4 курс / Общая токсикология (доп.) / Voennaya_toxikologia

удается поддержать сердечную деятельность и уберечь клетки центральной нервной системы от необратимых изменений.

Для искусственной вентиляции легких у больных с острым отравлением используют метод «изо рта в рот» или «изо рта в нос» и различные типы аппаратов (вентиляторов, респираторов). Аппараты для ИВЛ бывают двух типов:

а) регулируемые по давлению; б) регулируемые по объему.

Аппараты первого типа (ДП-10, «Горноспасатель-10» и др.) обычно применяют с целью кратковременной ИВЛ (в полевых условиях, на месте происшествия или при транспортировке пострадавшего в больничную организацию) при хорошей проходимости дыхательных путей и «податливости» легких; аппараты, регулируемые по объему (РО-6 и др.), необходимы для более или менее продолжительной ИВЛ в условиях специализированных стационаров.

Для стимуляции функции дыхательного центра (как, например, при отравлении углеводородами, спиртами, СО) нередко прибегают к рефлекторному возбуждению деятельности дыхательного центра с помощью механических, термических или химических раздражителей, а также аналептиков.

Нарушение кровообращения при острых отравлениях чаще всего проявляется в виде острой сосудистой недостаточности (коллапс, шок), на фоне которой нередко отмечается и нарушение сердечной деятельности (тахиаритмия, экстрасистолия и др.). Нормализация этих нарушений при лечении острых отравлений является одной из важных задач.

При интоксикациях, приводящих к снижению систолического артериального давления с признаками периферического спазма сосудов, необходимо обеспечить восполнение объема циркулирующей плазмы (внутривенное введение полиглюкина, изотонических растворов хлористого натрия и глюкозы, кровезаменителей, плазмы и т.п.). Своевременное восстановление объема циркулирующей крови (плазмы) позволяет не только восстановить уровень артериального давления, но и создать оптимальные условия для тканевого кровообращения. Восполнение объема циркулирующей крови и ликвидация гиповолемии должны предшествовать применению фармакологических средств. Назначение стероидных гормонов, сердечных гликозидов и антиаритмических средств определяется в каждом конкретном случае индивидуально.

151

Применение вазопрессоров (1 мл 0,2% раствора норадреналина, 1 мл 1% раствора мезатона на 500 мл 5% раствора глюкозы) показано при первичном сосудистом коллапсе (отравления нитритами, ганглиоблокаторами и др.).

Гипоксия, возникающая при острых отравлениях как результат непосредственного действия ядов (СО, НСN), а также при токсическом шоке, коллапсе, отеке легких, часто становится одним из патогенетических факторов, определяющих течение и исход отравления.

Лечебные мероприятия при гипоксии в основном сводятся к повышенной доставке кислорода тканям. Наиболее распространенным методом кислородной терапии является ингаляционный. В литературе достаточно полно освещены показания для применения оксигенотерапии, разработаны методы лечебного использования кислорода, создана различная аппаратура для ингаляции кислорода. Однако существующие методы ингаляции кислорода при нормальном барометрическом давлении, хотя и создают условия для относительно большего насыщения организма кислородом, не могут полностью устранить кислородное голодание при таких патологических состояниях, когда дефицит кислорода слишком велик. В этих случаях значительное преимущество имеет метод применения кислорода под давлением (оксигенобаротерапия). При этом появляется возможность резко увеличить содержание кислорода в организме, в значительной степени обеспечить его утилизацию независимо от количества активного гемоглобина.

Клинические и экспериментальные данные позволяют считать, что оксигенотерапия при различных отравлениях имеет неравнозначную ценность. Так, при кислородном голодании гемического типа (отравление СО, метгемоглобинообразователями) лечение кислородом под давлением дает положительные результаты даже без применения дополнительных средств помощи. При острых интоксикациях, приводящих к тканевой и циркуляторной гипоксемии (отравление цианидами, ФОВ), оксигенобаротерапию проводят с применением антидотов.

Возбуждение или резкое беспокойство, судороги часто наблюдаются при отравлениях различной этиологии. При этом выбор противосудорожных средств во многом зависит от этиологического фактора и характера течения отравлений. В одних случаях удается купировать судороги с помощью специфически действующих антидотов (например, применение холинолитиков при отравлении ФОВ), в дру-

152

гих — с помощью противосудорожных средств (барбитураты, центральные миорелаксанты, транквилизаторы – производные бензодиазепина).

