5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_в_3_томах_Том_1

мо более высокий уровень заболеваемости БА и поллинозом по сравнению с детьми, выросшими в Восточной Германии, несмотря на существенно худшие окружающие условия, в том числе более высокий уровень поллютантов в Восточной Германии [28, 29]. Аналогичные различия в распространенности атопии и атопических заболеваний, в том числе астмы, были получены при их изучении среди жителей финской и российской Карелии. Несмотря на одинаковые климато-ге- ографические условия, распространенность атопии, атопических заболеваний и астмы была в несколько раз выше среди популяции финской Карелии по сравнению с российской ее частью [30]. Примечательно, что в исследовании, проведенном спустя 10 лет, в 2007 г. эти различия сохранились [31].

В недавнем исследовании двух когорт детей было обнаружено, что живущие в сельской местности и имеющие контакт с сельскохозяйственными животными подвергаются экспозиции с большим разнообразием микроорганизмов и имеют более низкие показатели распространенности БА и атопии, чем дети в референтных группах. Оказалось, что разнообразие микробного воздействия обратно пропорционально риску развития БА [32].

Микрофлора человека

Одна из потенциальных связей между изменениями в гигиене современного человека и аллергическими заболеваниями заключается во влиянии «улучшенной» гигиены на врожденную микробиоту человека и на роль, которую эта микробиота играет в формировании нашей иммунной системы [33–35, 37–38]. Наиболее часто цитируемым объяснением этой взаимосвязи является то, что раннее воздействие факторов, способствующих Тh1-иммунитету, является необходимым, чтобы сдержать активность Тh2-иммунных реакций, характерных для внутриматочной среды и плода, особенно у людей, имеющих отягощенную наследственность по атопии. Исследования на животных подтверждают эту гипотезу [39– 42]. Применение антибактериальных препаратов у мышей в период младенчества приводило к изменению иммунного ответа в сторону преобладания Th2-ответа. Систематический обзор и метаанализ исследований по изучению влияния антибактериальных препаратов, применяемых в период младенчества у детей, на дальнейший риск развития синдрома свистящего дыхания и БА показали наличие этой взаимосвязи по крайней мере в половине исследований [43]. Недавно опубликовано популяционное исследование, проведенное в США (n=62 576), в котором оценили связь между воздействием антибиотиков в течение первого года жизни детей и последующим развитием трех фенотипов БА: транзиторных хрипов (начались и разрешились до 3 лет), БА с

поздним началом (началась после 3 лет) и постоянной астмы (началась до 3 лет и продолжается в 4–7 лет) [44]. Результаты показали, что применение антибиотиков в первый год жизни приводит

кповышению риска развития ранней, с дебютом до 3 лет, БА, а также синдрома транзиторных хрипов. Причем это был дозозависимый эффект: применение 5 курсов антибактериальных препаратов в первый год жизни ребенка приводило к удвоению риска развития БА [44]. Вероятным объяснением может быть нарушение нормальной микробиоты кишечника, а возможно, и респираторного тракта, в результате антибиотикотерапии в период младенчества, т.е. тогда, когда иммунная система ребенка еще незрелая и микрофлора кишечника играет важную роль в ее становлении и иммунорегуляции [45]. Вместе с тем исследования по применению бактерий с пробиотическими свойствами у детей показывают противоречивые результаты в отношении профилактики развития БА и других аллергических заболеваний [46–48]. Заключение недавнего метаанализа этих исследований свидетельствует, что пренатальное и/или в первые месяцы жизни применение пробиотика снижает риск атопической сенсибилизации и уменьшает общий уровень IgE у детей, но не уменьшает риск астмы/свистящего дыхания. Необходимы будущие исследования для определения возможности профилактики астмы, для которых следует тщательно выбирать пробиотический штамм и рассмотреть более длительный период наблюдения [49].

