5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_в_3_томах_Том_1

ЛТА4-гидролаза

ЛТВ4

ЛТС4-синтетаза

Снижение продукции -ЛТ Цис

Цистеиниловые лейкотриены (Цис-ЛТ) ЛТС4 → ЛТD4 → ЛТЕ4

Простагландины Е2, D2, F2α. Тромбоксаны

Бронхоспазм,

гиперсекреция Цис-ЛТ1-, слизи, активация Цис-ЛТ2- эозинофилов, рецепторы увеличение

проницаемости

сосудов

Препараты, ингибирующие продукцию Цис-ЛТ, включают зилеутон (ингибитор 5-липооксиге- назы), монтелукаст и зафирлукаст (селективные антагонисты Цис-ЛТ1-рецептора), эффективные в терапии БА, особенно у пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) и триадой Samter [непереносимость ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠), полипоз носа и астма].

Простагландины образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты циклооксигеназным путем в результате действия простаглан- дин-синтазных ферментов и циклооксигеназы. PGD2 является наиболее значимым в патогенезе астмы, а ТК — наиболее важные источники этого простаноида, хотя Th2-клетки, дендритные и эпителиальные клетки дыхательных путей также продуцируют PGD2 в относительно небольшом количестве [271, 272]. Доказано, что PGD2 участвует в бронхоспастическом ответе дыхательных путей на ингаляцию аллергенов у больных БА. Провокация специфическим аллергеном вызывает быстрое и значительное повышение уровня PGD2 в жидкости БАЛ [273], а ингаляция собственно PGD2 приводит к бронхоспазму и эозинофилии слизистой оболочки бронхов [274]. PGD2 реализует свои биологические эффекты, взаимодействуя с тремя типами рецепторов DP1/DP, TP и CRTH2/ DP2, которые экспрессируются совокупно на гемопоэтических, дендритных, эпителиальных, бокаловидных, эндотелиальных клетках и на тромбоцитах [272]. В последние годы в клинических исследованиях активно изучаются низкомолеку-

лярные блокаторы рецепторов CRTH2 в качестве возможной терапии БА, АР и АтД.

Липоксины также являются продуктами обмена арахидоновой кислоты и ω-3 жирных кислот. Их роль в БА менее изучена по сравнению с другими липидными медиаторами, считается, что они являются регуляторными медиаторами, подавляющими воспаление и быстро инактивирующимися. Противовоспалительные их свойства включают подавление активации и продвижения гранулоцитов, стимулирование фагоцитоза апоптотических гранулоцитов макрофагами, блокаду высвобождения провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами и цитокинов и хемокинов эпителиальными клетками. Липоксин А4 также предотвращает PGD2-стимулированное высвобождение IL-13 из IL-C2-клеток [132].

Нервы и нервные рецепторы в патогенезе астмы

Легкие являются высокоиннервируемым органом, и пептидергические, холинергические, адренергические и другие нейрогенные медиаторы и их рецепторы могут модулировать тонус и воспаление дыхательных путей [275].

Агонисты адренергических рецепторов и антагонисты холинергических рецепторов составляют основу бронхолитической терапии БА. Термин «нейрогенное воспаление» относится к воспалительным реакциям, вызванным тахикининами, которые активируют специфические рецепторы как часть неадренергической нехолинергической нервной системы (НАНХ) [276]. Возбуждающие НАНХ эффекты опосредованы высвобождением

IL-8

Контроль

факторов

риска:

•отказ от курения;

•предупреждение

инфекций;

