больных с единственным желу дочком сердца после суживания легочной арте рии. Даже минимальные изменения сосудов в ле гочном биоптате (начальная стадия В) могут стать причиной осложнений после операции Fotan, тре бующих продолжительного пребывания в стацио наре из за необходимости длительной вентиляции и дренирования плевральных полостей.

ПОКАЗАНИЯ К ОПЕРАЦИЯМ ПРИ ВПС, ОСЛОЖНЕННЫХ ЛГ

Выживаемость больных после анатомической коррекции пороков с ЛГ во многом зависит от вы раженности изменений легочных сосудов. Повы шенная летальность отмечается в случаях, когда ЛСС превышает 8–10 ед/м2 индекса Wood (мм рт. ст./л/мин/м2), отношение ЛСС к систем ному сопротивлению больше 0,7:1 и ЛСС при ги пероксическом тесте снижается менее чем на 3 ед/м2. У перенесших хирургические вмешатель ства больных, имевших приведенные показатели, ЛСС не снижается и даже имеет тенденцию к по вышению в отдаленном периоде. При пороках с анатомически или функционально единственным желудочком, у которых выполняется операция

Fotan (системный венозный возврат в легочную артерию), для обеспечения неосложненного пос леоперационного и отдаленного течения больных, давление в легочной артерии не должно превы шать 20 мм рт. ст. и ЛСС должно быть в пределах от < 2 до 4 ед/м2 KW.

Комплекс параметров, получаемых при катете ризации и даже биопсии, не является абсолютно надежным при принятии решений, тем более что не все методы инструментальных исследований всегда доступны по разным причинам. Например, морфологические данные достоверны лишь при взятии биоптатов из различных участков легких, что технически трудно выполнимо. Биопсия явля ется агрессивным методом для маленьких детей. Если микроскопические исследования дают опре деленные критерии для определения операбель ности больных, то они непригодны для диагности ки реактивности легочных сосудов и прогнозиро вания послеоперационных легочных гипертони ческих кризов.

Данные катетеризации сердца также имеют от носительную ценность из за приведенных выше допущений при использовании уравнения Пуа зейля. Кроме того, ЛСС вычисляется на основа нии недостаточно точных замеров нескольких по казателей (потребление кислорода, насыщение артериальной и венозной крови кислородом, со держание гемоглобина, среднее давление в полос тях сердца и сосудах). Соединение неточных вели чин в одном уравнении может дать ложный ре зультат, поэтому комплекс методов и комбинация многих параметров позволяют в пограничных слу чаях принять верное решение в пользу операции или отказа от нее.

С этой точки зрения большую информацион ную ценность имеют общеклинические признаки объемной перегрузки левого желудочка и опера бельности:

•застойная сердечная недостаточность;

•отсутствие признаков цианоза в покое и при нагрузке, симптоме барабанных палочек, повы шения содержания гемоглобина;

•увеличение размеров сердца на рентгенограмме, застойные корни и усиленный рисунок легоч ных полей без признака «обрубленных» кор ней;

•увеличение конечно диастолического объема (ин декса, т.е. КДИ) левого желудочка на ЭхоКГ. Важно вычислить ударный объем (УО) путем вычитания конечно систолического объема из КДО и минутный объем (УО, умноженный на частоту пульса). Сравнение минутного объема, отнесенного к поверхности тела, с нормой для

идентичных возрастных и весовых параметров позволяет вычислить приблизительную вели чину сброса крови (л/м2);

•увеличение размеров левого предсердия, наличие лево правого сброса на ЭхоКГ;

•громкий систолический шум в отсутствие сопут ствующих аортального, легочного стеноза и не достаточности митрального клапана указывает на наличие сброса крови и градиента давления между камерами сердца. Для операбельных больных характерен высокочастотный ленто видный или веретенообразный шум, занимаю щий всю систолу. Короткий убываюший тихий шум в первой половине систолы или его отсут ствие — признак отсутствия градиента давле ния при большом дефекте. В этом случае необ ходимо уточнение операбельности по данным катетеризации и биопсии. У некоторых боль ных с ДМЖП на верхушке выслушивается мяг кий диастолический шум, отражающий отно сительное сужение митрального клапана в ус ловиях увеличенного притока крови в левое предсердие (при гиперволемии);

