5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_в_3_томах_Том_1
.pdf
Раздел 8
метод используется в качестве маркера лечения астмы во многих клинических испытаниях. Тем не менее отдельные измерения пикового потока весьма разнообразны, при этом изменчивость пикового потока имеет большую прогностическую ценность относительно будущих обострений, чем отдельные измерения ПСВ [25, 66]. Клиническая ценность измерений пиковых потоков также ограничена несоблюдением пациентом предписаний относительно домашнего контроля и сложностью постоянного фиксирования данных пикового потока.
Биомаркеры
В связи с появлением все новых и новых источников литературы, подтверждающих присутствие фенотипов астмы, было крайне важно выполнить разработку и дать определение биомаркеров, связанных с каждым типом астмы [80–83]. В дальнейшем будет только возрастать значимость этих биомаркеров в определении конкретных методов лечения, которые применяются для конкретного пациента. В настоящее время существует два признанных типа воспаления при БА, определяемых на основании присутствия либо отсутствия воспаления по типу Th2. Фенотип с высоким уровнем Th2, который характеризуется наличием эозинофилов периферической крови и мокроты, повышенными показателями FeNO и/или ростом маркеров, Th2-воспалением (например, периостин в сыворотке крови) [84], а также фенотип
снизким уровнем Th2, который характеризуется отсутствием какого-либо из указанных маркеров высокого статуса Th2. По сути, низкий фенотип Th2 не обладает какими-либо известными биомаркерами; данный фенотип, несомненно, требует дополнительного изучения.
Перед введением специфических биомаркеров в качестве средства для выявления пациентов с преобладающим воспалением Th2 предлагались повышенные эозинофилы крови. Изменения в уровнях эозинофилов в крови связаны с реакцией на различные методы лечения [85, 86], при этом повышенный уровень эозинофилов коррелирует
сболее тяжелой степенью заболевания [85, 87]. Уровень эозинофилов в крови больше либо равный 0,3×109/л (300 клеток/мкл) получил повсеместное признание в качестве периферийного маркера эозинофильного воспаления. Повышенный уровень эозинофилов в крови является предиктором ответа на анти-IL-5-терапию [85].
Большое число эозинофилов в мокроте прогнозирует реакцию на ИГК и повышенный риск будущих обострений [88, 89], при этом увеличение числа эозинофилов в мокроте после уменьшения дозы глюкокортикоидов прогнозирует будущее ухудшение контроля астмы [91, 92]. Изменение количества эозинофилов в мокроте на 50% считается клинически значимым маркером ответа на терапию [92–94]. Тем не менее определить коли-
чественно в клинической практике эозинофилы в мокроте может быть затруднительно, поэтому этот маркер чаще применяется в области клинических исследований.
Применение FeNO имеет некоторые преимущества по сравнению с подсчетом числа эозинофилов в мокроте. Измерение FeNO можно выполнить быстро в условиях первичной медицинской помощи, это требует менее сложных технических условий, при этом в режиме реального времени обеспечиваются объективные физиологические данные. В частности, в сочетании с более традиционными средствами диагностики этот метод может быть использован для выявления эозинофильной астмы. Рекомендации ATS поддерживают использование FeNO для диагнозов эозинофильного воспаления дыхательных путей и астмы, когда требуются объективные данные [95]. Среди основных ограничений, связанных с использованием FeNO для подтверждения диагноза астмы, указывают относительно высокую распространенность неэозинофильных фенотипов, которые характеризуются отсутствием повышенной FeNO, а также трудности клинической интерпретации значений, полученных в условиях сопутствующего использования стероидов, которые могут привести к ложноотрицательным результатам [95]. Следует отметить, что принципы ATS преимущественно относятся к пациентам с легкой и умеренной степенью бронхиальной астмы. Недавно целевая группа ERS/ATS рекомендовала отказаться от обычного использования FeNO для диагностики астмы и оценки реакции на терапию у пациентов с тяжелым течением заболевания [83]. Тем не менее FeNO можно применять в фенотипировании для выявления пациентов с высоким эозинофильным/ Th2-фенотипом, независимо от тяжести астмы [95].
Сывороточный общий IgE используется для выявления пациентов с астмой, которые с определенной вероятностью отреагируют на терапию омализумабом (это препарат, действие которого направлено на IgE). Омализумаб предотвращает связывание IgE с его рецептором на поверхности клетки и уменьшает количество свободного IgE в крови. Базовый IgE является лишь скромным предиктором ответа на терапию омализумабом [96].
Подходы к лечению астмы
Конкретные фармакологические агенты
Бронхолитики β2-Агонисты. β2-Агонисты применяются на
протяжении тысяч лет в форме эфедрин-содер- жащего травяного препарата ma huang [96]. При этом лишь в 1940-х годах была введена терапия неселективным β-агонистом изопротеренолом, и β-агонисты стали стандартом для лечения заболеваний дыхательных путей. Последующее развитие β2-селективных агентов альбутерола и тербуталина с улучшенными профилями побочных эффектов
490
|
Заболевания респираторного тракта |
|
привело к формированию их нынешней роли в |
троля симптомов или чрезмерного предпочтения |
|
качестве краеугольного камня терапии астмы [97]. |
приема препаратов только при наличии симпто- |
|
Активность β2-агониста в первую очередь про- |
мов. Пациенты, использующие более 1 баллона |
|
исходит при посредничестве привязки к кон- |
в месяц или требующие чрезмерных доз КДБА |
|
кретному G-связанному трансмембранному ре- |
(из расчета >2 доз в неделю) должны рассмотреть |
|
цептору, который, как оказалось, присутствует в |
возможность более интенсивной терапии [103]. |
|
больших количествах в гладкой мускулатуре ды- |
В настоящее время ДДБА не применяются для |
|
хательных путей. Связывание с рецептором при- |
лечения острых астматических симптомов. Тем не |
|
водит к увеличению внутриклеточного цАМФ и |
менее у пациентов с недостаточно контролируе- |
|
релаксации гладкой мускулатуры дыхательных пу- |
мой астмой их широко используют вместе с ИГК |
|
тей [98]. Примечательно, что β2-рецепторы также |
для улучшения симптоматики и повышения эф- |
|
были обнаружены в других резидентных клетках |
фективности ИГК. Формотерол и сальметерол — |
|
дыхательных путей, в том числе в эпителиаль- |
это два основных ДДБА, применяемых в лечении |
|
ных клетках дыхательных путей и циркулирующих |
БА. Согласно микрокинетической диффузионной |
|
иммунных клетках, и связывание с этими рецеп- |
теории G.P. Anderson, начало и продолжитель- |
|
торами может уменьшить проницаемость сосу- |
ность действия β2-агонистов связаны с размером |
|
дов и высвобождение воспалительных медиаторов |
молекулы и ее физико-химическими свойства- |
|
[99]. Одна из проблем, связанных с хроническим |
ми. Сальбутамол, являясь короткодействующим |
|
использованием β2-агонистов, заключается в де- |
β2-агонистом, благодаря небольшим размерам |
|
сенситизации рецепторов [100]. Как и в случае |