Изменение образа жизни и диеты населения, особенно крупных индустриальных городов, также рассматривается как одна из причин роста распространенности БА. Повышенное потребление продуктов высокой степени обработки и сниженное — антиоксидантов (в виде фруктов и овощей), а также избыточное поступление омега-6 полиненасыщенной жирной кислоты (маргарин, растительные масла, мясные и молочные продукты) и сниженное — омега-3 полиненасыщенной жирной кислоты (в составе жирных сортов рыбы) могут быть факторами риска развития бронхиальной астмы и других аллергических болезней [50, 51]. Уменьшение физической активности приводит

кувеличению массы тела и снижению функции легких [51]. Сокращение времени пребывания на свежем воздухе и преобладание времени пребывания внутри помещений, обычное для жителей крупных городов, приводит к увеличению экспозиции с бытовыми аллергенами. Существенна роль стресса как дополнительного адъювантного фактора в развитии БА [52], а также значение техногенных аэрополлютантов (озон, двуокись азота и серы, продукты сгорания дизельного топлива и др.), которые вызывают повреждение респираторного эпителия, повышение БГР, облегчают проникновение аллергенов через слизистые оболочки респираторного тракта [53, 54].

кошки у этих детей [79, 80]. Также ясно, что у детей с IgG и IgG4-АТ, но без IgE-АТ не развивается БА (рис. 8.4). В России эпидермальная аллергия при БА является достаточно распространенной и колеблется в пределах 22–58%, в зависимости от региона, возраста пациентов, методов диагностики [11, 21, 81]. Отличительные особенности аллергена кошек — их длительная персистенция и чрезвычайно широкая распространенность. Показано, что даже после удаления животного из квартиры аллерген Fel d I определяется в ее воздушной среде от нескольких месяцев до нескольких лет [82]. Примечательно, что около половины пациентов, имеющих гиперчувствительность к аллергену кошек, никогда не держали их в своих квартирах, что указывает на возможность сенсибилизации вне собственного дома [83]. Высокие уровни Fel d I определяются в различных общественных заведениях: яслях, детских садах, школах, торговых центрах, кинотеатрах и даже в лечебных учреждениях. Доказано, что аллергены кошек и собак могут переноситься на одежде [84]. Особое внимание обращается на школы, где нередко содержание аллергена кошек сопоставимо с таковым в квартирах школьников или учителей, имеющих этих животных дома. В результате кошачьи аллергены в школах могут играть роль триггера для детей и подростков, больных астмой.

Актуальной проблемой является также бытовая инсектная аллергия в связи с высокой степенью заселения жилых и общественных помещений тараканами. Наиболее распространенными видами являются американский (Periplaneta americana) и обитающий преимущественно в Европе немецкий (Blatella germanica) тараканы. Показана высокая связь между численностью больных БА с сенсибилизацией к аллергенам таракана и уровнем главного аллергена таракана в домашней пыли

[72, 85]. Частота сенсибилизации к аллергенам тараканов у больных БА колеблется в популяциях разных стран в пределах 11–84%. В России среди больных БА аллергия к таракану определяется в 19–63,7% случаев [81, 85].

Следует отметить, что большинство пациентов, страдающих атопической астмой, сенсибилизированы к комбинации аллергенов. Исследование, проведенное несколько лет назад, показало, что половина взрослых больных атопической БА, проживающих в Московском регионе РФ, имеют сочетанную сенсибилизацию к бытовым, пыльцевым и эпидермальным аллергенам, а моносенсибилизация к одной группе ингаляционных аллергенов была отмечена только у 16% больных [21]. Среди пыльцевых аллергенов доминировала аллергия по частоте сенсибилизации к пыльце деревьев. Среди деревьев наибольшей аллергенной активностью обладает пыльца березы, что характерно для средней полосы России, в том числе для Московского региона. На рис. 8.2 представлена максимальная концентрация пыльцы березы в Москве за последние 5 лет, по данным пыльцевого мониторинга (www.allergology.ru). Как видно из графика, самая высокая концентрация пыльцы березы в Москве наблюдалась в конце апреля 2012 г., когда в течение 3 дней она была экстремально высокой (от 15 066 до 20 634 пыльцевых зерен в 1 м3 воздуха). Жители Москвы оказались свидетелями «пыльцевого шторма» — появления над городом желто-зеленых облаков, которые оказались скоплением пыльцы. Появление симптомов пыльцевой аллергии (поллиноза) возможно уже при концентрации пыльцы в воздухе от 10 до 50 пыльцевых зерен в 1 м3. Закономерно, что чем выше концентрация пыльцы, тем тяжелее клинические симптомы, поэтому в апреле 2012 г. в Москве отмечалось резкое увеличение обра-