•на ЭКГ — признаки гипертрофии левого желудоч

ка или комбинированной перегрузки левого и пра вого желудочков при ДМЖП;

•капиллярное насыщение по пульсоксиметру в по кое и при дозированной нагрузке (приседание, плач), превышающее 93%;

•насыщение кислородом крови в пробе, взятой при пункции артерии (обычно бедренной) не ниже 94–95%. К этому методу мы прибегаем при сомнительных результатах катетеризации серд ца и аорты;

•повышение давления в левом предсердии при ин тактной межпредсердной перегородке и нор мальном конечно диастолическом давлении

при катетеризации.

Важными клиническими признаками ЛГ и нео перабельности являются плохое питание и резкое отставание в весе, особенно характерное для паци ентов с ЛГ и цианозом (129). Эти признаки должны насторожить врача и понудить его к получению свежей исчерпывающей информации.

Окончательное решение принимается в опера ционной. Внешним благоприятным признаком гиперволемии является расширение правых легоч ных вен при условии отсутствия сопутствующей недостаточности митрального клапана. Интуба ционный наркоз с вентиляцией смесью воздуха с кислородом позволяют провести дополнительное исследование способности легочных сосудов к ди латации. Для этого перед перфузией мы измеряем давление в легочной артерии и набираем пробы

крови из правого предсердия и легочного ствола. В операбельных случаях давление в легочной арте рии на 10–15 мм рт. ст. ниже, а артериовенозная разница по кислороду выше дооперационного уровня. В сомнительных случаях применяем проб ное суживание легочной артерии. Снижение дав ления периферийнее тесемки и повышение сис темного давления при неизмененном капилляр ном насыщении кислородом по пульсоксиметру оправдывает закрытие дефекта.

Ранние вмешательства улучшают выживае мость детей с ВПС, осложненными ЛГ. Наиболее благоприятный возраст для операций зависит от характера порока. Так, коррекцию общего артери ального ствола безопаснее всего осуществить в те чение 1 го месяца жизни, при большинстве поро ков операция должна быть выполнена до 9 месяч ного возраста, при ДМЖП — до 2 летнего возрас та, хотя в отдельных случаях ОБЛС может развить ся уже в течение первых месяцев жизни. При ДМПП легочная гипертензия в детском возрасте развивается редко. Тем не менее мы наблюдали отдельные случаи неоперабельной ЛГ уже в воз расте 8–9 лет. Для взрослых пациентов с ДМПП и такими осложнениями естественного течения по рока, как аритмии, застойная сердечная недоста точность и ЛГ, отсутствуют абсолютные противо показания к операциям. Для больных с АВСД ха рактерно раннее развитие необратимых измене ний легочных сосудов. Операции должны быть выполнены раньше, чем при ДМЖП, особенно при сопутствующем синдроме Дауна. Пациентам с ЛГ, подлежащим операции Fontan, уже в течение 1 го месяца жизни должно быть выполнено сужи вание легочной артерии, так как низкое ЛСС яв ляется принципиальным условием успеха на пос ледующих этапах лечения.

Решение об оптимальном времени коррекции порока следует принимать индивидуально.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ЛЕГОЧНЫЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИЕ КРИЗЫ (ЛГК)

Повышенная реактивность легочных сосудов является феноменом, который осложняет клини ческое течение больных с ЛГ, особенно в раннем послеоперационном периоде. Она проявляется кризами ЛГ, являющимися ведущей причиной послеоперационной летальности при коррекции пороков, сопровождающихся ЛГ (130).