молекулы и гидрофильности через 1–5 мин вза- |
|
большинства сигнальных рецепторов, повторяю- |
имодействует с рецептором через водную фазу, |
|
щееся воздействие β2-агонистов может привести к |
чем объясняется быстрое начало действия, но |
|
снижению реактивности мембранных рецепторов |
продолжительность его действия не превышает |
|
за счет регулирования рецептора посредством его |
4–6 ч из-за быстрого вымывания из зоны рецеп- |
|
эндоцитоза и отделения рецепторов от последую- |
тора. Сальметерол имеет длинную молекулу; по |
|
щих путей трансдукции. Такой ответ представля- |
липофильности он в 10 000 раз превосходит саль- |
|
ется самоограничивающим и незначительным для |
бутамол. Он быстро проникает в липофильную |
|
гладкой мускулатуры дыхательных путей. |
область клеточной мембраны, а затем диффун- |
|
β2-Селективные агонисты обычно использу- |
дирует через этот слой к рецептору, что обеспе- |
|
ются в виде аэрозоля, который обеспечивает мак- |
чивает длительное (12 ч) действие препарата, но |
|
симально возможную доставку к целевой ткани |
эффект наступает гораздо медленнее (в среднем |
|
(гладкая мускулатура дыхательных путей) на фоне |
через 20–30 мин). Формотерол является умерен- |
|
сведения к минимуму системного воздействия. |
но липофильным препаратом, способным быстро |
|
Доступны β2-агонисты как короткого действия |
взаимодействовать с рецептором, поэтому его дей- |
|
(КДБА), так и длительного действия (ДДБА), |
ствие начинается через 1–3 мин. В то же время |
|
при этом начало и продолжительность действия |
он проникает в липофильную область мембраны, |
|
прежде всего связаны с липофильностью [101]. |
откуда постепенно выделяется для повторного |
|
Агенты короткого действия применяются для об- |
взаимодействия с активным участком рецептора, |
|
легчения симптомов либо срочного лечения, в то |
благодаря чему продолжительность действия до- |
|
время как ДДБА используются в комбинации с |
стигает 12 ч. |
|
ИГК для лечения хронической формы заболева- |
Сальметерол является частичным агонистом β2- |
|
ний. |
адренорецепторов, тогда как формотерол — пол- |
|
Теперь доступен целый ряд β2-агонистов ко- |
ным агонистом. При исследовании in vitro спаз- |
|
роткого действия с высокой избирательностью, |
мированная мышца расслабляется быстрее при |
|
для каждого из них характерно быстрое начало |
добавлении формотерола, нежели сальметерола. |
|
действия с пиком действия в промежуток между |
Было также показано, что сальметерол и саль- |
|
60-й и 90-й минутой. Поскольку они поступают |
бутамол как частичные агонисты β2-рецепторов |
|
непосредственно в дыхательные пути при вдыха- |
не обладают способностью полностью рассла- |
|
нии, системные побочные эффекты минимальны |
блять гладкую мускулатуру бронхов (около 65%). |
|
даже при высоких дозах. Был разработан препарат |
Формотерол проявляет свойства полного агониста |
|
β2-агониста, содержащий только активный энан- |
β2-адренорецепторов, т.е. способен вызывать бо- |
|
тиомер альбутерола, в попытке свести к минимуму |
лее полное расслабление сокращенной гладкой |
|
побочные эффекты. Тем не менее клинические |
мускулатуры бронхов (более 80%), обладает бо- |
|
испытания не показали существенных различий |
лее высокой аффинностью связи с рецептором и |
|
в результатах или переносимости по сравнению с |
большей внутренней активностью. Более высокая |
|
рацемическим альбутеролом [102]. На основании |
бронхопротективная активность формотерола не |
|
существующих клинических рекомендаций дан- |
сопровождается увеличением побочных эффектов. |
|
ные препараты должны применяться для лечения |
Возможно, что данные различия фармакологи- |
|
симптомов БА. Увеличение частоты применения |
ческих свойств сравниваемых препаратов могут |
|
КДБА является признаком недостаточного кон- |
объяснить, почему некоторые больные недоста- |
|
|
491 |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Раздел 8
точно отвечают на терапию сальметеролом, но сохраняют ответ на формотерол. Кроме того, у формотерола отмечен дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит большая бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать этот препарат в качестве препарата по потребности. Сальметерол следует использовать в дозах не выше 100 мкг, так как увеличение дозы сальметерола выше 100 мкг не дает выраженного бронходилатирующего эффекта [104–113].
Несмотря на то что β2-агонисты являются высокоселективными препаратами и их активность в основном связана со стимуляцией β2-рецепторов бронхов, превышение дозы может иметь отрицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку β2-рецепторы можно обнаружить в различных тканях, например в ЛЖ, в правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их повышенная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма, вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция β2-рецепторов в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала Q–T, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция β2-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех β2-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются достаточно редко.
С момента внедрения β2-агонистов в клиническую практику существует беспокойство по поводу клинических последствий десенситизации рецепторов [114–116]. Однако современные препараты, обладающие высокой селективностью, имели хороший профиль безопасности. Клинические данные свидетельствуют о том, что прием препаратов «по мере необходимости» по сравнению с курсом лечения КДБА ассоциируется со снижением числа обострений и уменьшением их тяжести [117–119].
Неблагоприятные явления, связанные с приемом ДДБА, были получены при проведении исследовании Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial [120]. Пациенты были рандомизированы
вгруппы приема сальметерола и плацебо плюс обычное лечение, в каждой из групп было приблизительно 13 000 пациентов. Не отмечалось существенного различия относительно риска смерти
вобеих группах, при этом анализ подгрупп выявил небольшое увеличение риска смерти, которое было более заметным у афроамериканских испытуемых в группе терапии сальметеролом. При этом у афроамериканских пациентов также ис-
ходно отмечались худший контроль симптомов (с большим числом обострений и госпитализаций)
иболее низкие дозы ИГК по сравнению с белыми пациентами [121]. Важно отметить, что применение ДДБА с ИГК в одном и том же дозированном ингаляторе оказалось безопасным и эффективным [122, 123].
Несмотря на противоречивые данные о безопасности терапии ДДБА в некоторых популяциях, по мнению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, было достаточно оснований для публикации предостережения об опасности монотерапии ДДБА. Важно применять ДДБА только с сопутствующими ИГК, предупреждая при этом пациентов о потенциальных опасностях монотерапии ДДБА. Фактически в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за продуктами и лекарствами США предпочтительно использовать комбинации ингаляторов, а не два отдельных ингалятора, чтобы исключить возможность монотерапии у пациентов [124].
