4 курс / Общая токсикология (доп.) / Voennaya_toxikologia

щества обладают холиномиметическим действием и составляют группу ОВ нервно-паралитического действия. Здесь упоминаются потому, что также могут вызывать психозы;

б) вещества, обладающие холинолитическим действием. К ним относится вещество с центральным холинолитическим действием, являющееся боевым отравляющим веществом — BZ. В эту группу также входят производные гликолевой и бензиловой кислот — атропин, дитран, бенактизин (амизил).

IV группа: представлена различными по химическому строению веществами, объединяющим началом которых является факт их растительного происхождения: марихуана, план, гашиш, бхапро, ка- ва-кава, индийская конопля. Есть и несколько синтетических производных, созданных по подобию естественных действующих начал (налорфин, фенциклидин). Действующим началом основных представителей этой группы является каннабинол, имеющий структурное сродство с кортикостероидами, чем, возможно, объясняется возникновение психозов при длительном применении гормонов в больших дозах.

Признаки тяжелого поражения психодислептиками достаточно однотипны. Напротив, картина легкого и средней степени тяжести отравления характеризуется значительной полиморфностью, и даже при воздействии одного и того же соединения развивающиеся эффекты существенно зависят от индивидуальных личностных особенностей человека и ситуации, на фоне которой произошло поражение. Тем не менее, наблюдения показывают, что можно выделить несколько типичных вариантов течения интоксикации. Так, при отравлениях некоторыми веществами доминирует изменение эмоционального статуса (эйфория и т.д.); другие вещества преимущественно вызывают нарушения процессов восприятия (иллюзии, галлюцинации и т.д.) с умеренным извращением ассоциативных процессов; третьи – формируют глубокое извращение психической активности, затрагивающее все ее стороны (делирий).

В связи с этим есть основания выделить группы токсикантов в соответствии с особенностями формируемых ими токсических процессов:

1. Эйфориогены: ∆-тетрагидроканнабинол, суфентанил, клонитазен и др.

371

2.Галлюциногены (иллюзиогены): ДЛК, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин и др.

3.Делириогены: BZ, скополамин, дитран, фенциклидин и др.

9.1.1. Делириогены

Делирий способны вызывать все вещества, обладающие центральной холинолитической активностью. Издавна известны случаи отравления беленой, дурманом, красавкой — растениями, содержащими алкалоиды атропин и скополамин (см. главу 16).

Наряду с «классическими» холинолитиками, сходную клиническую картину поражения могут вызывать лекарственные препараты из группы нейролептиков (производные фенотиазина) и некоторые трициклические антидепрессанты (фторацизин и др.), которые в высоких дозах также блокируют центральные М - холинорецепторы, т.е. проявляют свойства холинолитиков.

Основными проявлениями делирия являются:

—беспокойство;

—нарушение оценки своего состояния;

—спутанность сознания;

—галлюцинации;

—бред;

—нарушение контакта с окружающими;

—нарушение координации движений;

—гиперрефлексия;

—гипертермия;

—психомоторное возбуждение;

—амнезия.

Можно выделить несколько степеней тяжести острого отравления (табл. 37).

Наиболее характерным представителем группы является вещество BZ — производное хинуклидинилбензилата, находящееся на снабжении армий некоторых государств в качестве ОВ несмертельного действия.

9.1.1.1. Вещество BZ

Вещество находится на вооружении США с 1962 года. Впервые получено в 1955 году Дж. Билом (США), психотоактивность установлена в 1961 году.

372

Таблица 37

Степени тяжести и фазы течения интоксикаций холинолитиками (по С.С. Крылову и соавт., 1999)

Физико-химические свойства. Токсичность

BZ имеет химическую структуру 3-хинуклидилфенилгликолата:

Это твердое кристаллическое, термостабильное вещество без цвета и запаха, устойчивое в водном растворе. Температура плавления 190°С, температура кипения 412°С, что дает возможность использовать его в боевых условиях только в виде аэрозолей. Вещество плохо растворяется в воде, но при подкислении воды растворимость ВZ возрастает, резорбироваться через кожу не может. Поражающее действие проявляется при попадании через органы дыхания, через желудочно-кишечный тракт и непосредственно в кровь. Продолжительность действия колеблется в зависимости от дозы в течение одних-пяти суток. Средство доставки этого ОВ — авиационные кассеты, бомбы, полевые распы-

373

лительные устройства. Среднеэффективная токсическая концентрация в воздухе для человека составляет (ECt50) 100 мг×мин/м3, среднесмертельная токсическая доза для человека (LCt50) составляет 110 г×мин/м3. На местности создает нестойкий очаг замедленного действия (быстрота действия зависит от дозы ОВ). В дегазации на местности не нуждается. Возможно использование с диверсионными целями.

