4 курс / Общая токсикология (доп.) / Voennaya_toxikologia
.pdfкрови уменьшается. Причем если в первые часы интоксикации содержание гемоглобина находится в пределах нормы, то уже через сутки при отравлении средней тяжести оно составляет 30—50% от нормы, а при тяжелой форме отравления — менее 30%.
Результатом понижения уровня гемоглобина является нарушение кислородтранспортных функций крови. Кислородная емкость крови понижается (в зависимости от тяжести отравления) на 15— 80%. Формируется гемический тип гипоксии со всеми сопутствующими ей проявлениями (см. выше).
Впериоде выраженной анемии в патологический процесс вовлекаются почки. В тяжелых случаях на 4—6-й день отравления развивается олигурия, а затем и анурия. Появляются признаки уремии: запах мочи изо рта, рвота, расстройства сознания, судороги.
Вряде случаев в клинической картине отравления появляются признаки печеночной недостаточности: увеличение размеров печени,
ееболезненность и т.д.
При патолого-анатомическом исследовании лиц, погибших в этом периоде, отмечается характерная картина изменения почек. Они увеличены в размерах, мягкие, цвета спелой сливы. На разрезе выявляются кровоизлияния и инфильтраты, рисунок почки сглажен, ткань ее буро-красного цвета. Полости боуменовых капсул растянуты и заполнены мелкозернистым содержимым. Просветы извитых и прямых канальцев выполнены бурой массой, дающей положительную реакцию на железо. Налицо признаки механического повреждения органа гемоглобином и продуктами его разрушения, содержащимися в огромных количествах в плазме крови отравленных.
При средней степени тяжести признаки отравления исчезают через 2—4 нед, при благоприятном течении тяжелой интоксикации полное восстановление трудоспособности наблюдается через 2—3 мес.
Прогноз в значительной мере определяется функцией почек. Летальность составляет более 20%.
Последствия перенесенной интоксикации могут проявиться длительным нарушением функции печени и почек.
К числу отдаленных последствий относятся полиневриты, сопровождающиеся нарушением чувствительности.
331
Механизм токсического действия
Различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное поражение, малы.
Во всех случаях воздействия арсином, сопровождавшихся гемолизом, отмечают существенное истощение содержания глутатиона в эритроцитах.
Экспериментально установлено, что гемолитический эффект, по всей видимости, и обусловлен снижением содержания этого трипептида в клетках крови. Глутатион, как известно, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступающего под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция.
Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH3 не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитический эффект носит дозозависимый характер.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия — исполь-
зование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения.
Специальные лечебные мероприятия:
—своевременное выявление пораженных;
—применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
—подготовка и проведение медицинской эвакуации.
Медицинские средства защиты
Специфические противоядия токсиканта отсутствуют. Использование хелатирующих агентов, успешно применяемых для оказания помощи отравленным соединениями мышьяка иного строения, при отравлении арсином оказывается малоэффективным.
Имеются данные о способности 2,3-димеркаптосукцината in vitro полностью предупреждать гемолитическое действие мышьяковистого водорода.
Однако in vivo этот комплексон оказывается также практически неэффективным. В этой связи с целью медицинской защиты, направленной на спасение жизни и минимизацию ущерба, наносимого ток-
332
сикантом здоровью пораженного, применяют симптоматические средства борьбы с развивающимися анемией, кислородным голоданием и поражением почек: обильное питье, кровопускание (300—400 мл), внутривенное введение 40% раствора глюкозы, физиологического раствора, других кровезаменяющих жидкостей, ингаляцию кислорода (см. выше).
Важным мероприятием медицинской защиты является скорейшее выявление пораженных, до развития у них выраженного гемолиза, и скорейшая эвакуация их в лечебные учреждения.
7.2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики
7.2.1.Ингибиторы ферментов цикла Кребса
Врезультате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кислота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в активированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, проходящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изоцитрата, α-кетоглютарата, сукцината, малата — непосредственных субстратов следующего этапа энергетического обмена — их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспечения клеток.
Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот — это, прежде всего, фтор- и хлоруксусная кислоты и вещества, метаболизирующие в организме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и С1-ацетил-КоА вступают в метаболические превращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, к С1-ацетату ниже.
Сэтим связана высокая токсичность фторуксусной кислоты и ее производных для человека (летальная доза — около 0,1 мг/кг), токсичность хлоруксусной кислоты в 10—15 раз меньше.
Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорганические соединения.
333
7.2.1.1.Фторорганические соединения
Синтез фторорганических соединений явился в середине XX века необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов
ит.д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе
ис военными целями. Фторорганические соединения значительно различаются по токсичности. По данным Б. Сондерса (1957), решающим фактором, определяющим их биологическую активность, является способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбо-
новых кислот [F(CH2)nCOOR] ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории β- окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (n) — четное, то в результате такого расщепления последним метаболитом окажется относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота, если n — нечетное — фторуксусная.
Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот —
F(CH2)nCOOR и фторированных спиртов — F(CH2)nCOH. Эти вещества также метаболизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в середине XX в. рассматривались как возможные ОВ (3. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились.
Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.
7.2.1.2.Фторуксусная кислота
Фторуксусная кислота, по мнению специалистов, почти идеально соответствует требованиям, предъявляемым к диверсионным ядам. Она сильно ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнаруживается, затруднено ее химико-аналитичес-кое определение, действие проявляется после скрытого периода.
334
Вещество впервые синтезировано Свартсом в 1900 г. Позже кислота была выделена из листьев южноафриканских растений Dichapetalum cymosum, D. veneatum и др. Несколько листьев этих растений достаточно для приготовления снадобья, способного умертвить лошадь.
Физико-химические свойства. Токсичность
Фторуксусная кислота — кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Стойкое при кипячении. Токсичность ее неодинакова для разных видов живых существ. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2—5 мг на килограмм массы тела.
Токсикокинетика
Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие.
Проявления интоксикации
У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5—6 ч. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клоникотонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут.
Механизм токсического действия
Еще в 1947 г. Бартлет и Баррон, а позже Лиебиг и Питере показали способность фторуксусной кислоты блокировать в организме окисление ацетата. В настоящее время полагают, что в основе механизма токсического действия вещества лежит его способность в форме FAцKoA проникать в митохондрии и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса.
Установлено, что продукт превращения фторацетата — фторцитрат ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутрен-
335
ней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цитрата через митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс. Кофактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцитратом.
Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при условии трансмембранного тока из митохондрий цитрата, поэтому блокада транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса. Кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превращения цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ингибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы.
Поскольку in vivo вводимый в избытке цитрат существенно не облегчает течение интоксикации, этот механизм нарушения митохондриальных процессов не считают основным.
В результате такого комплексного действия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания, — нарушается синтез макроэргов.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
—участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
—запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
—применение средств защиты органов дыхания в очагах поражения летучими соединениями (фторэтанолом, эфирами фторуксусной кислоты и т.д.).
Специальные лечебные мероприятия:
—применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
—подготовка и проведение медицинской эвакуации.
Медицинские средства защиты
Оказание неотложной медицинской помощи пострадавшим осуществляется в соответствии с общими принципами оказания пер-
336
вой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях.
В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем введении ацетата натрия (2—3 г/кг) наблюдается снижение тяжести интоксикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе: из расчета — 1 мл 96° спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойствами обладают вещества, содержащие SHгруппы, в частности ацетилцистеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсутствуют.
7.2.2.Ингибиторы цепи дыхательных ферментов
Процесс биологического окисления состоит в отщеплении с помощью соответствующих энзимов (дегидрогеназ) от изоцитрата, α- кетоглютарата, сукцината, малата, синтезируемых в цикле трикарбоновых кислот, атомов водорода (Н) и переносе их в форме протонов (Н+) и электронов (е–) по цепи дыхательных ферментов на кислород. Дыхательная цепь — это последовательность связанных друг с другом окислительно-восстановительных пар молекул-переносчиков протонов, электрохимический потенциал которых постепенно понижается (см. схему 19). При таком «постепенном» окислении организму удается обеспечить очень высокий КПД утилизации химической энергии, запасенной в окисляющихся субстратах (в форме АТФ утилизируется около 42% энергии; около 58% рассеивается в форме тепла). Естественно, процесс должен идти непрерывно; «выход из строя» любого из звеньев мгновенно приводит к восстановлению всей цепи дыхательных ферментов «выше» выведенного из строя звена. При этом транспорт е— и Н+ по цепи переносчиков прекращается — нарушается процесс синтеза макроэргов.
Токсичность различных веществ рассматриваемой группы определяется их сродством к дыхательным ферментам, особенностями токсикокинетики. Наиболее токсичный агент из известных веществ общеядовитого действия — синильная кислота. Это вещество обладает и максимальным быстродействием. Аналогично синильной кислоте действуют на организм многочисленные ее производные, а также сульфиды (сероводород — H2S) и азиды (азид натрия — Na3N).
337
7.2.2.1. Синильная кислота и ее соединения
Синильная кислота синтезирована впервые в 1782 году шведским химиком Карлом Шееле. Считается, что через 4 года Шееле стал жертвой своего открытия, так как внезапно умер в лаборатории во время проведения опытов. Во время первой мировой войны синильная кислота впервые была рекомендована как ОВ в форме венсенита (в смеси с треххлористым мышьяком, четыреххлористым оловом и хлороформом) и была применена против немцев французским командованием на реке Сомме 1 июля 1916 года. Несмотря на большое количество израсходованного венсенита, его применение в первую мировую войну нельзя признать удачным из-за несовершенства средств применения. В настоящее время создание боевых концентраций синильной кислоты в приземном слое атмосферы не представляет затруднений, что позволяет рассматривать ее в качестве вероятного отравляющего вещества. Она привлекает внимание военных химиков еще и потому, что может вызвать очень быстрое развитие клиники поражения и гибель в течение нескольких минут на поле боя. Числится в качестве нетабельного (запасного) ОВ. Подтверждением вышесказанного являются события в Бхопале (Индия), когда при взрыве завода, производящего ОВ, в том числе цианиды, при молниеносно развившейся клинике погибли тысячи людей.