Антихолинергические препараты. Холинолитики действуют в качестве бронходилататоров посредством конкуренции с ацетилхолином в нерв- но-мышечных синапсах, блокируя тем самым передачу бронхоконстрикторных рефлексов [125]. Ипратропия бромид, холинолитик короткого действия, эффективен у пациентов с ХОБЛ, но считается бронхолитиком второй линии для БА, скорее всего, в связи с тем что холинергический тонус в меньшей степени способствует бронхоспазму при БА. Рандомизированные исследования, направленные на изучение добавления холинолитиков
кβ2-агонистам, не показали каких-либо дополнительных преимуществ этой комбинации для пациентов с БА [126]. Тем не менее конкретные фенотипы астмы могут с большей вероятностью реагировать на антихолинергическую терапию, в том числе пациенты пожилого возраста с фиксированной обструкцией или с длительным анамнезом [127, 128]. Кроме того, холинолитики могут быть приемлемой альтернативой для некоторых подгрупп пациентов, которые не переносят терапию β-агонистами, или для пациентов с генотипом Arg/Arg B16.
Особое внимание в настоящее время уделяется длительно действующему холинолитику — тиотропию. У определенной категории больных отмечалось улучшение ФВД: у астматиков, которые не имеют эозинофилов в мокроте [129], а также у астматиков с сопутствующей ХОБЛ [130]. Три последних рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали роль тиотропия как дополнительной терапии в комбинации с ИГК и с ИГК/ДДБА у пациентов с умеренной
итяжелой БА [131–133]. Бронхолитическая реактивность на КДБА, повышенный холинергический тонус в покое (определяется более низкой ЧСС) и хроническая обструкция дыхательных путей (определяется сниженным соотношением
492
|
Заболевания респираторного тракта |
|
ОФВ1/ФЖЕЛ) — это предикторы ответа на тио- |
пациенты считали назначение ГК крайней мерой, |
|
тропий [134]. Тиотропия бромид♠ применяется в |
«терапией отчаяния». Попытки ингаляционного |
|
лечении БА на ступенях 4 и 5. |
применения системных ГК не увенчались успе- |
|
ИГК. Одним из наиболее значимых достиже- |
хом, поскольку независимо от способа введения |
|
ний медицины XX в. стало внедрение в клиниче- |
этих препаратов сохранялись их системные ос- |
|
скую практику глюкокортикоидных препаратов. |
ложнения, а терапевтический эффект был мини- |
|
Трудно представить себе отрасль современной ме- |
мальным [135]. |
|
дицины, где бы не использовались ГК. Широкое |
Практически сразу после создания системных |
|
применение эта группа препаратов получила и в |
ГК встал вопрос о разработке их топических форм. |
|
пульмонологии. |
Для этого потребовалось около 30 лет. Первая |
|
История вопроса. Еще 1896 г. Ослер лечил |
публикация об успешном применении топических |
|
больных глицериновыми экстрактами из свежих |
стероидов датирована 1971 г. и касалась приме- |
|
надпочечников свиней. Однако только в 1929 г. |
нения беклометазона дипропионата при аллер- |
|
Хартман и соавт. провели первые клинические |
гическом рините, а в 1972 г. этот препарат был |
|
испытания экстракта из коры надпочечников, |
успешно применен для лечения БА. В настоящее |
|
доказавшие его очень высокую терапевтическую |
время ИГК являются базисными, т.е. основными, |
|
эффективность при болезни Аддисона. В 1930- |
в лечении всех патогенетических вариантов БА |
|
е годы в одной из известнейших клиник мира |
персистирующего течения, начиная с БА легкой |
|
Мейо (США) молодой врач Ф. Хенч обратил вни- |
степени [136, 138]. |
|
мание на то, что состояние больных с ревмати- |
Системные глюкокортикоиды применяются в |
|
ческими заболеваниями значительно улучшается |
лечении астмы с 1940-х годов и по-прежнему счи- |
|
при беременности или возникновении желтухи. |
таются краеугольным камнем контроля обостре- |
|
Появилось предположение, что это как-то свя- |
ний. Тем не менее системное применение глю- |
|
зано с обнаружением в организме больных не- |
кокортикоидов приводит к появлению различных |
|
ких стероидных веществ, близких по строению |
нежелательных побочных эффектов. Введение |
|
к половым гормонам, которые выделяются при |
ИГК в 1970-х годах открыло новую эру в лечении |
|
беременности в повышенных количествах, или к |
астмы. Как и в случае бронходилататоров, до- |
|
желчным кислотам (накапливаются при желтухе). |
ставка препарата непосредственно в легкие путем |
|
И только через 20 лет это предположение уда- |
использования ингаляционных препаратов ми- |
|
лось проверить. Именно в это время независимо |
нимизирует системную токсичность и улучшает |
|
друг от друга швейцарский химик Т. Рейхштейн |
терапевтический эффект. |
|
и американский биохимик Э. Кендэлл выделили |
Механизм действия ИГК, как и системных ГК, |
|
кортикостероиды из коркового вещества надпо- |
многогранен. Их противовоспалительный эффект |
|
чечников. В 1937 г. был синтезирован первый |
связан со стабилизирующим действием на биоло- |
|
стероид — дезоксикортон, причем синтезирован |
гические мембраны, уменьшением капиллярной |
|
он был раньше, чем выделен в чистом виде из экс- |
проницаемости, что объясняет их яркий проти- |
|
тракта коры надпочечников. Затем в 1948 г. был |
воотечный эффект. Глюкокортикоиды стабили- |
|
выделен кортизон. Полученного кортизона хва- |
зируют лизосомальные мембраны, что приводит |
|
тило для проведения клинических испытаний, и в |
к ограничению выхода различных протеолити- |
|
1949 г. появились публикации о его высокой эф- |
ческих энзимов за пределы лизосом, предупреж- |
|
фективности при ревматоидном артрите. 21 сен- |
дает деструктивные процессы в тканях и вместе |
|
тября 1948 г. больному ревматоидным артритом |
с тем уменьшает выраженность воспалительных |
|
была сделана инъекция достаточно большой дозы |
реакций. В отличие от других противовоспали- |
|
кортизона с ярко выраженным эффектом, что и |
тельных средств, у них наиболее четко выражено |
|
положило начало современной эре глюкокорти- |
антипролиферативное действие. ИГК угнетают |
|
коидной терапии, спасшей и спасающей и сейчас |
пролиферацию фибробластов и их активность в |
|
миллионы жизней. В 1950 г. Ф. Хенч, Э. Кендэлл и |
синтезе коллагена, а следовательно, и склероти- |
|
Т. Рейхштейн были удостоены Нобелевской пре- |
ческие процессы в бронхиальном дереве в целом |
|
мии. Основным представителем ГК в организме |
[139, 140]. |
|
является кортизол, продукт его метаболизма кор- |
Противовоспалительный эффект проявляет- |
|
тизон — первый искусственный синтезированный |
ся на уровне генов, кодирующих синтез белков, |
|
глюкокортикоид. |
участвующих в развитии воспаления. Они ин- |
|
Практически сразу было начато применение |
гибируют экспрессию генов провоспалительных |
|
ГК в лечении тяжелых форм БА, однако, несмотря |
цитокинов (IL-1, -6, -8, гранулоцитарно-макро- |
|
на положительный ответ на терапию, их примене- |
фагальный колониестимулирующий фактор), ме- |
|
ние ограничивалось выраженными системными |
таллопротеиназ (коллагеназы, стромелизины и |
|
побочными эффектами: развитием стероидно- |
др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, |
|
го васкулита, системного остеопороза, стерои- |
NO-синтетазы. Стероиды усиливают экспрессию |
|
диндуцированного сахарного диабета, синдрома |
генов ингибитора липокортина, угнетают эозино- |
|
Иценко–Кушинга и т.д. Именно поэтому врачи и |
филопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофи- |
|
|
493 |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Раздел 8
лов крови, чем снижают содержание эозинофилов в тканях бронхиального дерева [141–143].