Борьба с ацидозом и нормализация водно-электролитного баланса предусмотрены в современных схемах оказания помощи при интоксикациях. Дыхательный и метаболический ацидоз наиболее часто регистрируется при острых отравлениях. При ацидозе нарушается кислотно-основное состояние (КОС): происходит сдвиг активной реакции крови в кислую сторону. При проведении коррекции КОС поступают различно. Для борьбы с ацидозом, обусловленным дыхательной недостаточностью, с успехом используют ИВЛ. Для устранения ацидоза, обусловленного нарушением метаболизма, прибегают

квнутривенному введению щелочных растворов (4—8% раствор гидрокарбоната и лактата натрия, аминобуферов и т.п.). Это, однако, не означает, что выполнять ИВЛ и вводить буферные растворы нельзя комплексно. Например, паралич дыхания приводит, с одной стороны,

кразвитию дыхательного ацидоза из-за задержки в организме углекислоты, а с другой — к развитию метаболического ацидоза вследствие гипоксемии. Поэтому при проведении реанимационных мероприятий таким больным параллельно с искусственным дыханием необходимо внутривенно вводить щелочные растворы.

При острых отравлениях и электролитных сдвигах чаще всего наблюдается гипокалиемия. При некоторых отравлениях (этиленгликолем, щавелевой кислотой и ее производными, нитратом натрия и др.) возможно также снижение уровня кальция в плазме крови. В связи с тем, что падение содержания калия и кальция в плазме периферической крови может привести к различного рода нарушениям, и в первую очередь к нарушениям функции сердца, при оказании медицинской помощи и последующем лечении больных с острыми отрав-

лениями нужно, во-первых, периодически осуществлять контроль за уровнем основных катионов (К+, Са2+, Nа+) в плазме периферической крови и, во вторых, при необходимости своевременно проводить коррекцию электролитного баланса за счет внутривенного введения хлористого калия, хлористого кальция на изотонических растворах хлористого натрия или глюкозы.

Исходя из общих принципов медицинской сортировки и эвакуации пораженных отравляющими веществами, определяют объем первой, доврачебной, первой врачебной, квалифицированной и специализированной (в том числе неотложной) помощи, показания к прове-

153

дению специальной (частичной, полной) обработки, очередность эвакуации, возможность возвратить в строй с того или иного этапа эвакуации.

Изложенные основы общей и военной токсикологии позволяют, с одной стороны, получить представление о механизме, характере и специфике развития патологического процесса при действии на организм различных химических (ядовитых, отравляющих) веществ, а с другой — обосновать проведение лечебных мероприятий при интоксикациях и в тех случаях, когда причина и патогенез отравления остаются недостаточно ясными.

154

Глава 4. Отравляющие вещества нервнопаралитического действия

К числу отравляющих и высокотоксичных веществ (ОВТВ) нервно-паралитического действия можно отнести:

1.Фосфорорганические соединения (ФОС) (зарин, зоман, VX, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.).

2.Производные карбаминовой кислоты (пропуксор, альдикарб, диоксакарб и др.).

3.Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбициклофосфат и др.).

4.Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т.д.).

5.Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан и др.).

6.Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин). Современные нервно-паралитические ОВТВ различаются осо-

бенностями токсического действия (табл. 18). Часть веществ при тяжелых интоксикациях вызывают развитие судорожного синдрома, комы и гибель пораженного от остановки дыхания и сердечной деятельности. Другие первично вызывают паралич произвольной мускулатуры, в том числе и дыхательной, и гибель от асфиксии.

Таблица 18

Классификация нервно-паралитических ОВТВ в соответствии с особенностями их токсического действия на организм

1.Судорожного действия: 1. Быстрого действия (скрытый периФОВ, карбаматы, бициклофосфаод – минуты):

2.Паралитического действия: 2. Замедленного действия (скрытый сакситоксин, тетродотоксин, ботупериод – часы-сутки):

Судорожный синдром является следствием действия веществ на центральную нервную систему (ЦНС) (табл. 19).

Паралич произвольной мускулатуры является результатом либо нарушения проведения нервного импульса в нервно-мышечных синапсах, либосвойстввозбудимыхмембраннервныхимышечныхклеток.

161

155

Таблица 19

Возможные общие механизмы генерации судорожного синдрома

Классификация ОВТВ нервно-паралитического действия в соответствии с механизмами, лежащими в основе формирования токсического процесса, представлена в табл. 20.

Таблица 20

Классификация нервно-паралитических ОВТВ в соответствии с механизмами токсического действия на организм

Ингибиторы холинэстеразы (непрямые холиномиметики), ГАМК-литики и вещества, блокирующие синтез ГАМК и ее высво-

156

бождение в синаптическую щель, инициируют при тяжелых интоксикациях судорожный синдром. Вещества, угнетающие высвобождение ацетилхолина и блокирующие Na+-ионные каналы возбудимых мембран, вызывают паралич произвольной мускулатуры.

4.1. Отравляющие вещества судорожного действия

4.1.1. ОВТВ, действующие на холинергические синапсы

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин, обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.

