5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_2_2017

ные метастазами в лимфоузлах, изредка являются превалирующими в клинической картине мезотелиомы. Гематогенные метастазы плевральной мезотелиомы могут быть найдены в легких, печени, надпочечниках, костях, мозге или почках, хотя клиническая картина мезотелиомы в качестве метастатического заболевания является редкой [18, 20, 21].

Скрининг при выявлении злокачественных мезотелиом плевры

Сегодня отсутствуют методы скрининга злокачественных мезотелиом плевры (класс рекомендаций 1В). До сих пор не доказана медицинская эффективность при широкомасштабном скрининге имидж-методов, биомаркеров. Это касается в том числе КТ [49]. ПЭТ и МРТ используются для ведения больных со злокачественной мезотелиомой, дифференциации ее с доброкачественными процессами [50]. Не могут пока что служить маркерами для скрининга биомаркеры: растворимые пептиды семейства мезотелина и остеопонтин [51–53] из-за большого количества ложноположительных результатов.

Диагностика

Дооперационная диагностика злокачественных мезотелиом — одна из наиболее трудных задач. Она включает:

•анализ жалоб и анамнеза;

•лабораторное исследование (ЛДГ, щелочная фосфатаза, лейкоциты);

•объективное обследование [6]:

○укорочение перкуторного звука у основания легкого (выпот);

○уменьшение дыхательных шумов (плевральный выпот);

○уменьшенный гемиторакс и суженные реберные промежутки на стороне поражения (швартовый тип мезотелимомы плевры);

○пальпируемые массы опухоли в грудной стенке;

○сколиоз на стороне поражения, вплоть до болевой согнутой в сторону позы (манифестирующая стадия);

○асцит (редко);

○тампонада перикарда (редко);

•лучевую диагностику (многоплоскостная рентгеноскопия и рентгенография, КТ, МРТ, ПЭТ, ультразвуковая диагностика);

•эндоскопическую диагностику;

•взятие биопсийного материала соответствующего качества;

•верификацию диагноза (гистологические, иммуногистохимические, электронно-микроско- пические методы);

•маркеры опухоли (специфический тканевый антиген-полипептид, цитокератин-фрагмент 21-1).

Клинические критерии

Неспецифичны, формируются постепенно и не должны использоваться в отрыве от других диагностических критериев, даже при наличии предшествующих контактов с асбестом (класс рекомендаций 1А) [22].

Имидж-критерии

Обзорная рентгенография является ориентировочным первичным методом диагностики (рис. 12.16). Требуется детализация рентгенографической информации для того, чтобы заподозрить наличие злокачественной мезотелиомы плевры по следующим признакам: утолщение париетальной плевры, гидроторакс (и иногда гидропневмоторакс, рис. 12.17), уменьшение объема гемиторакса, смещение средостения в сторону поражения [57].

Результат надо подтверждать другими методами (класс рекомендаций 1А) [55]. КТ позволяет оценить плевральную поверхность и легочную паренхиму [50, 54, 58].

Признаками мезотелиомы плевры на КТ являются диффузное ее утолщение с максималь-

Рис. 12.17. Рентгенограмма органов грудной полости больного с диффузной злокачественной мезотелиомой плевры слева, осложненной гидропневмотораксом

ной выраженностью на уровне IV–VII ребер, с зонами бугристого разрастания в виде узлов или пластинчатого равномерного утолщения [56, 57], в том числе междолевых щелей. На компьютерных томограммах можно выявить вовлечение в процесс легкого, контралатеральной плевры, перикарда, диафрагмы, поражение лимфоузлов, спинного мозга через межпозвонковые отверстия, уменьшение гемиторакса, смещение средостения. Кроме того, метод позволяет выявить скопление жидкости, которая в основном обнаруживается в нижних отделах или по ходу междолевых щелей, чаще при пластинчатом росте опухолей. Диффузные или нодулярные плевральные утолщения по КТ позволяют заподозрить злокачественную мезотелиому (класс рекомендаций 1А) [55, 57].

КТ позволяет выявить злокачественную мезотелиому плевры с чувствительностью 93% и специфичностью 87% [59]. Однако КТ недостаточно для постановки окончательного диагноза [22].

КТ является основным методом в диагностике и стадировании злокачественной мезотелиомы плевры (рис. 12.18, 12.19).

ПЭТ в первую очередь применяется для выявления метастатического распространения злокачественной мезотелиомы плевры, как лимфогенного, так и гематогенного. Данный метод позволяет уточнить и наметить зоны для биопсии.