Следует отличать понятие «легочный сосудис тый криз», при котором остро возникающая ЛГ сопровождается системной гипотензией вслед ствие низкого сердечного выброса, от эпизодичес

кого повышения давления в легочной артерии без падения системной гемодинамики, а также от ос таточной «фиксированной» ЛГ, обусловленной необратимыми обструктивными изменениями со судов. Кризы ЛГ чаще всего встречаются после коррекции АВСД, ОАС, ТАДЛВ, большого ДМЖП (131). У 76 наших пациентов с исходным давлением в легочной артерии, равным или приб лижающимся к системному, оперированных в 2002–2004 гг., проводился постоянный монито ринг легочно артериального давления на протя жении первых 7 дней послеоперационного перио да. У 6 (7,9%) пациентов после операции давление в легочной артерии осталось повышенным и не изменялось на протяжении всего периода его из мерения. Это были больные, возраст которых пре вышал 1,5 года.

Ни у одного из 18 пациентов, у которых давле ние в легочной артерии было ниже системного, после коррекции порока мы не наблюдали ЛГК. Из 58 пациентов с давлением в легочной артерии, равным системному, у 20 (34,5%) зарегистрирова ны ЛГК. Возраст пациентов, у которых возникли ЛГК, был в пределах 3–11 мес (в среднем 6,2 ± 2,5 мес). У 2 (10%) больных первый криз возник в 1 й день после операции, у 8 (40%) больных — во 2 й день и у 9 (45%) — на 3 й день после операции. Ха рактерно, что провоцирующими факторами явля лись стрессовые ситуации, артериальная гипоксе мия и ацидоз (табл. 1).

При фиксированном давлении, которое у боль шинства пациентов после операции установилось на уровне 30–50 мм рт.ст., внезапное повышение давления до системного и супрасистемного уров ня сопровождалось снижением артериального и левопредсердного давления, повышением ЦВД, снижением насыщения артериальной крови кис лородом по пульсоксиметру, тахикардией, брон хоспазмом; 8 из них (40%) умерли во время криза.

Таблица 1. Факторы, спровоцировавшие возникновение ЛГК

Частота возникновения ЛГК у пациентов с сис темным уровнем давления в легочной артерии за висит от выраженности обструктивных изменений легочных сосудов, оцененных во величине индек са Wood (табл. 2).

Таблица 2. Частота возникновения больших ЛГК в зависимости от стадии ОБЛС у больных с системным уровнем давления в легочной артерии

У пациентов с низким сопротивлением легоч ных сосудов, несмотря на системную легочную ги пертензию, ЛГК возникали редко (3,4%). Это бы ли дети в основном в возрасте 3–4 мес. При повы шенном ЛСС (индекс Wood 6–8 ед/м2) почти у каждого 3 го пациента возникали ЛГК. У больных с выраженными изенениями легочных сосудов приступов не было, однако давление в легочной артерии после коррекции порока снизилось, составив не более чем 70–90% системного. В воз расте старше 1 года ЛГК не возникали. Риск развития ЛГК в послеоперационном периоде во многом зависит от характера порока (табл. 3).

Таблица 3. Зависимость частоты развития ЛГК от разновидности порока

Выполненная по показаниям коррекция поро ка приводит к снижению базового давления, но не устраняет феномен нестабильности давления в ле гочной артерии. ЛСС может оставаться лабиль ным и чувствительным к различным факторам послеоперационного периода. В основе ЛГК ле жат характерные морфологические изменения ре зистивных сосудов, а также вредные факторы ис кусственного кровообращения, нарушающие ме ханизм регуляции сосудистого тонуса в сторону вазоконстрикции.

Морфологический субстрат кризов принципи ально отличается от такового при необратимой

ОБЛС. Наличие персистирующей фетальной ги пертрофии гладкомышечного слоя резистентных легочных сосудов или утолщение медии с дисталь ной мускуляризацией, сопровождающей ЛГ при ВПС, способствует спазму артерий при адренер гических воздействиях, альвеоляроной гипоксии, ацидозе, которые сопровождают ранний послео перационный период. Специфическими фактора ми, способствующими повышению ЛСС после искусственного кровообращения, могут быть микроэмболия, секвестрация лейкоцитов, увели чение продукции тромбоксана, ателектаз, гипок сическая легочная вазоконстрикция, адренерги ческие реакции.

У больных с выраженной ОБЛС морфологи ческие изменения не способствуют возникнове нию кризов. Они характеризуются пролифераци ей интимы и истончением мышечного слоя и яв ляются причиной фиксированного высокого сосу дистого сопротивления.