Глюкокортикоидам свойственно также мощное противоаллергическое действие, обусловленное снижением продукции IgE, повышением гистаминсвязывающей способности крови, стабилизацией мембран ТК и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, снижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину, β2-агонистам и др. [144–146]. В табл. 8.12 и 8.13 указаны эквипотентные дозы ИГК.
Частота развития побочных эффектов и их выраженность при лечении пероральными и топическими стероидами резко различаются, что имеет несколько причин: пероральные стероиды назначают в дозах, исчисляющихся миллиграммами, топические — микрограммами; топические стероиды действуют местно, и их системные эффекты обусловлены только той дозой, которая попадает в кровоток; это часть проглоченной фракции и легочная фракция препарата, они мизерны по сравнению с дозой перорального стероида, поступающей в системный кровоток. Таким образом, влияние ИГК на состояние гипоталамо-гипофи- зарной системы носит дозозависимый характер и улавливается только при анализе биохимических параметров [147].
ИГК отличаются от системных ГК фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что
лечение ИГК является местным (топическим), это обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях [148, 149]. Количество ИГК, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также от техники выполнения ингаляции. Около 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей, поэтому обучение правильной технике ингаляции и ее контроль при каждом визите к врачу — залог успешного лечения БА [150].
Еще раз подчеркнем, что топические формы стероидов практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах. Тем не менее, как показывает опыт, назначение ИГК по-прежнему вызывает опасения у пациентов, и врачи тоже назначают их с осторожностью. Во-первых, пациенты считают, что их заболевание находится в той стадии, когда можно еще не принимать ИГК. Зачастую и врачи, не занимающиеся лечением БА, отговаривают пациентов от приема базисных ингаляционных препаратов, в том числе и ИГК. Нередко пациенты и даже врачи отождествляют осложнения от длительного приема системных ГК и осложнения от приема ИГК, путают понятия «поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Кроме того, многие больные пытаются использовать ИГК для купирования симптомов астмы и, не получая желаемого эффекта, считают
Таблица 8.12. Эквипотентные суточные дозы ингаляционных глюкокортикоидов у взрослых
Препарат |
|
Суточные дозы, мкг |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
низкие |
средние |
высокие |
|
|
|
|
|
|
|
Беклометазона дипропионат |
200–500 |
500–1000 |
1000–2000 |
||
Будесонид |
200–400 |
400–800 |
800–1600 |
||
|
|
|
|
|
|
Циклесонид |
80–160 |
160–320 |
320–1280 |
||
|
|
|
|
|
|
Флунизолид |
500–1000 |
1000–2000 |
2000 |
||
|
|
|
|
|
|
Флутиказон |
100–250 |
250–500 |
500–1000 |
||
|
|
|
|
|
|
Мометазона фуроат |
200–400 |
400–800 |
800–1200 |
||
Триамцинолона ацетонид |
400–1000 |
1000–2000 |
2000 |
||
Таблица 8.13. Эквипотентные суточные дозы ингаляционных глюкокортикоидов у детей |
|
||||
|
|
|
|
|
|
Препарат |
|
|
Суточные дозы, мкг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
низкие |
средние |
|
высокие |
|
|
|
|
|
|
Беклометазона дипропионат |
|
100–200 |
200–400 |
|
>400 |
Будесонид |
|
100–200 |
200–400 |
|
>400 |
|
|
|
|
|
|
Циклесонид |
|
80–160 |
160–320 |
|
>320 |
|
|
|
|
|
|
Флунизолид |
|
500–750 |
750–1250 |
|
>1250 |
|
|
|
|
|
|
Флутиказон |
|
100–200 |
200–500 |
|
>500 |
|
|
|
|
|
|
Мометазона фуроат |
|
100–200 |
200–400 |
|
>400 |
Триамцинолона ацетонид |
|
400–800 |
800–1200 |
|
>1200 |
494
|
Заболевания респираторного тракта |
|
их неэффективными. Таким образом, неправиль- |
ского диаметра средней массы примерно 1 мк до |
|
ная тактика лечения БА приводит к усугубле- |
устройств с крупными частицами (от 2 до 5 мк). |
|
нию симптомов заболевания, снижению качества |
Устройства доставки включают сухие порошковые |
|
жизни, развитию толерантности к лекарственным |
ингаляторы (ПИ) и дозированные аэрозольные |
|
препаратам и соответственно — к расширению их |
ингаляторы. Выбор ИГК осуществляется на усмо- |
|
использования. |
трение врача в соответствии с потребностями па- |
|
Между тем несвоевременная и неадекватная |
циента и часто опирается на стоимость, удобство |
|
стероидная терапия может привести не только к |
дозирования и снижение побочных эффектов. |
|
неконтролируемому течению БА, но и к разви- |
Фиксированные комбинации |
ингаляционных |
тию жизнеугрожающих состояний, при которых |
глюкокортикоидов и длительно действующих β2- |
|
требуется уже гораздо более серьезная системная |
агонистов |
|
стероидная терапия, которая даже при небольших |
Возможность эффективного лечения БА с ис- |
|
дозах способствует развитию ятрогении. |
пользованием комбинированной |
терапии ИГК |
Сведения о влиянии ИГК на рост ребенка не- |
и ДДБА привела к внедрению в клиническую |
|
однозначны. По имеющимся данным, темпы ро- |
практику препаратов, сочетающих фиксирован- |
|
ста могут замедляться на фоне лечения высокими |
ные дозы ИГК и ДДБА в одном ингаляторе. Такой |
|
дозами ИГК, но этот эффект определенно ниже, |
режим терапии позволяет больным почувствовать |
|
чем влияние БА. |
облегчение симптомов благодаря ДДБА, тем са- |
|
С признанием центральной роли воспаления |
мым усиливая комплаенс, и одновременно по- |
|
в патофизиологии астмы современные стратегии |
лучать поддерживающую дозу ИГК, которая воз- |
|
лечения в настоящее время делают акцент на |
действует на воспаление в дыхательных путях и |
|
применении ИГК для долгосрочного контроля |