ВZ быстро проникает в мозг, максимальную концентрацию это вещество имеет в полосатом теле (на 30% больше, чем в последующих структурных единицах), затем — кора, гиппокамп, гипоталамус. Яркая психопатологическая симптоматика возникает при поступлении в организм 0,006-0,01 г/кг (300-400 мг для человека).

Атропиновые психозы могут развиваться даже от небольших, близких к терапевтическим, доз (0,01—0,05 г). То же относится к передозировке таких веществ как бенактизин (амизил).

9.1.1.2. Фенциклидин (сернил)

Это вещество впервые синтезировано в 50-е гг. ХХ в. Как средство для наркоза (один из аналогов кетамина). В процессе испытаний была выявлена его высокая психодислептическая активность. В медицине в настоящее время не используется. В ветеринарии применяют как анестезирующее средство. Вещество изучалось военными ведомствами на предмет создания на его основе ОВ. Возможно использование в качестве диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность. Токсикокинетика

Бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворяется в воде. Эффективная доза — 0,02—1 мг/кг.

Вещество всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в органы, хорошо снабжаемые кровью. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в мозг. Затем происходит перераспределение токсиканта и накопление его в тканях с низкой интенсивностью гемоперфузии. Вещество метаболизируется в печени. Конечным продуктом метаболизма является пиперидин (вещество с запахом рыбы), выделяющийся, в том числе, и через легкие. Период полуэлиминации составляет около 11 ч. частично выводится в неизмененном виде (до 9%) печенью и почками.

Основные проявления интоксикации

При приеме вещества в количестве 5 мг развивается состояние, напоминающее опьянение, появляются галлюцинации, нарушается чувство времени.

При приеме в дозе 5—10 мг интоксикация проявляется атаксией, нистагмом, деперсонализацией, нарушением чувства времени, ухуд-

374

шением настроения, галлюцинациями, парестезиями, тошнотой, рвотой. Начало клиники — 1—2 ч., продолжительность — 4—8 ч.

При приеме в дозе 10—20 мг развиваются ступор, гиперрефлексия, гипертензия, стереотипии, нистагм, миоз. Начало клинических проявлений — через 0,5—1 ч., продолжительность — 8—24 ч.

При приеме в дозе 50—100 мг в течение 5—15 мин развиваются нистагм, гипотензия, брадикардия, затруднение дыхания, судорожные приступы, кома. Продолжительность до 4 сут, амнезия.

При приеме в дозе более 100 мг в ближайшие минуты развивается гипертермический криз, угнетение дыхания. Смерть в течение 3—10 сут от остановки дыхания.

Механизм токсического действия

В основе токсического действия фенциклидина лежит способность блокировать проведение нервных импульсов в глутаматергических синапсах ЦНС. Глутамат – возбуждающий медиатор ЦНС. Выявлено несколько подтипов рецепторов к этому нейротрансмиттеру. Основными являются: каинантный, АМПА-рецептор, НДМА-рецептор. Фенциклидин — блокатор НДМА-рецепторов глутамата. Наибольшая плотность этих рецепторов в мозге выявляется в ядрах таламуса. Как известно, таламус — «релейная» структура, в которую стекается вся сенсорная информация, получаемая мозгом. Здесь она обрабатывается и передается в кору головного мозга. Фенциклидин, нарушая передачу нервных импульсов в глутаматергических синапсах таламуса, выступает в качестве разобщителя между структурами, передающими в ЦНС информацию, поступающую от пропионрецепторов и органов чувств, и воспринимающими ее (кора мозга). За счет этого реализуется не только аналгезирующее действие вещества (аналог кетамина), но одновременно и психодислептическое действие.

При действии больших доз токсиканта отмечаются нарушения со стороны и других нейромедиаторных систем (холинергической, дофаминергической, адренергической).

Медицинские средства защиты

В настоящее время медицина не располагает веществами, способными избирательно возбуждать НДМА-рецепторы и устранять эффекты токсиканта. С целью оказания неотложной помощи при интоксикациях, сопровождающихся психомоторным возбуждением, буйством, судорогами, целесообразно назначение диазепама (5—10 мг, внутривенно или внутримышечно). Назначение нейролептиков

375

при отравлении фенциклидином противопоказано, т.к. они могут усиливать проявления интоксикации. Для оказания квалифицированной помощи необходимо эвакуировать пострадавшего в психиатрический стационар.

9.1.2. Галлюциногены

Галлюциногенами называют вещества, в клинической картине отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окружающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина, нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинергических и катехоламинергических синапсах мозга. Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.

