4 курс / Общая токсикология (доп.) / Voennaya_toxikologia
.pdfболическим превращениям: частично окисляется через циановую кислоту (HCNO) до СО2 и аммиака, но в основном вступает в реакцию конъюгации с эндогенными содержащими серу веществами с образованием малотоксичных роданистых соединений (CNS—), выделяющихся через почки и со слюной. Как полагают, донорами серы в клетках могут являться тиосульфитные ионы (S2O3—), цистеин, тиосульфаны (RSnSH). Превращение идет при участии тканевых ферментов (главным образом печени и почек) тиосульфат-тиотрансферазы (роданазы) и β-меркаптопируват-цианидсульфотрансферазы. Максимум выделения роданистых соединений из организма отравленного отмечается на вторые сутки.
Механизм токсического действия
Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы
втканях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью дыхательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород.
Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электро-
нов является цепь цитохромов (цитохромы b, С1, С, а и а3). Последовательная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит к окислению и восстановлению находящегося в них железа (Fe3+ ↔ Fe2+). Конечным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза. Установлено, что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы —
«а3». Именно с цитохромоксидазы электроны передаются кислороду, доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (CN—), растворенные в крови, достигают тканей, где вступают во взаимодей-
ствие с трехвалентной формой железа цитохрома а3 цитохромоксидазы (с Fe2+ цианиды не взаимодействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород.
Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Кислород с артериальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде
ввенозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т.е. обмен с аэробного перестраивается на анаэробный.
341
Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, существенную роль в формировании острых симптомов поражения имеет рефлекторный механизм.
Организм располагает специализированными структурами, чувствительность которых к развивающемуся дефициту макроэргов намного превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из этих образований является каротидный клубочек (glomus caroticum). Каротидный клубочек расположен в месте бифуркации общей сонной артерии на внутреннюю и наружную. Через него за минуту протекает около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг — 0,6 мл). Он состоит из двух типов клеток (по Гессу): I тип — богатые митохондриями гломусные клетки, и II тип — капсулярные клетки. Окончания нерва Геринга, связывающего структуру с ЦНС, пронизывают тела клеток II типа и приходят в соприкосновение с клетками I типа. М.Л. Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменениях рО2, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при минимальных нарушениях условий, необходимых для осуществления процесса окислительного фосфорилирования. Сильнейшим возбуждающим агентом этой структуры является цианистый калий. Был сделан вывод, что основная физиологическая роль каротидного клубочка
— сигнализировать ЦНС о надвигающемся нарушении энергетического обмена. Есть предположение, что пусковым звеном формирующихся в гломусе рефлекторных реакций является понижение в клетках I типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует выброс гломусными клетками химических веществ, которые и возбуждают окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам, катехоламинам (Аничков С.В.). Однако известно также и то, что ни одно из них не изменяет чувствительности структуры к цианиду. Действие адекватных раздражителей на гломус сопровождается возбуждением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углублением дыхания, выбросом катехоламинов из надпочечников и, как следствие этого, гипергликемией и т.д., то есть всеми теми реакциями, которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами общеядовитого действия. Каким бы образом ни нарушали токсиканты механизмы энергообеспечения, реакция организма во многом однотипна. Проявления интоксикации — сначала это эффекты, формирующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специализированных регулирующих систем (например, гломуса), а затем —
342
нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего, быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).
Основные проявления интоксикации
Вкартине острого отравления нарушения со стороны органов дыхания характеризуются резко выраженным увеличением частоты и глубины дыхания. Одышка — компенсаторная реакция организма на гипоксию. Стимулирующее действие цианидов на систему дыхания обусловлено возбуждением хеморецепторов каротидного синуса и непосредственным действием яда на клетки дыхательного центра в продолговатом мозге. Первоначальное возбуждение дыхания сменяется угнетением, вплоть до его остановки. Причиной этих нарушений являются тканевая гипоксия и истощение энергетических ресурсов в клетках каротидного синуса и в клетках продолговатого мозга.
Вначальный период интоксикации наблюдается замедление сердечного ритма. Повышение АД и увеличение ударного объема происходит за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, с одной стороны, и выброса катехоламинов из надпочечников и связанного с этим спазма сосудов — с другой. По мере развития интоксикации АД падает, пульс учащается, развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность и наступает остановка сердца.