•снижение массы тела

Тучная

клетка

γ - IFN

Макрофаги

Нейтрофил ГК

Менее

эффективны

Анти-Th17

Молекулярная

терапия

γ IFN-

Th1

Th17

IFN-γ

Гладкомышечные

клетки

гих провоспалительных цитокинов: TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-6, -8 и др. Возможная патогенетическая роль IL-17 в БА включает участие в БГР и нейтрофилии слизистой оболочки дыхательных путей. Результаты экспериментальных исследований показывают, что IL-17А, синтезируемый Th17-лимфоцитами, участвует в аллерген-инду- цированной БГР за счет прямого эффекта на гладкие мышцы дыхательных путей [291], однако существуют ограниченные свидетельства этого механизма у человека. Некоторые исследования предполагают центральную роль IL-17 при тяжелой БА, так как у некоторых пациентов с тяжелой БА, особенно с низким или отсутствием ответа на глюкокортикоиды, отмечают высокий уровень IL-17 в индуцированной мокроте и бронхиальной биопсии [292]. Несколько исследований показали, что IL-17F играет ключевую роль в аллергическом воспалении дыхательных путей и индуцирует несколько молекул, связанных с астмой, таких как CCL20. IL-17F-индуцированная CCL20 может, в свою очередь, привлечь Th17-клетки в дыхательные пути, приводя таким образом к усилению в них аллергического воспаления [293]. Продолжающиеся клинические исследования ингибиторов IL-17 при астме в ближайшее время должны разъяснить патогенетическое и терапевтическое значение цитокинов членов семейства IL-17.

Нейтрофилы

Нейтрофилы встречаются в изобилии в секрете дыхательных путей как у здоровых людей, так и у больных БА [249, 258]. Как правило, при легкой и среднетяжелой БА число нейтрофилов в мокроте не повышается, тогда как при тяжелой БА [294] и в период обострений заболевания [258] более характерна нейтрофилия мокроты. Выраженность нейтрофилии дыхательных путей при БА коррелирует с низкой функцией легких больных [295, 296]. Причины этой связи до конца не понятны, возможные механизмы, с помощью которых нейтрофилы могут способствовать снижению функции легких при БА, включают: опосредованный нейтрофилами оксидативный стресс; обусловленную нейтрофильными протеазами активацию эпителиальных клеток или обусловленную нейтрофильными протеазами дегрануляцию бокаловидных клеток. Протеазы, секретируемые нейтрофилами, включают нейтрофильную эластазу, катепсин G и матриксные металлопротеиназы, особенно MMP9. Надо отметить, что нейтрофилы не всегда могут играть патогенную роль в БА. Например, число нейтрофилов может заметно увеличиваться в дыхательных путях при обострении БА, и в этом случае они будут играть положительную роль. В частности, постулируется, что нейтрофильная эластаза может расщепить полимерные цепочки муцина,

убедительных доказательств его повышения, но показало повышенную сократимость [314]. Такое повышение изотонической сократимости может быть результатом нарушений в сократительном аппарате клеток [315], тканевой эластичности или в экстрацеллюлярном матриксе [316].

Кровеносные сосуды

Количество и размер бронхиальных сосудов увеличивается при БА, и эти сосуды могут иметь важную роль в регулировании калибра дыхательных путей, так как увеличение сосудистого объема и проницаемости приводит к отеку слизистой оболочки, таким образом сужая просвет дыхательных путей [317]. Как уже неоднократно упоминалось выше, многие медиаторы воспаления вызывают расширение кровеносных сосудов, что может сопровождаться повышением проницаемости посткапиллярных венул, экстравазацией плазмы и развитием отека слизистых оболочек дыхательных путей.

Изменения дыхательных путей при фатальной астме

Обострения астмы могут быть фатальными в результате выраженной тяжелой обструкции дыхательных путей, которая характеризуется тяжелым концентрическим сокращением гладких мышц и обширной закупоркой слизью дыхательных путей. Эти изменения были описаны в нескольких исследованиях в середине XX в., в которых подчеркивается обширная закупорка дыхательных путей слизистыми пробками в качестве ключевой патологической причины [318]. Тяжелые «почти фатальные» обострения БА также часто ассоциированы с сегментарным или субсегментарным ателектазом легких из-за слизистых пробок. Аутопсийные исследования показали, что степень утолщения стенки дыхательных путей, гипертрофии гладких мышц и подслизистых желез значимо больше у пациентов, умерших от обострения БА, по сравнению с умершими от других причин [319], причем увеличение гладкомышечной массы, гиперплазия бокаловидных клеток, слизистые пробки и воспаление присутствовали как в крупных, так и в мелких бронхах [320]. Эозинофилы доминируют в слизистой оболочке дыхательных путей при фатальной БА, но нейтрофилы могут превалировать в случае быстро развившегося фатального обострения БА [321]. Воспалительные клетки, как правило, равномерно распределены в проксимальных и дистальных отделах дыхательных путей умерших пациентов [321]. Относительно недавние исследования с использованием силиконовых слепков дыхательных путей умерших от БА пациентов подтвердили и расширили знание патологических изменений дыхательных путей при фатальной астме. Эти исследования показали драматическую потерю дыхательных путей из-за слизистых пробок и бронхоконстрикции [322].