Процесс передачи сигнала в холинергических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

—синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима холинацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинаптических везикулах;

—выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

—взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембраны

иинициация стимула в иннервируемой клетке;

—разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение процесса передачи сигнала;

—захват пресинаптическими структурами высвободившегося

холина.

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являются этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (схема 10).

Установлено, что нейромедиатор ацетилхолин и в ЦНС и в периферической нервной системе (ПНС) взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличающимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М- холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н- холинорецепторы — никотином), а также механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку).

Н-холинорецепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптической мембраны для Na+, K+, Са2+. М-холино-

157

рецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na+ и К+. Однако это влияние опосредовано изменением активности сопряженных с рецептором ферментов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мессенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т.д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемости постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость генерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах изменение конформации ионных каналов развивается практически мгновенно, а в М-холинергических — постепенно.

Схема 10

Схема функционирования холинергического синапса

АХ – ацетилхолин; ХР – холинорецептор; АХЭ - ацетилхолинэстераза; 1-3 – способы воздействия ядов на синапс: 1 – ботулотоксин; 2 – ингибиторы АХЭ;

3 – холинергические и антихолинергические средства

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами существенно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с иннервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечни-

158

ка, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, же- лудочно-кишечного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются, главным образом, в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннервирующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОВ, карбаматы). Перевозбуждение периферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровождается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечнососудистой систем.

4.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы

Фосфорорганические отравляющие вещества

Проблема изучения фосфорорганических отравляющих веществ остается актуальной как для мирного, так и для военного времени. ФОВ являются частью широко распространенных в природе, промышленности, сельском хозяйстве, медицине, быту фосфорорганических соединений (ФОС).

Достаточно сказать, что в общебиологическом плане они являются составной частью мембраны клетки (нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, фосфопротеиды).

Большой набор инсектицидов, использующихся в мирное время, также по своей химической природе является ФОС, его обозначают как ФОИ (хлорофос, карбофос, метафос, тиофос, меркаптофос). Лекарственные ФОС (фосфакол, пирофос, нибуфин и др.) имеют единый механизм действия с боевыми отравляющими веществами, также как ФОИ и другие ФОВ. Отравления ФОВ по данным токсикологического центра больницы скорой медицинской помощи (БСМП) г. Минска ежегодно составляют от 1 до 2% в структуре острых отравлений. Поэтому знание этих механизмов, клиники, развивающейся при отравлениях, принципов терапии и, особенно, неотложной медицинской помощи необходимо и для мирного времени.

159

В плане использования ФОВ как боевых отравляющих веществ они по-прежнему являются веществом номер один. Актуальность изучения ФОВ в мирное время связана с их высокой токсичностью (летальность 3,3%) и частотой отравления. С 1980 по 1990 годы также резко возрастала токсикомания ФОВ (в последние годы отмечается тенденция к ее снижению), в то же время научная, научнопрактическая и научно-популярная литература, касающаяся этих проблем, практически отсутствует.

Общая характеристика и история создания ФОВ

По химическому строению все вещества данной группы являются органическими соединениями, производными кислот фосфора. ФОВ вызывают поражения, попадая в организм различными путями: через кожу, рану, слизистые глаз, дыхательных путей, желудочнокишечного тракта. ФОВ оказывают однотипные действия на организм человека и животных и отличаются друг от друга лишь степенью токсичности.

Основные боевые ФОВ — зарин, зоман, VX-газы — хорошо растворяются в жирах, липоидах, органических растворителях (дихлорэтане, бензине, спирте), легко резорбируются через кожу, особенно VX-газы. Более высокую токсичность VX-газов объясняют структурным сходством с ацетилхолином. Разрабатываются новые вещества этого класса — Джи-пи (GP) — бинарное оружие.

Зарин (GB) — фторангидрид изопропилового эфира метилфосфоновой кислоты:

Химически чистый зарин — бесцветная летучая жидкость, не имеющая запаха, с удельным весом 1,005 при 25°С и температурой кипения 158°С при 760 мм рт.ст., легко растворяется в воде и органических растворителях, в присутствии воды гидролизуется. Пары зарина в 4,86 раза тяжелее воздуха. Стойкость на местности летом от нескольких десятков минут до 4-х часов, зимой — от нескольких часов до 5 суток. Образует стойкий быстродействующий очаг заражения местности. Дегазация зарина основана на быстром гидролизе его в ще-

лочной среде. LCt50=100 мг×мин/м3, ICt50=5 мг×мин/м3, LD50=1,7 г/чел. В жидком виде кожу не повреждает, но легко проникает во внутренние среды, в связи

с чем при контакте необходима немедленная деконтаминация кожных покро-

160