Спазм резистивной мускулатуры приводит к снижению притока крови в левое предсердие, и если нет сообщения для право левого шунта, нап ример, открытого овального окна, падает сердеч ный выброс вплоть до коллапса системного крово обращения. Эти эпизоды случаются после опера ции в любой момент в течение нескольких дней после операции. Иногда ранний послеоперацион ный период протекает относительно гладко до первого криза на 2–3 й день после операции. Дети особенно уязвимы при отлучении от дыхательного аппарата. Возникновению кризов способствуют гипоксия и ацидоз, однако они могут развиться и без видимых причин.

Патогенез ЛГК

Гипоксия является мощным стимулятором прекапиллярной артериолярной вазоконстрик ции. Она может быть вызвана пониженной конце нтрацией кислорода в альвеолах (альвеолярная ги поксия), снижением сатурации смешанной веноз ной крови (прекапиллярная гипоксемия) или ар териальной десатурацией (капиллярная гипоксе мия). Снижение сердечного выброса и связанные с ним гипоксия, ацидоз и повышение уровня кате холаминов являются важнейшими факторами, провоцирующими легочную артериолярную вазо констрикцию.

В патогенезе ЛГК определенную роль играет увеличение плотности нейроэпителиальных телец в дыхательных путях младенцев (132) и наличие незрелой, преимущественно симпатической, ин нервации концевой легочной артерии, сопровож

дающей терминальную и респираторную бронхи олу и альвеолярный проток (133). Эти нервы со держат сосудосуживающие субстанции — нейро пептид Y и тирозингидроксилазу. Нейроэндок ринные клетки, которые также являются сенсора ми кислорода (134), содержат бомбезин и серото нин — мощные вазоконстрикторы. Известно, что ЛГК сопровождаются снижением комплайнса легких. Это сочетание указывает на вероятность повреждения нейроэпителиальных клеток с выде лением сосудосуживающих субстанций.

Патофизиологические механизмы повышения реактивности легочных артерий при гипертензии

•Незрелая симпатическая иннервация концевых легочных артерий

Нейроэндокринные клетки выделяют вазоспас тические субстанции — нейропептид Y, тиро

зингидроксилазу, серотонин, бомбезин.

•Повышение продукции мощного вазоконстрикто ра — эндотелина.

•Нарушение образования эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

•Дисбаланс эндотелиального биосинтеза эйкозаноидов — простациклина и тромбоксана —

впользу последнего.

•Утрата эритроцитами способности к деформации.

Роль искусственного кровообращения (ИК) в развитии ЛГК

Искусственное кровообращение усиливает предрасположенность к легочному вазоспазму. Повышение ЛСС после операции вне зависимос ти от того, возникает ли оно вследствие структур ных изменений легочных сосудов или как часть системного воспалительного ответа на ИК, суще ственно влияет на продолжительность послеопе рационного восстановления и длительность уп равляемого дыхания. Отмечена тесная корреляция между длительностью перфузии и послеопераци онной вентиляции, несмотря на применение вазо дилататоров (135).

Одной из главных проблем, связанных с операциями на открытом сердце при врожденных пороках, является дисфункция эндотелиальных клеток легочных сосудов, которая проявляется по вышением их проницаемости и реактивности, что составляет патогенетическую основу клиническо го постперфузионного синдрома. Легочные эндо телиальные клетки играют ведущую роль в регуля ции сосудистого тонуса и локального кровотока. Эндотелиальная функция нарушается в результате

воздействия различных факторов, таких, как дав ление сдвига (shear stress), активированные нейт рофилы, которые освобождают свободные ради калы кислорода, протеолитические ферменты и различные лекарственные средства. Как отмечено выше, у детей с ВПС и ЛГ эндотелиальные клетки исходно изменены морфологически и функцио нально.

Предполагается, что кризы возникают в резуль тате взаимодействия поврежденного эндотелия сосудов с травмированными при искусственном кровообращении тромбоцитами и лейкоцитами (136), которые выделяют мощные сосудосуживаю щие агенты, такие, как тромбоксаны (137) и лей котриены (138).