Большинство галлюциногенов — вещества животного и растительного происхождения, используемые человеком с древних времен для самоотравления с ритуальными целями. Некоторые токсиканты и сегодня используются наркоманами. 3—4 ежедневных приема веществ приводит к развитию толерантности, которая, однако, быстро проходит. Перекрестная толерантность отмечается между мескалином, псилоцибином, ДЛК, некоторыми другими психодислептиками. Наиболее опасным из галлюциногенов считается синтетическое вещество — ме- тилен-диокси-мета-амфетамин (МДМА). Острые отравления МДМА иногда заканчиваются смертью.

Представителем группы, глубоко исследовавшимся военными ведомствами, является диэтиламид лизергиновой кислоты.

9.1.2.1. Диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК)

Психодислептические свойства ДЛК стали известны человечеству 16 апреля 1943 г. Именно в этот день Гофман, работавший в лаборатории Штоля в Базеле, случайно принял ничтожное количество вещества внутрь. В результате развилась интоксикация, сопровождавшаяся нарушением психики.

С этого момента началось экспериментальное изучение галлюциногенов. Долгое время ДЛК рассматривали как потенциальное ОВ

ипоэтому свойства его подверглись глубокому исследованию.

В1960-х годах участниками психоделического движения проводились массовые эксперименты с ДЛК. Американский академик Тимоти Лири стал одним из проповедников альтернативной культуры

376

Западного Побережья, тесно связанной как с использованием психоделических наркотиков, так и накоплением квазимистического опыта. В то же время, но с совершенно иной целью в армии США вещество испытывалось на новобранцах. Военные только недавно признали, что эти эксперименты имели место, и используемые огромные дозы часто являлись причиной серьезных психологических проблем.

В настоящее время целесообразность применения вещества на поле боя отрицается, но не исключено использование его в качестве диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Это белый кристаллический порошок без запаха. Плавится при температуре 83°С с разложением. Не летуч. ДЛК плохо растворяется в воде, растворяется в органических растворителях. Тартрат ДЛК, применяемый в большинстве исследований, хорошо растворим в воде. Его температура плавления 198— 200°С. ДЛК имеет следующую химическую структуру:

Данные о токсичности ДЛК в литературе противоречивы. В качестве пороговой дозы называют 0,0002—0,0003 мг/кг. Предположительно потеря боеспособности наступает при EСt50 от 0,01 до 0,1 г×мин/м3. При внутримышечном введении или приеме внутрь ДЛК в дозе 0,5 мкг/кг развиваются отчетливые нарушения психических функций. ДЛК в дозе 1 мкг/кг вызывает тяжелые психозы.

Любой способ введения приводит к психотическим реакциям, только при внутривенном и внутрибрюшинном введении эффект развивается тотчас же, при других способах — через 30—40 минут. Максимум действия, как и при введении других веществ, приходится на период 1,5—3 часа. Длительность психоза 4—8 часов, иногда больше; в течение 1—2 дней могут иметь место астенические проявления.

Зарубежные психиатры иногда используют ДЛК в лечебных целях для лечения эндогенных депрессий. На Западе этот препарат име-

377

ется в свободной продаже, отмечается рост злоупотреблений ДЛК в некоторых странах, особенно в США. Некоторые западные психиатры поднимают вопрос о прекращении применения этого галлюциногена в области экспериментальной и клинической психиатрии. Для этих целей они рекомендуют использовать другие вещества, в первую очередь псилоцибин и его производные на том основании, что:

Во-первых — о них мало знает широкая публика, и они менее опасны, в смысле злоупотребления ими.

Во-вторых — их труднее синтезировать, следовательно, труднее добыть на «черном рынке».

В-третьих — действие псилоцибина короче — 5 часов, а его дериватов еще короче — 3 часа, что позволяет проводить терапевтические сеансы под непосредственным врачебным наблюдением.

В-четвертых — побочные явления возникают редко. При действии ДЛК отмечается повреждение хромосом.

9.1.2.2.Другие представители галлюциногенов

Кэтой группе относится буфотенин (диметилтриптамин), который обладает более слабым, чем ДЛК действием. Чистый буфотенин оказывает действие в дозе 2—16 мг/кг. Буфотенин недавно выделен из мочи больных.

Псилоцибин (диметиламиноэтилиндолфосфат) выделен из мексиканских грибов, которые индейцы используют в своих религиозных церемониях, оказывает воздействие на человека в дозе 0,1 мг/кг.

Ибогаин также в своей структуре содержит триптаминовое ядро. Четкое структурное сходство перечисленных галлюциногенов с одним из медиаторов ЦНС – серотонином — во многом обусловливает клинику, вызываемую этими веществами. Клиника отравления изучена как в эксперименте, так и при наблюдении на добровольцах: большое количество информации получено при аутоэкспериментах, которые проводили многие исследователи на себе.