При отравлении цианидами отмечаются также симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, в основе которой лежит тканевая гипоксия и угнетение других ферментных систем. Угнетение окислительных процессов в сердечной мышце значительно меньше, чем в ЦНС (на 8—10%). Известно, что при тяжелых отравлениях цианидами деятельность сердца сохраняется еще некоторое время после паралича дыхательного центра. Поэтому можно сделать вывод, что сердечно-сосудистая система относительно устойчива к действию яда, и это является защитным механизмом.
Вкрови увеличивается содержание эритроцитов, что связано с рефлекторным сокращением селезенки в ответ на гипоксию. Цвет венозной крови становится алым. В основе этого лежит избыточное содержание кислорода из-за нарушения утилизации его тканями. Арте- рио-венозная разница по кислороду резко снижается. Меняется газовый состав крови: падает содержание углекислоты вследствие меньшего ее образования (тканевая гипоксия) и усиленного выделения (гипервентиляция). Это приводит к газовому алкалозу, сменяющему-
343
ся метаболическим ацидозом (накопление молочной кислоты, ацетоновых тел). Наблюдается гипергликемия вследствие дополнительного выброса катехоламинов из надпочечников в кровь. Нарушением окислительно-восстановительных процессов объясняется и гипотермия, развивающаяся у отравленных цианидами.
Отравление цианидами характеризуется следующими чертами: ранним появлением признаков интоксикации; бурным течением с быстрым развитием кислородного голодания; преимущественным поражением ЦНС; вероятным летальным исходом в ранние сроки.
Различают молниеносную и замедленную формы отравления. При молниеносной форме из-за поступления яда в организм в большом количестве смерть наступает почти мгновенно. Пораженный сразу теряет сознание, дыхание становится частым и поверхностным, пульс учащается, делается аритмичным, возникают судороги. Затем происходит остановка дыхания и наступает смерть. Прогноз при этой форме отравления неблагоприятный. Отравление развивается так быстро, что медицинская помощь обычно запаздывает.
При замедленной форме развитие отравления растянуто во времени. Выделяют три степени замедленной формы отравления: легкую, среднюю и тяжелую.
Легкая степень отравления характеризуется преимущественно субъективными расстройствами: неприятным вкусом во рту, чувством горечи, слабостью, онемением языка, слюнотечением, тошнотой, одышкой при малейших физических усилиях. После прекращения действия яда эти явления проходят, однако в течение 1-3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При отравлениях легкой степени наступает полное выздоровление.
При отравлении средней степени тяжести признаки отравления возникают вскоре после вдыхания яда. Вначале отмечаются описанные выше субъективные расстройства, а затем возникает состояние возбуждения, чувство страха смерти. Слизистые и кожа приобретают алую окраску, пульс урежается, повышается АД, дыхание становится поверхностным. Могут возникать непродолжительные судороги. При своевременном оказании помощи отравленные быстро приходят в сознание. Неприятные субъективные ощущения (отмеченные ранее) могут сохраняться 4—6 дней после отравления.
При тяжелых отравлениях поражение появляется после короткого скрытого периода (несколько минут).
344
Различают 4 стадии интоксикации: стадию начальных явле-
ний, стадию одышки, судорожную и паралитическую.
1.Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями, отмеченными ранее. Эта стадия кратковременная
ибыстро переходит в следующую. Для этой стадии характерно возбуждение дыхания и появление болей в области сердца.
2.Стадия одышки. В эту стадию появляются признаки тканевой гипоксии: алый цвет слизистых и кожных покровов лица, слабость, беспокойство, усиливающиеся боли в области сердца. Расширяются зрачки, появляется экзофтальм, пульс урежается, возникает рвота. Пульс становится аритмичным, дыхание частым и глубоким, затем приобретает неправильный характер с коротким вдохом и удлиненным выдохом.
3.Судорожная стадия. Состояние отравленных резко ухудшается. Экзофтальм. Дыхание аритмичное, редкое. Повышается АД, нарастает брадикардия (действие синильной кислоты на каротидный синус). Возникают клонико-тонические судороги, переходящие затем в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем мышечный тонус остается все время повышенным. Возможен прикус языка. Сознание утрачивается. Сохраняется алая окраска кожи и слизистых. Мидриаз длится от нескольких минут до нескольких часов.
4.Паралитическая стадия. Судороги прекращаются. Глубокая кома. Дыхание аритмичное, редкое, затем его полная остановка. Пульс учащается. АД падает и через 8—9 минут прекращается сердечная деятельность.