ПЭТ/КТ является одним из новых методов лучевой диагностики, позволяющих с высокой степенью вероятности стадировать злокачественную мезотелиому плевры на диагностическом этапе.

Ультразвуковая диагностика позволяет уточнить локализацию жидкости и осуществить целенаправленную пункцию с целью забора материала.

Эндоскопические исследования. Торакоскопия с видеоподдержкой позволяет под контролем зрения получить достаточное количество материала для морфологической верификации диагноза, а также уточнить резектабельность процесса и в отрицательных случаях одномоментно выполнить плевродез. Лапароскопия производится при подозрении на наличие метастазов в брюшной полости

идля оценки ипсилатерального купола диафрагмы с одномоментным выполнением биопсии при необходимости, даже когда отсутствуют макроскопические изменения. Медиастиноскопия может идентифицировать некоторые, но не все метастатически пораженные лимфоузлы средостения, так как около 25% из них расположены в местах, не доступных для медиастиноскопии [18, 21].

Открытая биопсия плевры показана при невозможности проведения торакоскопии. Торакотомии следует избегать, так как она повышает риск имплантации опухолевых клеток в грудную стенку

итаким образом может повлиять на техническую возможность последующей радикальной операции. У больных с запаянной плевральной полостью биопсийный материал может быть взят через 5 см разрез с очень ограниченной резекцией ребра [18].

Морфологическая верификация диагноза

При выявлении злокачественной мезотелиомы плевры независимо клиническими или лучевыми методами исследования во всех случаях требуется морфологическая верификация диагноза. Точный диагноз злокачественной мезотелиомы ставится с помощью биопсии плевры на видеоторакоскопии. Хотя возможна также биопсия толстой иглой под контролем КТ [66]. Основным методом гистологической верификации является торакоскопическая или открытая биопсия [67, 68], позволяющая верифицировать диагноз в 98,4% случаев [67]. Открытая биопсия позволяет поставить диагноз с точностью 99% [68]. Стандартная медиастиноскопия — наиболее точный метод оценки N-стадии [11].

Диагностическая торакоскопия позволяет верифицировать диагноз и оценить операбельность.

При цитологическом исследовании выявление злокачественной мезотелиомы вызывает определенные трудности [21, 69]. Нередко необходимы многократные исследования жидкости и использование дополнительных методов диагностики.

Цитологическое исследование дает положительный результат в среднем у 60% пациентов, но диагностическая ценность варьирует в зависимости от типа опухоли, степени вовлеченности плевральной полости в опухолевый процесс [70]. Результат исследования не зависит от объема плеврального выпота [71].

Эпителиоидная мезотелиома в цитологическом материале определяется чаще (91,0%). Нередко признаки анаплазии клеток при мезотелиоме отсутствуют, их трудно дифференцировать с пролиферирующими мезотелиоцитами. Следует отметить характерный для мезотелиомы признак — клетки прилежат друг к другу с адаптацией их формы: круглую центральную клетку охватывают полулунные клетки. Подобные комплексы не обнаруживались при железистом раке. Этот признак был описан Gia-KhanNguen и соавт. [72]. При высокодифференцированной эпителиоидной мезотелиоме в препаратах имеются многочисленные однотипные образования в виде шаров, состоящие из мелких клеток. Отмечаются митозы. Двуфазная и саркоматоидная мезотелиомы по цитологическому материалу диагностируются реже, возможно, в результате менее выраженного слущивания клеток в плевральную полость. В этом случае обнаруживаются эпителиальные клеточные скопления, а также единичные опухолевые фибробластоподобные клетки. В саркоматоидной мезотелиоме отмечены клеточные скопления, подобные фибросаркоме. При иммуноцитохимическом исследовании материала больных с мезотелиомой при отрицательной реакции на раковоэмбриональный антиген (СЕА) Ber-EP4 и CD15+ клетки опухоли положительны на НВМЕ-1, виментин и цитокератины (CMNF 116, CAE1/AE3), тромбомодулин, калретинин [73–75].