Конечно, ни в каком эксперименте на животном нельзя воспроизвести такие изменения, которые соответствовали бы психотическим нарушениям у человека. Здесь мы всегда будем иметь только упрощенную модель. Но и эта модель часто помогает выявить наиболее яркие патологические комплексы, раскрыть их патогенез.

Наиболее изученным представителем веществ, имеющих структурное сродство с адреналином (II группа) является мескалин — ал-

378

колоид, выделенный из мексиканского кактуса «пейотл», который индейцы используют в своих религиозных обрядах.

Первые описания отравления пейотлом сделаны в 1895 году. Синтез мескалина осуществлен в 1919 году. Дозы, в которых мескалин вызывает психические расстройства больше, чем дозы ДЛК и составляют для человека — 0,4—0,7 г (400—700 мг).

Высокой психотической активностью отличают 2 продукта окисления адреналина в организме — адренохром и адренолютин.

Другой представитель этой группы — адреномиметик фенамин (амфетамин) также может вызывать психозы, если его использовать в большей, чем терапевтическая, дозе (20—500 мг).

Широкое использование фенамина как психотомиметика стало распространяться в Америке с 1932 г., периода экономической депрессии. Появились ингаляторы с фенамином по 250 мг, фенамин в те годы стал «наркоманическим» веществом номер 2 после марихуаны; фенамин вызывает маниакальный и делириозный синдромы, может вызывать психозы, сходные по клинической картине с шизофренией.

В настоящее время широко распространено употребление так называемого MDMA («экстази», другие названия – ХТС или Х), который представляет собой метилен-диокси-мета-амфетамин (химическая формула подлинного «экстази»). Это вещество является синтезированным, производное амфетамина. Запатентован в 1914 г. немецкой компанией Merck. Использовался немецкой армией во время первой мировой войны (для снятия усталости и подавления аппетита) и экспериментально армией США в 1950-е гг.

Александр Шульгин, которого считают отцом MDMA, тестировал его в качестве терапевтического средства для лечения депрессии. Исследования воздействия MDMA были продолжены в 1970-х гг. В 1984 г., за год до его запрещения правительством США, американские студенты дали ему новое название – «экстази». В середине 80-х годов вещество было ввезено в Европу британскими туристами, вернувшимися из поездки в Ибицу. Его использование заметно возросло в большинстве развитых стран. Способ применения – оральный, в виде порошка или таблеток.

«Экстази» является одновременно и стимулятором и транквилизатором. Он воздействует на две нейрологические системы: допамин, который стимулирует организм (учащенное сердцебиение, снижение усталости), и серотонин, отвечающий за эффект эмпатогении (веселость, раскрепощенность чувств). «Экстази» является одним из эн-

379

тактогенических психотропинов. Его применение может вызвать «обратную связь» с прошлым, поэтому он представлял интерес для психиатров в 1970-е годы. «Экстази» — это не галлюциноген, но может стать им в комбинации с кетамином или ДЛК (что часто имеет место при продаже препарата на «черном» рынке). Его энергетическое воздействие без потери контроля над сознанием привлекло внимание юных рэйверов, которые поняли, что с ним можно танцевать всю ночь напролет, не ощущая усталости.

Один из эффектов среднего воздействия при повторном применении «экстази» — состояние депрессии и истощения. Опасность «экстази» может быть связана с уже существующими психологическими, нейрологическими или физическими проблемами: почечная или печеночная недостаточность, болезни сердца, перенапряжение, астма, диабет, чрезвычайная психологическая уязвимость.

Тем не менее, воздействие «экстази» в полной мере все еще неизвестно. Судя по опытам на животных, он уничтожает нейроны серотонина и церебральные нервные окончания. Нейрологическое воздействие на людей до конца не изучено.

9.2. Патогенез поражений психодислептиками

Переходим к рассмотрению механизмов действия психодислептических веществ. Сразу следует оговориться, что они сложны, и что многие интимные биохимические звенья их остаются на сегодняшний день неясными.

Однако теперь уже является доказанным и обоснованным, что под действием психодислептиков происходит нарушение всех видов медиаторного обмена в ЦНС: эти вещества активно вмешиваются в метаболизм серотонина, адреналина, норадреналина, допамина, ацетилхолина и приводят к нарушению естественного процесса медиации, что и ведет к соответствующим изменениям психической деятельности человека.

Чтобы разобраться в современных представлениях о механизмах действия галлюциногенов, мы должны вспомнить, как осуществляются в норме процессы медиации в ЦНС.

Прежде всего, о самих медиаторах: это ацетилхолин, норадреналин, адреналин, допамин, серотонин; определенная роль отводится медиатору γ-аминомасляной кислоте.

Самый универсальный медиатор в организме — ацетилхолин — находится в связанной с белками форме, предохраняющий его от раз-

380