улучшает контроль над заболеванием. Более того, |
|
симптомов. Глюкокортикоиды подавляют воспа- |
использование фиксированных комбинаций сни- |
|
лительные реакции путем активного воздействия |
жает прямые и непрямые затраты на лечение по |
|
на передачу сигнала и пути экспрессии генов, |
сравнению с применением тех же лекарственных |
|
связываются с конкретным цитоплазматическим |
средств в отдельных ингаляторах. |
|
рецептором. С помощью глюкокортикоидов при- |
Спарринг-эффект ДДБА и ИГК. ИГК увеличи- |
|
ток воспалительных клеток в дыхательных путях и |
вают количество β-рецепторов и повышают их ак- |
|
маркеры воспаления дыхательных путей при астме |
тивность. β-Рецепторы, в свою очередь, запускают |
|
снижаются [151, 152]. |
каскад внутриклеточных биохимических реакций, |
|
Масштабный метаанализ показал, что ИГК со- |
что приводит к активированию глюкокортикоид- |
|
кращают обострения астмы на 55% по сравнению |
ного рецептора и образованию активного ком- |
|
с плацебо [153] и уменьшают риск госпитализа- |
плекса ГК + ГКР под действием меньших доз |
|
ции на 50% [154]. Кроме того, уменьшается риск |
ИГК, увеличивают транслокацию активного стеро- |
|
смерти от астмы с использованием ИГК по типу |
ид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимо- |
|
«доза–ответ». [155]. В результате ИГК считаются |
действует со специфичной областью гена-мишени |
|
первой линией терапии для всех пациентов, нуж- |
(глюкокортикоидчувствительный элемент, ГЧЭ). |
|
дающихся в приеме β-агонистов более чем 2 раза |
Это приводит к усилению противовоспалительной |
|
в неделю. К предикторам реагирования на ИГК |
активности и вновь, в свою очередь, к повыше- |
|
относятся уровень FeNO свыше 47 ppb, обрати- |
нию синтеза β-рецепторов. Использование мо- |
|
мость на β2-агонисты и сниженный ОФВ1, а также |
нотерапии β2-агонистами может приводить к раз- |
|
присутствие повышенных эозинофилов в мокроте |
витию феномена down-регуляции β-рецепторов, |
|
(до 3%). [152, 156–161]. |
что ведет к тяжелым последствиям для пациен- |
|
Первоначально рекомендации относительно |
тов, вплоть до развития астматических состояний |
|
применения ИГК у больных с легкой или уме- |
[104, 165–167]. Пролонгированные β2-агонисты |
|
ренной персистирующей астмой делали особый |
могут назначаться только в дополнение к ИГК. |
|
акцент на их приеме от 1 до 2 раз ежедневно. В |
Регулярное применение ДДБА для плановой те- |
|
последнее время поступает все больше данных о |
рапии требует обязательного сочетания их с ИГК. |
|
том, что ИГК могут оказывать эффективное дей- |
В настоящее время существуют четыре препарата |
|
ствие по снижению симптомов астмы и контролю |
с фиксированными комбинациями: салметерол + |
|
заболевания и по схеме периодического исполь- |
флутиказон, будесонид + формотерол, бекломе- |
|
зования как у детей, так и у взрослых [162–164]. |
тазон + формотерол, мометазон + формотерол, |
|
Несмотря на эти исследования, по-прежнему нет |
вилантерол + флутиказона фуроат. |
|
единого мнения о прерывистом использовании |
Комбинированная терапия в режиме единого ин- |
|
ИГК; безусловно, ИГК нельзя принимать с пе- |
галятора |
|
рерывами в случае тяжелой формы заболевания. |
Высокая лабильность клинической картины, |
|
На рынке представлено множество различных |
недостаточное следование врачебным рекоменда- |
|
ингаляционных глюкокортикоидных препаратов и |
циям, приверженность пациента к лечению «по |
|
устройств по их доставке. Ингаляторы отличаются |
потребности» заставляет оптимизировать подхо- |
|
по размеру частиц в диапазоне от аэродинамиче- |
ды к режимам лекарственной терапии БА, в том |
|
495
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Раздел 8
числе и фиксированными комбинациями ИГК/ ДДБА.
Одной из самых важных задач в лечении пациентов с БА является предотвращение обострений, так как именно они являются причиной прогрессирования заболевания, снижения качества жизни и инвалидизации [168–171]. Экстраполяция данных рандомизированных клинических исследований показывает, что даже при использовании максимально возможных доз ГК и β2-агонистов длительного действия примерно у 1/3 больных в течение года возможно развитие обострений БА [172].
Терапия БА с помощью будесонида/формотерола или беклометазона/формотерола в фиксированных комбинациях предусматривает назначение этих препаратов на регулярной основе и дополнительные ингаляции для купирования симптомов БА. Такой режим получил название «терапия единым ингалятором». Лечение в этом режиме обеспечивает достижение лучшего контроля заболевания, снижая риск обострений БА, улучшая качество жизни пациентов и их приверженность к терапии на фоне более низких среднесуточных доз ИГК. Формотерол действует так же быстро и купирует симптомы астмы так же надежно, как и бронхолитики короткого действия. В то же время с каждой ингаляцией пациент получает дополнительную противовоспалительную терапию ИГК и, таким образом, реализует возможность ежедневной и правильной коррекции терапии [171–179].
В отличие от традиционной концепции фармакотерапии БА, которая не предусматривает возможности быстрой коррекции доз ИГК при появлении симптомов заболевания, в режиме терапии единым ингалятором пациенты:
•получают дополнительные дозы не только симпатомиметиков, но и ИГК сразу же при появлении симптомов;
•получают дополнительные дозы ИГК, чтобы быстро корректировать воспаление, возникаемое и усиливаемое при появлении даже легких симптомов БА;
•используют препараты в оптимальной дозе, соответствующей состоянию больного, что позволяет избежать использования избыточных
доз ИГК.