Ведущими факторами, вызывающими повреж дение легких при операциях в условиях ИК, явля ются воспаление, ишемия и реперфузия. Изучить роль каждого из них в отдельности стало возмож ным в эксперименте.

Ишемия легких в методике проведения ИК в клинике продиктована условиями операции на открытом сердце. В отличие от сердца легкие не защищены от гипоксии, так как кровоток по брон хиальным артериям недостаточен по объему. В экспериментальной модели на животных (139–141) после перфузии было установлено по вышение ЛСС, увеличение альвеоло артериаль ного градиента по кислороду и снижение легочно го комплайнса. При этом были обнаружены более глубокие изменения в группе животных, подверг нутых полному ИК по сравнению с параллельным. Фактор наличия или отсутствия вентиляции лег ких оказался несущественным. В условиях полной окклюзии легочной артерии при ИК в легочной ткани снижалась концентрация АТФ и отмечалось повреждение альвеолярных эпителиальных кле ток и эндотелиальных клеток легочных капилля ров (142). В другом исследовании (143) ишемичес кие повреждения легких проявлялись не только значительным снижением уровня АТФ, но и уве личением активности миелопероксидазы.

Гипоксия ухудшает эндотелийзависимую ре лаксацию и образование цГМФ в легочных арте риях кроликов (144, 145).

Реперфузия. В настоящее время нет точных данных о том, что вносит больший вклад в развитие эндотелиальной дисфункции и повреж дения легких при ИК — сама по себе ишемия или реперфузия. В пользу последней указывают дан ные о смягчении эндотелиальной дисфункции при использовании антиоксидантов и мусорщи ков свободных радикалов (146, 147).

Повреждение легочного эндотелия нейтрофи

лами, продуцирующими свободные радикалы кислорода, происходит через активацию НАДФ оксидазы. Свободные радикалы кислорода явля ются высокоактивными метаболитами активиро ванного кислорода — супероксидный анион (О2–), перекись водорода (Н2О2), синглетный кислород (1О2), гидроксильный радикал (ОН–) и гидрохлорная кислота (HOCl). Последняя являет ся производной перекиси водорода. Повреждение эндотелия свободными радикалами кислорода при искусственном кровообращении впервые до казали Royston и соавторы (1986). Эта гипотеза была подтверждена позднее в эксперименте Bando и соавторов в 1990 г. Перед началом ИК лейкоци ты удалялись из циркулирующей крови с по мощью лейкоцитарного фильтра. В результате от мечено уменьшение повреждения легких и сниже ние продукции свободных радикалов. Такой же эффект получен с помощью блокады адгезивных молекул. В первичной адгезии активированных нейтрофилов к эндотелию легочных сосудов при нимают участие селектины. В эксперименте выз ванная реперфузией повышенная проницаемость капилляров легочных сосудов заметно уменьша лась селективной (моноклональными антителами RMP 1) и неселективной (фукоидином) блокадой адгезивных молекул (148, 149).

Повреждающее действие свободных радикалов особенно проявляется при реперфузии органов, временно изолированных из кровообращения (легкие, сердце). В момент возобновления крово тока происходит всплеск выхода свободных ради калов кислорода (150). Наступающая вслед за ише мией миокарда реперфузия не менее, а возможно, даже более страшна для тканей, чем сама ишемия. Причина этого заключается в следующем. В усло виях дефицита кислорода эндотелиальные клетки накапливают ионы кальция, необходимого для ак тивации синтазы NO. При реперфузии резко уве личивается производство NО и супероксида. Всту пая в реакцию, они образуют продукт метаболи ческой трансформации NO — пероксинитрит:

NO + O2– ONOO–

В результате этой реакции NO превращается из физиологического внутриклеточного мессендже ра в токсический агент. Десятикратное увеличе ние концентрации этих соединений приводит к 100 кратному приросту синтеза ОNОО–.

Подвергаясь последующему протонированию, пероксинитрит способен диффундировать от мес та его синтеза, буквально сокрушая на своем пути клеточные структуры путем их нитрозилирования