G. Pedio и U. Landolt-Weber [76] выделяют 8 цитологических признаков злокачественной мезотелиомы:

1)однородность клеточной популяции, злокачественные клетки с различной степенью атипии;

2)злокачественные клетки разрознены, изолированы или образуют морулоподобные структуры;

3)злокачественные клетки часто многоядерные, с выраженными ядрышками;

4)формирование между двумя соседними клетками межклеточного пространства, называемого «окном»;

5)цитоплазма клеток оптически плотная и ее окраска варьирует от базофильной до эозинофильной;

6)феномен «клетка в клетке» — более мелкие клеточные элементы внедряются в более крупные;

7)фенестрация цитоплазмы, обусловленная образованием мелких светлых вакуолей по периферии цитоплазмы;

8)наличие микроворсинок на поверхности клеток.

Цитологические образцы могут быть использованы для секвенирования при определения EGFR [77]. Он может быть обнаружен даже при отсутствии раковых клеток [78].

Не следует устанавливать диагноз мезотелиомы по результатам цитологического исследования, так как велик риск диагностической ошибки (класс рекомендаций 1В) [22]. Диагноз рецидива заболевания может выставляться по цитологическому результату (класс рекомендаций 1В).

Биопсия при торакоскопии позволяет поставить диагноз в >90% случаев (класс рекомендаций 1А) [22].

При мезотелиоме тонкоигольная биопсия (иглой Абрахама или Кастелейка) результативна ≈.

Дифференциальная диагностика

В настоящее время известно более 50 факторов, которые приводят к появлению жидкости в плевральной полости. Основными причинами экссудативного плеврита на сегодняшний день являются туберкулез, злокачественные опухоли, неспецифические заболевания легких [79–81]. В дифференциальной диагностике экссудативного плеврита при злокачественной мезотелиоме плевры необходима детальная рентгенологическая информация как до эвакуации жидкости, так и после — «срочный снимок» с последующим цитологическим исследованием. Клиницистам следует помнить, что плевральный выпот — это симптомокомплекс, указывающий на развитие осложнений в течении основного заболевания, и недопустима выжидательная тактика, а тем более проведение ex juvantibus терапии. При подозрении либо невозможности исключить опухоль плевры, в частности злокачественную мезотелиому, в связи с тем, что по клинико-рентгенологическим признакам отмечается сходство ее с другими заболеваниями, необходимо проведение дифференциальной диагностики с опухолями средостения и диафрагмы, периферическим РЛ (в том числе опухолью Панкоста), затянувшимся неспецифическим экссудативным плевритом и с туберкулезным осумкованным плевритом.

Дифференциальный диагноз злокачественной мезотелиомы плевры должен основываться также на иммуногистохимическом исследовании (класс рекомендаций 1А) [22].

Для дифференциации эпителиоидной мезотелиомы и аденокарциномы рекомендуется использовать два маркера с положительной диагностической значимостью [антитела к кальретинину и антитела к антигену-1 опухоли Вильмса или мембранные маркеры — антитела к эпителиальному мембранному антигену: для эпителиоидной мезотелиомы — D2-40 (к подопланину)], (табл. 12.18) (класс рекомендаций 1С) [22, 82, 83].

Для дифференцирования саркоматоидной мезотелиомы и плоскоклеточного или переход- но-клеточного рака (табл. 12.19) рекомендуется использовать два антитела к цитокератину.

Минимальное обследование больных до начала лечения (класс рекомендаций 1С) целесообразно осуществлять в три этапа [84]:

•1-й этап — при первом обследовании или постановке диагноза (табл. 12.20);

•2-й этап — кандидаты для любого варианта активного лечения (табл. 12.21);

•3-й этап — при отборе пациентов для комбинированного или радикального лечения (табл. 12.22).

Объем исследования на каждом этапе зависит от результатов отдельных исследований. Длительность обследования до применения инвазивных методов должна быть как можно меньше с использованием результатов недавних (<1 мес) имидж-исследований [22]. Применение инвазивных методов должно быть бесспорной необходимостью [22].

Прогностические факторы

Оцениваются до начала лечения и включают клинические, биологические характеристики больного или опухоли [85].

Прогностические значения при злокачественной мезотелиоме плевры имеют возраст, пол, стадия опухоли, лечение, зона проживания [86]. Благоприятный прогноз вероятен при функционально хорошем статусе, возрасте старше 75 лет, отсутствии боли в груди, числе тромбоцитов <400×1012/л, ЛДГ <500 МЕ/л [87], эпителиоидном гистологическом типе, у женщин, числе лейкоцитов <8,3×109/л [88]; I–II стадии, отсутствии боли, потери аппетита [89, 90].