Антагонисты лейкотриенов
Источником лейкотриенов является метаболизм арахидоновой кислоты клеточных мембран. Лейкотриеновые рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей и макрофагов служат промежуточным звеном бронхоспазмов, гиперсекреции слизи, отека слизистой оболочки. Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст относятся к антагонистам рецепторов (АРЛ) Цис-ЛТ1, прием всех этих препаратов осуществляется перорально 1 либо 2 раза в день [180].
АРЛ оказывают незначительный бронходилататорный эффект, они также способны уменьшать
симптомы астмы и частоту обострений. Также известны их физиологические преимущества (улучшение спирометрии и параметров воспаления дыхательных путей) [181]. Для некоторых подгрупп пациентов с чувствительной к ацетилсалициловой кислоте (Аспирину♠) астмой прием АРЛ может давать очень хороший эффект [182, 183], однако также есть основания предполагать, что АРЛ адекватны в качестве монотерапии при легкой форме персистирующей астмы [181, 184]. Несмотря на то что АРЛ применяются в терапии разнообразных симптомов астмы, они менее эффективны, чем низкие дозы ИГК. АРЛ можно использовать в качестве монотерапии в случае астмы, вызываемой физическими нагрузками, а также у пациентов с относительно слабыми симптомами астмы, которые не требуют терапии ИГК [185, 186]. При этом пациентам, которым требуется терапия ИГК для контроля астмы, часто не показана АРЛ-монотерапия. Таким образом, основная роль АРЛ — дополнение к ИГК, причем добавление АРЛ обычно приводит к снижению дозы глюкокортикоида или улучшению контроля астмы [174, 175]. По данным недавних клинических исследований, замена ИГК на АРЛ
укурильщиков с астмой приводит к аналогичным симптоматическим преимуществам, возможно, по причине нарушенных терапевтических ответов на ИГК в этой группе больных [187, 188].
Монтелукаст — антагонист лейкотриеновых рецепторов, является эффективным противовоспалительным препаратом, позволяющим достичь контролируемого течения бронхиальной астмы при БА легкого персистирующего течения в виде монотерапии, а в комбинации с ИГК и в виде комбинированной терапии (ИГК + ДДБА). Особую эффективность препарат демонстрирует при аспириновой, «холодовой», аллергической и астме физического усилия, а также при сочетании БА и АР. Все это позволило расширить показания к применению данной группы препаратов, что нашло свое отражение в рекомендациях новой версии GINA. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов является важным аспектом противовоспалительной терапии. В настоящее время опубликованы данные популяционных и когортных исследований, в которых показана эффективность монтелукаста как в комбинации с ИГК и ИГК + ДДБА при более тяжелых формах заболевания, так и при сочетании БА и АР [189–194, 196].
Сразу после внедрения антагонистов лейкотриенов в реальную клиническую практику были описаны случаи синдрома Чарджа–Стросс
уочень небольшого количества пациентов. Было установлено, что во всех рассматриваемых случаях возникновение этого синдрома стало следствием отмены терапии системными стероидами, что, в свою очередь, привело к манифестации легочного васкулита, который ранее расценивался как
496
|
Заболевания респираторного тракта |
|
вариант течения бронхиальной астмы. Как пола- |
дотвратить ремоделирование дыхательных путей? |
|
гают, имеющийся васкулит маскировался прие- |
В исследованиях с экспериментальными живот- |
|
мом преднизолона и был установлен в результате |
ными были получены следующие результаты: у |
|
снижения дозы данного препарата или его полной |
мышей, получавших анти-IgE-терапию одновре- |
|
отмены после начала терапии антагонистами лей- |
менно с КДП, наблюдалось достоверное уменьше- |
|
котриеновых рецепторов [197]. |
ние воспаления в дыхательных путях в сравнении |
|
Ингибиторы ФДЭ (теофиллин). Теофиллин — |
с мышами, получавшими КДП или КДП + IgG, |
|
это хорошо известный ингибитор ФДЭ с уме- |
что подтверждено анализом мокроты и морфо- |
|
ренными противовоспалительными свойствами. |
логическим исследованием. При проведении ан- |
|
Из-за своего узкого терапевтического индекса |
ти-IgE-терапии также наблюдалось достоверное |
|
теофиллин широко в лечении астмы не приме- |
снижение спровоцированной КДП гиперреак- |
|
няется. Тем не менее открытие дополнительных |
тивности, проявлявшейся выбросом метахолина. |
|
противовоспалительных свойств, которые, воз- |
У мышей, получавших анти-IgE-терапию, наблю- |
|
можно, опосредуются деацетилированием гисто- |
дались значительно менее выраженные явления |
|
нов, привело к всплеску интереса к нему [198]. |
ремоделирования бронхиальной стенки, вызван- |
|
Добавление теофиллина к существующей схе- |
ного КДП, в сравнении с мышами, получавшими |
|
ме лекарственных препаратов для трудно под- |
КДП и КДП + IgG (менее значительное утолщение |
|
дающейся лечению астмы улучшает контроль. |
стенок дыхательных путей, метаплазия слизистых |
|
Связанные с дозой побочные эффекты, например |
желез и субэпителиальный фиброз). Полученные |
|
анорексия, сердцебиение, аритмия и судороги, |
в этом исследовании данные дают возможность |
|
требуют тщательного клинического и лаборатор- |
предположить, что анти-IgE-терапия может быть |
|
ного контроля. Были разработаны новые спец- |
эффективным средством для улучшения функции |
|
ифические ингибирующие препараты ФДЭ-4, |
легких и предотвращения структурных изменений |
|
профиль безопасности которых лучше, чем у те- |
у больных БА [208]. |
|
офиллина. Рофлумиласт оказался эффективным |
В целях клинической оценки влияния омализу- |
|
в улучшении ОФВ1 при астме [199–201], но для |
маба на процессы ремоделирования дыхательных |
|
лечения астмы не рекомендован, однако, безус- |
путей было проведено исследование, дизайн ко- |
|
ловно, обладает бронходилататорными и проти- |
торого предполагал использование омализумаба |
|
вовоспалительными свойствами, которые могут |
на протяжении 6 лет. Все участники имели сен- |
|
быть полезны при астме. |
сибилизацию к шерсти кошек, КДП и тяжелое |
|
Таргетная терапия БА. Омализумаб создан на |
течение БА. Течение болезни (симптомы, ночные |
|
основе каркаса гуманизированных АТ IgG, в ко- |
симптомы и потребность в препаратах «скорой |
|
торый имплантирован определяющий комплемен- |
помощи») оценивали через год после окончания |
|
тарность участок мышиных анти-IgE АТ. Процесс |
6-летнего курса лечения омализумабом. Через 3 |
|
«гуманизации» гарантирует наличие не более 5% |
года после прекращения лечения омализумабом |
|
веществ мышиного происхождения в составе мо- |
12 из 18 пациентов отметили улучшение или до- |
|