При благоприятном исходе судорожный период может длиться часами, после чего признаки интоксикации постепенно исчезают. В этот период в крови наблюдается лейкоцитоз, лимфопения, гипергликемия, при исследовании кислотно-основного состояния обнаруживаются дыхательный и метаболический ацидоз.
Последствия интоксикации
Выраженность, характер осложнений и последствий отравления во многом зависят от продолжительности гипоксического состояния, в котором пребывает отравленный. Особенно частыми являются нарушения функций нервной системы. После перенесения острого отравления в течение нескольких недель наблюдаются головные боли, повышенная утомляемость, нарушение координации движений. Речь затруднена. Иногда развиваются параличи и парезы отдельных групп мышц. Возможны нарушения психики. Среди отдаленных последст-
345
вий интоксикации цианидами наиболее часто встречаются следующие: астеническое состояние; постинтоксикационная энцефалопатия; пневмония; коронарная недостаточность. Наблюдаются стойкие изменения функций сердечно-сосудистой системы вследствие ишемии миокарда. Нарушения дыхательной системы проявляются функциональной лабильностью дыхательного центра и быстрой его истощаемостью при повышенных нагрузках.
Особенности действия галогенпроизводных синильной кислоты
Замещение атома водорода в синильной кислоте галоидами ведет к образованию галоидцианов.
Хлорциан (CICN) как отравляющее вещество впервые был применен в период первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войсками. Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6°С и замерзает при -6,5°С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора). Плотность пара по воздуху 2,1. Токсические свойства хлорциана характеризуются следующими цифрами: начальная раздражающая концентрация составляет 0,002 мг/л, непереносимая — 0,06 мг/л.
Бромциан (BrCN) впервые применен в годы первой мировой войны (1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси — 25% бромциана, 25% бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое кристаллическое вещество, очень летучее, с резким запахом Температура кипения 61,3°С, плавления 52°С. Плотность паров по воздуху — 7.
Оба соединения (особенно C1CN) по токсичности близки к синильной кислоте. Хлорциан и бромциан, действуя подобно HCN, обладают и раздражающим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых оболочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях могут вызывать токсический отек легких.
Особенности клинических проявлений при поражении хлорцианом
Отравления, вызванные хлорцианом, имеют некоторые особенности. Наряду с общетоксическим действием, характерным для всех цианидов, наблюдается выраженное действие на дыхательные пути, напоминающее поражение ОВ удушающего действия. В момент контакта с ним наблюдается раздражение дыхательных путей и слизистых глаз. При высоких концентрациях развивается типичная для цианидов картина острого отравления с возможным летальным исходом. При благополучном исходе отравления хлорцианом, из-за его удушающего действия, по истечении скрытого периода может развиться токсический отек легких.
346
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
—использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
—участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
—запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников.
Специальные лечебные мероприятия:
—применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
—подготовка и проведение медицинской эвакуации.
Медицинские средства защиты
Принципы терапии поражений синильной кислотой исходят из механизма действия яда и сводятся к следующим направлениям:
1.Применение лекарственных препаратов, способных связывать свободную синильную кислоту. Эта группа объединяет два типа соединений: вещества, вступающие в непосредственное соединение с синильной кислотой (препараты кобальта, углеводы), и вещества, вызывающие в организме образование соединений, легко вступающих в контакт с цианидами (метгемоглобинообразователи).
2.Назначение веществ, которые могут переводить синильную кислоту в неактивное состояние, но которые вследствие медленного развития антитоксического эффекта не могут быть использованы в качестве основного антидота (тиосульфат натрия).
3.Использование веществ, способных акцептировать водород, который в форме протона накапливается в митохондриях, что является одной из причин торможения процессов биологического окисления (метиленовый синий, дегидроаскорбиновая кислота).
4.Применение веществ, акцептирующих электроны, накопление
которых происходит в митохондриях при отравлениях синильной кислотой (в стадии экспериментальных исследований), одним из представителей этой группы является гидрохинон.
5. Стимуляция цианрезистентного дыхания (оксигенотерапия, гипербарическая оксигенация).
347
Метгемоглобинообразователи. Как и прочие метгемоглобино-
образователи, антидоты цианидов окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.
Как известно, попав в организм с железом гемоглобина, находящимся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют, и, проникнув в ткани, связываются с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой.