Лечение

Частота торакоскопической плеврэктомии [93]

схимическим плевродезом получены данные в пользу плеврэктомии/декортикации с использованием ВАТс [94]. В лечении мезотелиомы плевры применяются хирургические, химиотерапевтические и лучевые методы, комбинированное лечение [11, 14]. Хирургические методы включают паллиативные, циторедуктивные и относительно радикальные. Наиболее применяемое паллиативное вмешательство — плевродез. Для этого используется распыление талька в плевральной полости при торакоскопии [91] с эффективностью 80–100% [36]. Реже используется плевро-пери- тонеальный шунт и паллиативная плеврэктомия [92]. Циторедуктивные операции (париетальная плеврэктомия, декортикация плевры) применяются с целью улучшения качества жизни и повышения эффективности адъювантной терапии. Эту операцию можно рассматривать как неполное макроскопическое удаление опухоли плевры

сосвобождением сдавленного легкого и устранением рестриктивных нарушений вентиляции, уменьшением боли в грудной клетке. Появились первые публикации по видеоторакоскопической плеврэктомии [93].

боли, применяется при поражении грудной стенки (класс рекомендаций 2С) [22].

Возможность профилактики метастазов вдоль дренажных и торакоцентезных каналов путем лучевой терапии остается спорной проблемой [100– 103]. Лучевая терапия после плеврэктомии или декортикации проводиться не должна (класс рекомендаций 1А) [22]. Послеоперационное облучение может применяться в специализированных центрах как часть комбинированного лечения (класс рекомендаций 1А) [98]. Адъювантная лучевая терапия с модулированной интенсивностью может применяться при экстраплевральной плевропневмонэктомии в специализированных центрах. Лучевая терапия уменьшает болевой синдром и накопление жидкости в плевральной полости, но не влияет на выживаемость больных [14]. Для химиотерапии при мезотелиоме плевры применяются производные платины, гемцитабин, антрациклины, пеметрексед (Алимта♠), ралтитрексид (Томудекс♠). Применение этих препаратов дает эффект у 20–48% больных

[14]. Увеличивают выживаемость комбинации гемцитабин + цисплатин/карбоплатин, доксорубицин + цисплатин + митомицин (МитомицинС♠), цисплатин + пеметрексед (Алимта♠) [14].

Каждый пациент должен получать как минимум оптимальную паллиативную терапию (класс рекомендаций 1A). Если принято решение о начале химиотерапии, больные в хорошем функциональном состоянии (функциональный статус >60% по шкале Карнофски или <3 баллов по шкале Восточной кооперативной онкологической группы) должны лечиться комбинированной химиотерапией 1-й линии, состоящей из препаратов платинового ряда и пеметрекседа либо ралтитрексида (уровень доказательности 1В) [22].

Начало химиотерапии не должно откладываться, лечение следует начинать до появления функциональных клинических симптомов (класс рекомендаций 1С) (табл. 12.24) [6, 22].

Химиотерапия должна прекращаться при прогрессировании заболевания, токсичности III–

IV степени или достижении кумулятивной токсичной дозы препарата (класс рекомендаций 1А) либо после 6 курсов у больных в стабильном состоянии или ответивших на лечение (класс рекомендаций 2С) [22].

Цитоксичные препараты в лечении 2-го ряда — доксорубицин, препараты платины [104–112]. Больные с длительным положительным субъективным и объективным улучшением после химиотерапии 1-й линии при рецидиве заболевания могут снова получать первоначальное лечение (класс рекомендаций 2С).

Исследуются также другие методы лечения: новые химиопрепараты, иммунотерапия, фотодинамическая терапия [20], локальная и общая гипертермия, генная терапия и их различные сочетания [20, 21, 66, 113–115].

Исследователями отмечается, что на сегодняшний день однокомпонентная терапия при злокачественной мезотелиоме плевры неэффективна. Наиболее адекватным и эффективным лечением злокачественной мезотелиомы плевры является комбинированный метод (трехкомпонентный): относительно радикальная операция — экстраплевральная пневмонэктомия в сочетании с химио- и лучевой терапией (уровень доказательности IIIB) [43, 92].

Прогноз

Поражение лимфоузлов средостения, саркоматоидный подтип опухоли, стадия опухоли выше I, общий статус по Карнофски менее 70, уровень ЛДГ более 500 МЕ/л ассоциированы с плохим прогнозом (табл. 12.25, 12.26).

Прогноз выживаемости у разных авторов колеблется. Для пациентов с неблагоприятным диагнозом средняя продолжительность жизни 5–8 мес, для пациентов с благоприятными прогностическими параметрами — 10–18 мес. Пациенты умирают по причине локальной прогрессии опухоли (кардиореспираторная недостаточность [6], пневмония или ТЭЛА).