лекулы омализумаба, минимизируя вероятность |
стигнутое в ходе терапии стабильное течение БА. |
|
иммунного ответа. Препарат связывает только |
Выраженность гиперчувствительности к аллер- |
|
свободный IgE и формирует небольшие, биологи- |
генам кошки было все еще значительно ниже |
|
чески инертные комплексы. Омализумаб не может |
(p<0,02), чем у пациентов, которые не получали |
|
связывать IgE, уже связанный с рецептором, что |
этого лечения. Большинство пациентов в этом ис- |
|
практически сводит к нулю риск анафилактиче- |
следовании имели стабильную астму даже спустя |
|
ских реакций [202]. |
3 года после прекращения лечения. Итак, даже |
|
Эффективность и безопасность препарата ома- |
такой недолгий период лечения омализумабом в |
|
лизумаб были доказаны многими клиническими |
течение 6 лет может быть достаточным для им- |
|
исследованиями. |
мунной системы, чтобы взять на себя контроль |
|
Влияние омализумаба на ремоделирование ды- |
IgE-активности. Еще раз важно подчеркнуть, что |
|
хательных путей. Ремоделирование дыхательных |
после отмены омализумаба прежнее тяжелое те- |
|
путей — центральная особенность астмы [203]. |
чение не возвращалось, большинство больных |
|
Это выражается в утолщении lamina reticularis и |
оставались на уровне, достигнутом благодаря при- |
|
в структурных изменениях эпителия (истончение |
менению этого препарата [208]. Полученные дан- |
|
эпителия, субэпителиальный фиброз и инфиль- |
ные подтвердили способность омализумаба сдер- |
|
трация клетками воспаления), в подслизистой |
живать процессы воспаления и ремоделирования |
|
оболочке (гиперплазия бокаловидных клеток, про- |
дыхательных путей [207]. Аналогичные результаты |
|
лиферация миофибробластов), в гладкомышечной |
были получены и в других исследованиях, в том |
|
ткани (гиперплазия и гипертрофия), в сосудистой |
числе и в России [209, 210]. |
|
сети (неоваскуляризация) стенок дыхательных пу- |
Добавление омализумаба к терапии ингаля- |
|
тей. Эти особенности и как последствие физио- |
ционными стероидами при астме сопровожда- |
|
логическое явление ГДП характерны для тяжелой |
ется улучшением у значительной части больных |
|
астмы [204–207]. Может ли анти-IgE-терапия пре- |
и снижает число обострений астмы на 19–75% |
|
|
497 |
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Раздел 8
(вне зависимости от использования β2-агонистов длительного действия или антилейкотриеновых средств) [210]. Таким образом, оказывая выраженное противоаллергическое и противовоспалительное действие, омализумаб значительно улучшает течение БА.
Вопросы безопасности препарата омализумаб. По данным проведенных клинических исследований, омализумаб имеет высокий профиль безопасности. Было показано, что частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших омализумаб, была сравнима с группой плацебо. Из нежелательных явлений наиболее частыми (>1/100÷1/10) были: боль, отек, эритема
изуд в месте введения препарата, а также головная боль. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением [211]. Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены анафилактические реакции (<0,1%) в течение 2 ч после введения препарата, что требовало прекращения лечения, причем до настоящего момента не удалось определить закономерности их развития. Имеются отдельные сообщения о возможности развития тяжелой идиопатической тромбоцитопении, алопеции, аллергического гранулематозного ангиита (синдром Чарджа–Стросс) [209]. Требует дальнейшего изучения возможность анафилактических реакций
исвязь с развитием синдрома Чарджа–Стросс. Однако все-таки проблема эозинофилии является ключевой в оценке диагноза бронхиальной астмы. Если БА сопровождается эозинофилией >12– 15%, то всегда следует расширить обследование в целях исключения легочного васкулита и других системных заболеваний, а также решить вопрос, нет ли у больного БА грибковой сенсибилизации или паразитоза.
Основным показанием для применения омализумаба является атопическая БА тяжелого течения, неконтролируемая с помощью высоких доз ингаляционных ГК и ДДБА.
Это лечение улучшает течение других IgEопосредованных заболеваний, таких как АР. Терапия моноклональными анти-IgE АТ снижает также аллергию к пищевым аллергенам [212–216].
Появляются все новые и новые виды целевых биологических методов лечения, которые в
настоящее время находятся в фазе II и III соответствующих испытаний. Меполизумаб (гуманизированное моноклональное АТ к IL-5) продемонстрировал эффективность в снижении частоты обострений у пациентов с тяжелой астмой [218]. Анти-IL-5-АТ значительно снижают дифференцировку, созревание и миграцию эозинофилов [219]. Другие биологические агенты могут оказаться перспективными для пациентов с тяжелой формой астмы и персистирующим эозинофильным воспалением, в том числе АТ к α-рецепторам
IL-13 и -4 [220, 221]. Появление новых методов лечения астмы перспективно для облегчения страданий пациентов с тяжелой астмой, которым не помогают все доступные методы лечения, и имеющих побочные эффекты высоких доз оральных ИГК.
Макролиды и астма. Как было показано, макролиды эффективны в подгруппе пациентов с астмой, у которых имеются признаки микоплазм в дыхательных путях, обнаруженные с помощью ПЦР [222, 223]. Данные положительные результаты вызвали интерес в отношении более широкого использования макролидов для плохо поддающейся лечению астмы. Дополнительные рандомизированные контролируемые исследования показали разнонаправленные эффекты, вызывающие улучшение состояния больных астмой [224–226]. В последнее время макролиды вновь на повестке дня в качестве потенциального лечения для пациентов с тяжелой неэозинофильной или нейтрофильной астмой. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях было продемонстрировано уменьшение числа обострений у пациентов с неэозинофильной астмой при терапии макролидами; однако такие результаты отмечались только в подгрупповом анализе [227]. Таким образом, роль макролидов остается спорной, при этом в недавнем ATS/ERS-докладе о тяжелой астме было рекомендовано не применять их для лечения таких пациентов [228]. Очевидно, что требуется проведение дальнейших исследований в целях разрешения этой полемики.
Другие виды терапии
АСИТ может быть терапией выбора у детей старше 5 лет, подростков и взрослых, если аллергия играет ведущую роль, например БА с аллергическим риноконъюнктивитом. В настоящее время существует два метода АСИТ: подкожная АСИТ (ПКИТ) и сублингвальная АСИТ (СЛИТ).
СЛИТ и ПКИТ могут быть применены у пациентов с легкой и среднетяжелой БА, ассоциированной с аллергическим риноконъюнктивитом, при условии, что БА контролируется фармакотерапией.