Фенотипы бронхиальной астмы

Гетерогенность бронхиальной астмы и понятие «фенотип бронхиальной астмы» в истории

БА является гетерогенным заболеванием по своей природе и вариабельным заболеванием по своему течению. Важность гетерогенности БА ознаменована включением этого понятия в современное определение БА, представленное в Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2014): «Астма является гетерогенным заболеванием, характеризуется, как правило, хроническим воспалением дыхательных путей…». Гетерогенность астмы проявляется

вотношении возраста дебюта, триггеров, паттерна воспаления, тяжести клинических проявлений и ответа на терапию. Так, например, от 30 до 45% больных БА не отвечают на высокие дозы ИГК улучшением легочной функции [323, 324]. Поэтому персонифицированный подход к терапии больного БА с учетом фенотипа заболевания является краеугольным камнем на пути оптимизации контроля, достижение и поддержание которого являются главной целью терапии.

Фенотип — видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. Термин «фенотип», равно как и такие термины, как «ген», «генотип», были предложены одним из основателей современной генетики датским биологом Вильгельмом Иогансеном в 1909 г. Понятие «фенотип» распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов — молекул РНК и полипептидов, и заканчивая особенностями внешнего строения, физиологических и патологических процессов (в том числе заболеваний), поведения и т.д. По сути, каждый пациент может иметь свой собственный специфический фенотип БА, но выделение «фенотипа БА» подразумевает группу или подгруппу больных, объединенных общими клиническими и/или биологическими признаками заболевания. Определение фенотипических особенностей заболевания является требованием времени, ибо персонализированная медицина, в эпоху которой мы вступили, не предполагает создание отдельного лекарственного препарата или метода диагностики либо профилактики для каждого отдельного пациента, но требует подбора пациентов (выделение субпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА), наиболее отвечающих на данный препарат или метод диагностики или профилактики заболевания. Иначе говоря, суть фенотипизации

вмедицине состоит в оптимизации диагностики, лечении и профилактике.

Довольно давно стало понятно, что БА — это гетерогенное заболевание, что не могло не найти отражения в классификациях заболевания. В начале XX в. Rackemann предложил выделять экзоген-

ную и эндогенную БА [325], основываясь на этиологической концепции, которая и в настоящее время используется для идентификации клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА. В нашей стране достаточно долго популярной была классификация БА, предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым [326], также основанная на этиологической концепции и выделяющая инфек- ционно-аллергическую и неинфекционно-аллер- гическую (атопическую) БА. В конце 1970-х годов Turner-Warwick выделила субгруппы пациентов с БА, основываясь на концепции функциональных нарушений: «хрупкая астма» (brittleasthma); «необратимая астма» (irreversibleasthma) и «астма с выраженным утренним снижением легочной функции» (themorningdipper) [327]. Однако наиболее близко к современному пониманию фенотипов БА подошел Г.Б. Федосеев, который еще в 1979 г. представил клинико-патогенетические варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов [328]:

•атопический;

•инфекционно-зависимый;

•аутоиммунный;

•дисгормональный;

•дизовариальный;

•выраженный адренергический дисбаланс;

•холинергический;

•нервно-психический;

•аспириновый;

•астма физического усилия.

Следует отметить, что многие клинико-патоге- нетические варианты БА, предложенные Г.Б. Федосеевым, находят свое место и в настоящее время.

Способы идентификации фенотипов астмы

Существует два подхода к идентификации фенотипов БА: классификация на основании клини- ко-биологических параметров заболевания и кластерный анализ. Ограничения первого, наиболее распространенного, подхода заключаются в его существенной описательности, пристрастности и фокусировании только на одном аспекте заболевания. Это могут быть этиологический триггер, или тип функциональных нарушений, или тип воспаления, но это лишь одно проявление БА, выбранное автором классификации. Кластерный анализ представляет собой многомерную стати-

стическую процедуру, предназначенную для разбиения совокупности объектов на однородные группы (кластеры) в целях их классификации. Кластерный анализ учитывает множество переменных, по которым оцениваются объекты в достаточно большой выборке, и с этой точки зрения данный подход имеет безусловные преимущества и является менее тенденциозным, хотя признать его полностью беспристрастным тоже невозможно, так как выбор переменных остается за авторами анализа.