щений пациентов за медицинской помощью и госпитализаций по поводу обострения пыльцевой БА и аллергического риноконъюнктивита. Говоря о пыльцевой аллергии, нужно понимать, что основное значение имеют ветроопыляемые растения, пыльца которых выделяется в огромном количестве и легко разносится ветром. Размеры ее обычно составляет от 10 до 50 мк, а содержащиеся в ней ферменты облегчают проникновение через слизистую оболочку глаз и носа. Вместе с тем размер пыльцевых зерен достаточно велик, чтобы проникнуть в нижние дыхательные пути, но именно астматические проявления в сезон цветения приводят к тяжелым осложнениям и госпитализации больных. Как оказалось, увлажнение пыльцы (намокание во время дождя) приводит к высвобождению из пыльцевого зерна мелких субчастиц размером 0,12–5 мкм, содержащих молекулы главных/мажорных аллергенов [86–88], а эти частицы могут легко приникать даже в мелкие бронхи и вызывать тяжелые астматические проявления. Такой феномен был продемонстрирован для пыльцы деревьев, в частности березы [86, 88] и злаковых трав [87]. Этим феноменом можно объяснить ухудшение состояния больных, наблюдаемое на фоне снижения концентрации пыльцы после дождя, зачастую коррелирующее с частотой госпитализаций пациентов, страдающих пыльцевой БА, а также тяжелые приступы астмы, связанные с грозой во время сезона палинации [89]. Можно предположить, что субмикронные частицы пыльцы, которые легко проникают в нижние дыхательные пути, представляют собой основной источник мажорных аллергенов и, собственно,

являются причиной тяжелой астмы, связанной с сезоном пыления. На рис. 8.3 (см. ) представлен процесс образования субчастиц пыльцы из пыльцевого зерна амброзии в результате гидратации в дождевой воде или в 0,05 М растворе Na2CO3, полученном с помощью фазово-контрастной микроскопии [90]. Авторами этого исследования было отмечено, что примерно 35% из свежесобранных пыльцевых зерен амброзии образуют путем гидратации мелкие субчастицы, оставляя пустую оболочку зерна [90].

Паттерн доминирующих пыльцевых аллергенов зависит от географического региона и степени урбанизации. Например, для средней полосы РФ наиболее значимым сезонным аллергеном является пыльца деревьев и луговых трав, тогда как для южных регионов — пыльца сорных трав, и прежде всего амброзии и полыни. Хорошо известным фактом является существенно большая распространенность пыльцевой сенсибилизации и БА среди жителей больших городов по сравнению с сельской местностью, что обусловлено воздействием аэрополлютантов: выхлопные газы, озон, оксид азота и диоксид серы, табачный дым [68]. Атмосферные поллютанты могут увеличивать аллергенные свойства пыльцы, нарушать барьерные функции слизистых оболочек дыхательных путей человека и усиливать симптомы аллергического заболевания (ринита и астмы) путем стимуляции механизмов назальной и бронхиальной реактивности, а некоторые из них, в частности дизельный выхлопной газ, могут стимулировать синтез IgE и аллергическое воспаление. На рис. 8.4 представлена схема экспозиции с аллергенами и другими

Рис. 8.4. Схема экспозиции с аллергенами и другими факторами риска в развитии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, адаптированная из WAO White Book on Allergy, 2011 [91]

•риновирусами;

•дизельным

топливом;

•озоном

Воспаление,

эозинофилы,

FeNO

факторами риска в развитии БА и других аллергических заболеваний, адаптированная из WAO White Book on Allergy [91].

Аэрополлютанты

Большая частота БА среди жителей индустриальных городов связывается с высоким уровнем загрязнения воздушной среды техногенными поллютантами (рис. 8.5). Окись углерода (CO), диоксид азота (NO2), SO2 и полициклические ароматические углеводороды являются основными поллютантами, поскольку они непосредственно выбрасываются в атмосферу, в то время как озон (O3), который производится с помощью реакции солнечного света с воздухом, содержащим углеводороды и NO2, классифицируется как вторичный поллютант. О3 реагирует непосредственно с некоторыми углеводородами, такими как альдегиды, и таким образом начинает их удаление из воздуха, однако все эти продукты сами по себе являются ключевыми компонентами смога. Твердые частицы могут непосредственно поступать в воздух (первичные твердые частицы) или быть сформированы в атмосфере из газообразных источников (вторичные твердые частицы) в основном из SO2, оксидов азота (NO), аммиака и неметановых летучих органических соединений (рис. 8.5).