Образованный комплекс циан-метгемоглобин — соединение непрочное. Через 1—1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распадаться. Однако поскольку процесс диссоциации CNMtHb растянут во времени, медленно высвобождающийся циан-ион успевает элиминироваться. Тем не менее при тяжелых интоксикациях возможен рецидив интоксикации.
К числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов,
относят: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метилами- нофенол, 4-этиламинофенол (антициан), метиленовый синий. Следу-
ет помнить, что метгемоглобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы препаратов, изменяющие не более 25—30% гемоглобина крови.
Наиболее доступным метгемоглобинообразователем является нитрит натрия (NaNО2). Водные растворы препарата готовятся ex tempore, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи отравленным нитрит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1—2% раствора в объеме 10—20 мл.
Амилнитрит предназначен для оказания первой помощи. Ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой обертке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходимости его можно применять повторно. В настоящее время антидотные свойства препарата склонны объяснять не столько его способностью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо),
348
сколько усилением мозгового кровотока, развивающимся в результате сосудорасширяющего действия вещества.
Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом, которое используется в качестве табельного антидота. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно. При внутривенном введении препарат разводят в 10 мл 25—40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCl. Скорость введения 3 мл в минуту. При необходимости через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно. Еще через 30 мин можно провести третье введение в той же дозе, если к тому есть показания.
Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиленовый синий. Основное же действие этого препарата заключается в его способности активировать тканевое дыхание. Препарат вводят внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы (хромосмон) по 50 мл.
Вещества, способные переводить синильную кислоту в не-
токсичные соединения, отличаются замедленной скоростью детоксицирующего действия и поэтому могут быть использованы для нейтрализации синильной кислоты, постепенно диссоциирующейся из комплекса цианметгемоглобина. Наиболее эффективны после метгемоглобинообразователей. К ним относятся:
—натрия тиосульфат (Na2S2O3). Как уже указывалось, одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными содержащими серу веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды. Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен, но показано, что при введении натрия тиосульфата скорость процесса возрастает в 15—30 раз, что и является обоснованием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравлениях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде 30% раствора по 50 мл. Натрия тиосульфат потенцирует действие других антидотов;
—глюкоза — антидотный эффект препарата связывают со способностью веществ, содержащих альдегидную группу в молекуле, образовывать с синильной кислотой стойкие малотоксичные соеди-
349
нения — циангидрины. Вещество вводят внутривенно в количестве 20—25 мл 25—40% раствора. Помимо способности связывать токсикант, глюкоза оказывает благоприятное действие на дыхание, функцию сердца и увеличивает диурез;
—акцепторы водорода — метиленовый синий и аскорбиновая кислота. Акцепторы электронов — в стадии экспериментальной разработки (гидрохинон). Акцепторы водорода и электронов способствуют разблокированию тканевого дыхания;
—антигипоксанты — в стадии эксперимента — гутимин и др. Снижают потребность в кислороде и, тем самым, оказывают защитное действие;
—соединения кобальта исследуются давно. В настоящее время применяется дикобальтовая соль этиленаминотетрауксусной кислоты, относящаяся к комплексонам (хелатам). Интересно, что довольно токсичная соль (фирменное название — келоцианор) при введении отравленным синильной кислотой не оказывает токсического действия. При соединении с ионом циана образуется прочное нетоксичное водорастворимое соединение, которое не метаболизируется и выводится с мочой. Келоцианор выпускается в ампулах по 20 мл, содержащих по 300 мг активного вещества. При тяжелых отравлениях синильной кислотой вводится внутривенно быстро 300 мг препарата,
затем через ту же иглу — витамины В1, В2, С и РР. Если давление не восстанавливается — через 5 мин повторно вводится еще 300 мг препарата. При отсутствии эффекта допускается вводить келоцианор в третий раз.
Оксигенотерапия значительно повышает процент положительных исходов, особенно в случае применения кислорода под повышенным давлением. При этом стимулируется цианрезистентное дыхание.
Антидотная терапия при отравлениях синильной кислотой проводится комбинированным способом: вначале применяются быстродействующие нитриты (амилнитрит ингаляционно, азотистокислый натрий внутривенно, антициан внутримышечно), а затем — хромосмон и тиосульфат натрия. Последние действуют хотя и медленно, но надежно, обеспечивая разрушение яда в организме. Положительный эффект оказывает гипербарическая оксигенация.
В паралитической стадии поражения кроме антидотных средств необходимо проводить реанимационные мероприятия (искусственное дыхание, непрямой массаж сердца), оксигенотерапию, дезинтоксика-
350