Примером идентификации фенотипов на основании клинико-биологических параметров является классификация S. Wenzel (табл. 8.7) [329]. Многие из этих фенотипов БА давно и успешно идентифицируют врачи. Так, например, выделение фенотипов интермиттирующей, легкой, средней и тяжелой персистирующей БА проводится на основании выраженности и частоты симптомов, нарушении функции легких, объема требуемой терапии и ограничения активности пациента. Это рутинная практика врача — определить степень тяжести БА для начала адекватной терапии. Не представляет сложности выделение фенотипов на основании возраста дебюта БА или триггерных факторов, однако сложнее определить биофенотип заболевания.

Клеточные фенотипы астмы

Фенотипы, определяемые типом воспаления, отражают преимущественный тип клеток, вовлеченный в это воспаление. Исследования индуцированной мокроты, проведенные у взрослых больных БА, наиболее постоянно выявляют два типа воспаления: эозинофильное и неэозинофильное. По данным некоторых исследований, предлагается выделять четыре типа воспаления при БА: эозинофильное (эозинофилы >3% в индуцированной мокроте), нейтрофильное (нейтрофилы >61%), смешанное гранулоцитарное (эозинофилы >3% + нейтрофилы >61%) и малогранулоцитарное (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) [9]. Эозинофильная БА — это наиболее известный фенотип. Существует множество исследований, выявивших преимущественно эозинофильный тип воспаления в дыхательных путях, по крайней мере у половины больных астмой. Вместе с тем ИГК эффективно подавляют эозинофилию мо-

кроты, что может существенно искажать результаты исследований. Эозинофильное воспаление определяется у больных атопической, неатопической, аспириновой [330] и профессиональной [331] астмой, т.е. этиологический триггер, по-ви- димому, по крайней мере у взрослых, не определяет тип воспаления при БА. Персистирующее эозинофильное воспаление находят у больных тяжелой БА, и его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений БА [332, 333]. Еще более значимо определение типа воспаления при БА в качестве ориентира для выбора терапии. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. Этот тип воспаления нередко находят при аутопсии пациентов, умерших в результате тяжелого обострения БА [321, 329]. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, предполагают, что оно может развиваться в слизистой оболочке дыхательных путей в ответ на сигаретный дым, аэрополлютанты, профессиональные сенсибилизаторы (особенно мелкие корпускулярные частицы или изоцианаты), вирусы и бактерии. У курящих больных БА, пациентов с ожирением, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, рецидивирующими бактериальными бронхитами

ириносинуситами может определяться нейтрофильный тип воспаления в нижних дыхательных путях [334]. Нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровня ИЛ-8, нейтрофильной эластазы

ивысокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы 9, последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [335–337]. Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессивное снижение функции легких. В любом случае нейтрофильное воспаление при БА связано с значительным уменьшением ответа на терапию ингаляционными и оральными глюкокортикоидами [307, 338]. Кроме того, сама терапия высокими дозами глюкокортикоидов, прежде всего системных ГК, может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, так как ГК способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [339, 340]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозинофильного биофенотипа астмы, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, оксид азота в выдыхаемом воздухе и эозинофилия крови могут служить неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях

иэффективности проводимой терапии [252, 341]. Малогранулоцитарный биофенотип БА наименее изучен. Он характеризуется отсутствием значимого числа воспалительных клеток, таких как:

эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты в дыхательных путях больных БА. Существует несколько предположений относительно этого биофенотипа БА. Возможно, это просто результат отсутствия воспалительных клеток в биопсийном материале, в таком случае это «псевдомалогранулоцитарный биофенотип», а быть может, это нетрадиционное воспаление, которое формируется активацией резидентных клеток: тучных, эпителиальных и гладкомышечных [329]. Не исключено, что малогранулоцитарный тип воспаления может быть транзиторным и формироваться в ремиссию заболевания [342]. Не существует биомаркера этого фенотипа, выявляется он методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА. Смешанный эозинофильный и нейтрофильный биофенотип БА может наблюдаться при резистентной тяжелой БА [343], возможно осложненной сопутствующей патологией (ГЭРБ, бактериальные бронхиты, риносинуситы, аллергические грибковые заболевания легких).