Врезультате АСИТ ожидаются умеренный клинический эффект в отношении симптомов БА
истероид-спарринговый эффект.
Внастоящее время АСИТ не может быть рекомендована в качестве монотерапии БА, в случае если астма является единственным клиническим проявлением респираторной аллергии [229–232].
Немедикаментозное лечение
Считается, что гиперреактивность гладких мышц дыхательных путей служит ключевым фактором при астме. Многочисленные исследования выявили рост массы гладкой мускулатуры дыхательных путей в случаях фатальной и нефатальной астмы. Клеточный механизм увеличенной массы гладких мышц при астме представляет собой баланс между
498
|
Заболевания респираторного тракта |
||
гипертрофией гладкой мускулатуры и ее пролифе- |
Ступенчатый подход к терапии бронхиальной астмы (рис. 8.21) |
||
рацией [214]. Benayoun и соавт. [233] обнаружили, |
Ступень 1: препараты, купирующие симптомы, |
||
что у пациентов с умеренной степенью бронхи- |
по потребности. |
|
|
альной астмы наблюдался увеличенный диаметр |
Предпочтительный выбор: КДБА по потреб- |
||
клеток гладких мышц дыхательных путей по срав- |
ности. Короткодействующие агонисты высокоэф- |
||
нению с контрольной группой. Увеличение массы |
фективны для быстрого облегчения симптомов БА |
||
гладких мышц коррелирует с тяжестью астмы, |
(уровень доказательности А), однако этот вариант |
||
что позволяет сделать предположение о ключевой |
лечения может применяться только у пациентов с |
||
роли гипертрофии гладкой мускулатуры в раз- |
очень редкими (<2 раз в месяц) дневными симпто- |
||
витии ГДП. И наоборот, Woodruff и соавт. [234] |
мами короткой |
продолжительности (несколько |
|
показали, что гиперплазия гладких мышц наблю- |
часов), у которых отсутствуют ночные симптомы |
||
дается в случаях астмы легкой либо умеренной |
и отмечается нормальная функция легких. Более |
||
степени без изменения клеточного размера или |
частые симптомы БА или наличие факторов риска |
||
экспрессии генов. |
обострения требуют перехода на другую ступень |
||
Актуальные альтернативные немедикамен- |
или усиление терапии на 1-й ступени. |
||
тозные подходы к лечению астмы сосредоточе- |
Другие варианты: регулярная терапия низкими |
||
ны на механическом уменьшении массы глад- |
дозами ИГК в дополнение к КДБА по потреб- |
||
кой мускулатуры дыхательных путей, что должно |
ности должна быть рассмотрена для пациентов с |
||
улучшить физиологическое функционирование. |
риском обострений (уровень доказательности В). |
||
В одном из исследований было продемонстриро- |
Ступень 2: низкие дозы препаратов для дли- |
||
вано, что применение контролируемой тепловой |
тельного контроля плюс препараты, купирующие |
||
энергии с помощью радиочастотного катетера в |
симптомы, по потребности. Лечение низкими до- |
||
целях уменьшения массы гладких мышц снижа- |
зами ИГК редуцирует симптомы БА, повыша- |
||
ет чувствительность к метахолину у собак [235]. |
ет функцию легких, улучшает качество жизни, |
||
Бронхиальная термопластика — это новая проце- |
уменьшает риск обострений, госпитализаций и |
||
дура для увеличенной массы гладкой мускулату- |
смертельных исходов из-за БА (уровень доказа- |
||
ры, предназначенная для лечения астмы. В ходе |
тельности А). |
|
|
термопластики контролируемая тепловая энергия |
Другие варианты |
|
|
поступает в стенку дыхательных путей, тем самым |
Антагонисты |
лейкотриеновых |
рецепторов |
снижая массу гладких мышц. В исследованиях |
хотя и менее эффективны, чем ИГК (уровень |
||
термопластики у пациентов с умеренно тяжелой |
доказательности А), но могут применяться в ка- |
||
БА снижалась реактивность дыхательных путей к |
честве начальной контролирующей терапии у |
||
действию вдыхаемого бронхоконстриктора и по- |
некоторых пациентов, которые не могут или не |
||
вышалась функция легких [236]. Лечение приво- |
хотят применять ИГК, у пациентов, отмечающих |
||
дит к улучшению симптоматики и качества жизни, |
выраженные побочные эффекты от ИГК, а также |
||
снижению использования лекарственных препа- |
у больных с сопутствующим АР (уровень доказа- |
||
ратов для облегчения симптомов у пациентов с |
тельности В). |
|
|
умеренной или тяжелой астмой [237]. |
Теофиллины |
замедленного высвобождения |
|
Данное лечение требует проведения серии трех |
имеют низкую эффективность при БА (уровень |
||
бронхоскопий, что подвергает пациентов сопут- |
доказательности В) и характеризуются высокой |
||
ствующему этой процедуре риску. Долгосрочные |
частотой побочных эффектов, которые при при- |
||
5-летние данные показывают устойчивое улучше- |
менении высоких доз могут быть жизнеугрожа- |
||
ние в течении астмы, снижение обострений и со- |
ющими. |
|
|
кращение использования лекарственных средств, |
Ступень 3: один или два контролирующих пре- |
||
а также отсутствие доказательств долгосрочных |
парата плюс препарат, купирующий симптомы, по |
||
побочных эффектов [238]. Несмотря на это, в |
потребности. Предпочтительный выбор (взрос- |
||
2014 г. в соответствии с рекомендациями ERS/ATS |
лые/подростки): комбинация низких доз ИГК/ |
||
по лечению тяжелой астмы было рекомендовано |
ДДБА как поддерживающая терапия плюс КДБА |
||
отказаться от широкого использования бронхи- |
по потребности или комбинация низких доз ИГК/ |
||
альной термопластики. Кроме того, было выска- |
формотерол (будесонид или беклометазон) в каче- |
||
зано предположение о том, что данная процедура |
стве поддерживающей терапии и для купирования |
||
должна быть рекомендована к проведению в кон- |
симптомов по потребности (метод единого инга- |
||
тексте клинических испытаний либо в большом |
лятора). |
|
|
научно-исследовательском центре в сочетании с |
У пациентов групп риска ИГК/формотерол в |
||
регистром, направленным на выявление предик- |
качестве единого ингалятора значительно реду- |
||
торов ответа. В основе этих рекомендаций — недо- |
цирует обострения и обеспечивает такой же уро- |
||
статочное количество данных долгосрочной безо- |
вень контроля БА при относительно низких дозах |
||
пасности, а также отсутствие у данной процедуры |
ИГК. |
|
|
параметра универсальной эффективности для всех |
Одним из таких вариантов у взрослых и под- |
||
больных тяжелой астмой [239]. |
ростков может |
быть повышение |
доз ИГК до |
499
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/