Есть данные, что средняя продолжительность жизни составляет 4–12 мес, а при I–II стадиях достигает 33 мес [116]. Медиана выживаемости после экстраплевральной пневмонэктомии и плеврэктомии, по данным П.К. Яблонского и соавт. [11],

обобщивших литературные данные, варьирует от 9 до 14,5 мес. Двухлетняя выживаемость, по данным М.Б. Бычкова и соавт. [14], составляет 10–35%.

Локализованная злокачественная мезотелиома

Редкая опухоль, макроскопически представляющая собой локализованное узловое поражение без макроили микроскопических доказательств диффузного распространения по плевре, но с микроскопическими, гистохимическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными характе-

Таблица 12.25. Клинические лабораторные параметры неблагоприятного прогноза

Таблица 12.26. Прогностически неблагоприятные факторы при злокачественной мезотелиоме

ристиками диффузной злокачественной мезотелиомы [18].

В основном протекает бессимптомно. Большинство описанных случаев были случайными находками на рентгенографии грудной клетки или КТ. Иногда имеется плевральный выпот.

Макроскопически представляют из себя хорошо отграниченные узловые опухоли диаметром до 10 см. Они могут быть на висцеральной или париетальной плевре, на ножке или широком основании, могут углубляться в прилегающее легкое.

Диагностика основывается на рентгенографии грудной клетки и КТ (рис. 12.20, 12.21). Некоторые авторы советуют проводить хирургическое иссечение опухоли с целью установления точного диагноза и радикального лечения [36].

Некоторые локализованные злокачественные мезотелиомы излечиваются хирургически иссечением. Рецидивные опухоли могут метастазировать как саркомы, но обычно не распространяются по плевральной поверхности [18].

Рис. 12.20. Рентгенограмма органов грудной полости больной, 39 лет, с локализованной злокачественной мезотелиомой плевры справа

Рис. 12.21. Компьютерная томограмма органов грудной полости больной, 39 лет, с локализованной злокачественной мезотелиомой плевры справа

Высокодифференцированная папиллярная мезотелиома

Высокодифференцированная папиллярная мезотелиома плевры представляет собой опухоль с папиллярной архитектурой, определенными цитологическими особенностями и тенденцией к поверхностному распространению без инвазии [18]. В некоторых случаях имеет место контакт с асбестом, но эта причина не нашла подтверждения в эпидемиологических исследованиях [18].

У больного могут быть диспноэ и рецидивирующий плевральный выпот. Бывает и случайной находкой. Редко болезнь проявляется пневмотораксом и болями в грудной клетке. Односторонний свободный плевральный выпот может сочетаться

сузелковым плевральным утолщением или фиброзными наслоениями. Макроскопически они бывают в виде одиночных или множественных (и широко распространенных) локализованных образований. В процесс вовлекается висцеральная или париетальная плевра.

Диагностика основана на данных рентгенографии грудной клетки и КТ. При солитарном локализованном образовании можно рекомендовать иссечение опухоли в качестве метода верификации диагноза и лечения. При широком распространении опухоли осуществляется биопсия плевры. Участки, похожие на высокодифференцированную папиллярную мезотелиому, могут встречаться в диффузной злокачественной мезотелиоме плевры. Поэтому всегда важно в дифференциальном диагнозе исключить последнюю.

Эти опухоли обычно обладают медленным ростом

сдлительной выживаемостью больных. Инвазия может привести к более агрессивному клиническому течению. Быстрое прогрессирование заболевания предполагает, что это на самом деле диффузная злокачественная мезотелиома, и может отражать неадекватность биопсийного материала [18].

Аденоматоидные опухоли

Редкие солитарные маленькие опухоли плевры с гистологическими особенностями, идентичными аденоматоидным опухолям других локализаций.

Немногие описанные случаи были случайными находками макроскопического осмотра плевры. Макроскопически опухоли имеют вид солитарных узелковых образований.

Эти новообразования идентичны аденоматоидным опухолям других локализаций, они доброкачественные [18].

Лимфомы

Злокачественная лимфома поражает плевру в 10% случаев [6]. Признаками плеврального метастазирования лимфомы являются пространные яркие бляшки с кистозными изменениями и кальцификатами, возможно, с инфильтрацией грудной стенки [6]. Иногда лимфома плевры инфильтрирует легкое (рис. 12.22).