Клинические фенотипы астмы

Не менее важным и, самое главное, доступным является выявление этиологических фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней, предложенной EAACI [344], астму, опосредованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической астмой. Если доказано участие IgE АТ в формировании астмы, то следует обозначать ее IgE-опосредованной аллергической астмой или с определенным допущением атопической («атопия» более строгое понятие, подразумевающее прежде всего генетическую предрасположенность к синтезу IgE-АТ). БА, основу патогенеза которой не составляют АТ IgE, является не IgE-обусловленной или неатопической. Объективные различия этих фенотипов (атопической и неатопической) БА — положительные результаты кожных и провокационных тестов с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактом с этими аллергенами. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, основу патогенеза которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты и НПВС. Еще один этиологический фенотип — профессиональная БА. В табл. 8.8 представлена сравнительная характеристика основных этиологических фенотипов БА.

В современных клинических руководствах представлен ряд основных клинических фенотипов БА и дана их основная характеристика.

•Аллергическая БА — чаще возникает в детском возрасте, ассоциирована в прошлом с семейным анамнезом аллергических заболеваний, таких как экзема, АР, пищевая и лекарственная сенсибилизация. В мокроте, как правило, большое количество эозинофилов — хороший ответ на ИГК.

Симптомы

Хорошо контролирующиеся

Позднее начало, преимущественно

симптомы и воспаление.

мужской пол, умеренные симптомы

Благоприятный прогноз

и высокая активность эозинофильного воспаления

Эозинофильное воспаление

причем среди людей молодого возраста [348]. За последние годы частота курения больных БА снизилась, особенно в США, но эта тенденция пока слабо выражена в нашей стране, поэтому фенотип астмы курильщика по-прежнему актуален для отечественной клинической практики.

Молекулярные фенотипы/эндотипы

Фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как именно знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА или так называемых эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии БА, особенно тяжелой астмы [349]. Согласно определению G.P. Anderson, эндотип заболевания — это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным либо патофизиологическим механизмом [350]. Один эндотип БА может лежать в основе нескольких фенотипов, так как эндотип — это молекулярная основа фенотипов. Попытка выделения и характеристика эндотипов БА были сделаны в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [351]. Авторы выбрали 7 параметров (клинические характеристики, биомаркеры, функция легких, генетические параметры, гистопатология, эпидемиология и ответ на терапию) для определения эндотипов. Каждый эндотип БА должен был удовлетворять по крайней мере 5 из 7 параметров. На основании данных условий было предложено 6 эндотипов БА: аспириновая БА; БА, ассоциированная с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (микозом); аллергическая БА у взрос-

лых; свистящие хрипы у детей с высоким риском БА; поздняя БА с выраженной персистирующей эозинофилией; БА спортсменов/лыжников. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ эндотипов БА и совершенствованию патогенетической терапии.

Для изучения молекулярных эндотипов БА исследовали экспрессию генов основных суррогатных маркеров IL-13/IL-4 — цитокинов Тh2воспаления (CLCA1, периостин и серпин В2) эпителиальными клетками слизистой оболочки бронхов, которые получали с помощью бронхоскопии и биопсии слизистой оболочки бронхов «наивных», т.е. не получающих противовоспалительной антиастматической терапии, больных легкой и среднетяжелой БА и здоровых лиц (контрольная группа) [235, 352]. Как показало данное исследование, около половины больных БА имели высокий уровень экспрессии этих генов, тогда как остальные — такой же как у здоровых субъектов. Дальнейшее исследование с помощью количественной ПЦР IL-13 и IL-5 подтвердило гипотезу, что популяция больных БА гетерогенна: часть имеет высокую степень Тh2-воспаления в слизистой оболочке, тогда как другие — низкую выраженность Тh2-воспаления. В соответствии с этой концепцией S. Wenzel была предложена теоретическая группировка фенотипов БА (рис. 8.19) [353]. В основе аллергической БА, аспириновой БА, астмы с доминированием бронхоспазма в ответ на физическую нагрузку и поздней эозинофильной БА лежит преимущественно Th2-воспаление, тогда как воспалительную основу БА, ассоцииро-

Рис. 8.19. Теоретическая группировка развивающихся фенотипов астмы на основе различия в выраженности Th2-воспаления (адаптировано из [353])

Возраст начала БА