Во время второй мировой войны некоторые дериваты синильной кислоты (циклоны) использовались фашистами для массового уничтожения заключенных в концентрационных лагерях.
В мирное время синильная кислота и ее соли широко используются в промышленности (для извлечения золота и серебра из руд, золочения и серебрения металлов, крашения и протравливания тканей, производства пластических масс). В сельском хозяйстве производные синильной кислоты широко используются для борьбы с вредителями сельскохозяйственной продукции в качестве фумигантов. Поэтому нельзя исключить случаи поражения людей синильной кислотой и ее производными в промышленности и сельском хозяйстве при нарушениях техники безопасности и аварийных ситуациях.
Синильная кислота встречается в растениях в форме гетерогликозидов. Около 2000 видов растений содержат CN-содержащие гликозиды. Например, в виде амигдалина HCN содержится в семенах горького миндаля (2,5—3,5%), в косточках персиков (2—3%), абрикосов и слив (1—1,8%), вишни (0,8%) и др. Отравления могут наблю-
338
даться при употреблении в пищу косточек горького миндаля, абрикосов, персиков, вишен, слив.
Синильная кислота — родоначальник большой группы химических соединений, объединенных общим названием «цианиды». В настоящее время как сама синильная кислота, так и целый ряд ее соединений приняты на вооружение большинством зарубежных армий. Галоидангидрид синильной кислоты — хлорциан — относится к классу раздражающих ОВ и входит в список табельных ОВ армий стран НАТО.
Вкачестве ОВ применение синильной кислоты маловероятно. Возможно использование производных синильной кислоты в качестве диверсионных агентов.
Внастоящее время известны различные группы химических соединений, содержащих группу CN в молекуле. Среди них: нитрилы
—R—CN (синильная кислота — HCN, дициан — CNCN, цианистый
калий — KCN, хлорциан — ClCN, пропионитрил — C3H7CN и т.д.); изонитрилы — R—NC+ (фенилизонитрилхлорид); цианаты — R— O—CN (фенилцианат); изоцианаты — R—N=C=O (метилизоцианат, фенилизоцианат); тиоцианаты — R—S—CN (роданистый калий); изотиоцианаты — R—N=C=S (метилизотиоцианат). Наименее ток-
сичными (LD50 более 500 мг/кг) являются представители цианатов и тиоцианатов. Изоцианаты и изотиоцианаты обладают раздражающим
и удушающим действием. Общеядовитое действие (за счет отщепления в организме от исходного вещества иона CN–) проявляют нитрилы и в меньшей степени изонитрилы. Высокой токсичностью отличается, помимо самой синильной кислоты и ее солей, хлорциан, бромциан, а также пропионитрил, лишь в 3—4 раза уступающий по токсичности цианистому калию.
Физико-химические свойства. Токсичность
Синильная кислота HCN (АС) — бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7°С, замерзает при –13,4°С. Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. В водных растворах легко разлагается на муравьиную и щавелевую кислоты, аммиак и нерастворимые соединения. Пары синильной кислоты плохо поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами. Создает на местности нестойкий, быстродействующий очаг заражения смертельного действия, в связи с чем дегазация в очагах заражения синильной кислотой не проводится. При взаимодействии со щелочами HCN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т.д.), которые по токсично-
339
сти мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссоциируют с образованием иона CN-. Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Она вызывает поражение при вдыхании ее паров, при приеме с водой или пищей и при действии ее паров или растворов на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основной путь поражения ингаляционный. LCt50 составляет 2 г×мин/м3. Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной водой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для человека являются: HCN — 1 мг/кг; KCN — 2,5 мг/кг; NaCN — 1,8 мг/кг. При проникновении через незащищенную кожу при надетом противогазе легкие симптомы отравления появляются при концентрации 0,024— 0,048 мг/л, смертельной токсической дозой считается 7—12 мг/л. Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтверждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м3 HCN не вызывает симптомов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере. Стойкость летом не превышает 30 мин.
Токсикокинетика
Основным путем проникновения паров синильной кислоты в организм является ингаляционный. Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, преодолевают легочные мембраны, попадают в кровь и разносятся по органам и тканям.
Цианистые соединения могут связываться цистеином с образованием неядовитого соединения, выделяющегося с мочой. В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются безвредные циангидрины.
Возможно окисление части синильной кислоты в циановую, которая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты. Кроме того, часть синильной кислоты выделяется легкими в неизмененном виде.
Не исключается возможность проникновения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в атмосфере. При приеме внутрь кислоты и ее солей всасывание начинается уже в ротовой полости и завершается в желудке. Попав в кровь, вещество быстро диссоциирует и ион CN— распределяется в организме. Благодаря малым размерам он легко преодолевает различные гистогематические барьеры.
Некоторая часть синильной кислоты выделяется из организма в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом (поэтому от отравленного пахнет горьким миндалем). Большая часть яда подвергается мета-
340