При нарастании суммарного загрязнения атмосферного воздуха до средней интенсивности в 2 раза увеличивается распространенность аллергических заболеваний органов дыхания [8]. Близкие

результаты получены при сравнении распространенности БА среди жителей сельской местности (отсутствие промышленных предприятий) и промышленного города. Распространенность БА среди городского населения (как детского, так и взрослого) оказалась в 1,6–1,8 раза выше, чем в сельской местности [68]. Многие исследования демонстрируют корреляцию между повышенной концентрацией внешних/внедомашних поллютантов и обострениями БА [92, 93]. Воздействие поллютантов приводит к усилению оксидативного стресса и воспаления в нижних дыхательных путях, повреждает мелкие бронхи, повышает чувствительность к аллергенам, а сами аллергены делает более агрессивными, нарушает нормальное развитие легких у детей. Недавние исследования, сфокусированные на влиянии аэрополлютантов на заболеваемость астмой, показали, что близкое проживание к автотрассам и вероятное воздействие респирабельных твердых частиц и NO2 связаны с высоким риском развития БА в будущем, причем как у детей, так и у взрослых [93–96].

В крупном промышленном регионе, безусловно, возникает необходимость изучения влияния аэрополлютантов на частоту развития симптомов астмы и распространенности БА. С этой целью в Уральском гидрометеорологическом центре (Екатеринбург) определялась загрязненность атмосферного воздуха по концентрации примесей NO2, SO2, CO, формальдегида и фенола [97]. Оценивали среднесуточные и максимальные ча-

совые концентрации аэрополлютантов и их предельно допустимые концентрации. Данное исследование показало, что одним из провоцирующих факторов в развитии астматических приступов у больных является выброс в атмосферу вредных примесей (максимальные концентрации аэрополлютантов), а не общий фон загазованности воздуха. Установлено, что средние и максимальные концентрации двуокиси азота и максимальные концентрации двуокиси серы способствуют развитию симптомов БА [97].

В российском исследовании GARD изучалась взаимосвязь факторов риска, и прежде всего таких аэрополлютантов, как табачный дым, профессиональные вредности (пыль на рабочем месте) и продукты горения биотоплива, с развитием хронических респираторных заболеваний (табл. 8.5) [17]. Как видно из табл. 8.5, контакт с профессиональными вредностями увеличивает риск развития БА в 2 раза, а контакт с продуктами горения биотоплива — в 1,4 раза.

Курение

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что распространенность курения среди лиц, страдающих БА, не отличается от распространенности курения в популяции в целом и составляет от 25 до 35% случаев [98, 99]. А если учесть бывших курильщиков, доля которых среди больных астмой составляет от 22 до 43% [99, 100], общее число курящих больных БА достигает почти половины всех взрослых пациентов. Патологическое воздействие табачного дыма на дыхательные пути человека многообразно. Прежде всего это токсическое действие аммиака, диоксида серы, диоксида азота, цианистого водорода и акролеина на эпителий бронхов с развитием оксидативного стресса [101]. Кроме того, курение приводит к существенному снижению двигательной активности ресничек и нарушает работу мукоцилиарного транспорта. Снижается биотрансформация химических соединений, и прежде всего токсичных веществ табачного дыма, клетками Клара. Табачный дым стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов (IL-8, -6, лейкотриен В4, простагландин E2, эотаксин-1 и др.), приводит

кповышению проницаемости эпителия и увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке бронхов. Все эти изменения приводят

кформированию преимущественно нейтрофильного типа воспаления слизистой оболочки дыхательных путей у курящих больных БА [102, 103]. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах курящих пациентов с БА. Этот механизм, по-видимому, является наиболее важным в развитии cниженного ответа на глюкокортикоидные препараты или даже стероидной резистентности у курящих больных БА, так как молекулярной основой торможения глюкокортикоидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции [104, 105].

Множество исследований абсолютно бесспорно демонстрируют плохой контроль БА и большую частоту обострений у курящих пациентов [106–108]. Клиническое исследование, включившее 147 больных БА, продемонстрировало более выраженный процесс ремоделирования бронхиальной стенки у курящих пациентов по сравнению с некурящими или бросившими курить больными, при этом выраженность процесса ремоделирования коррелировала с выраженностью клинических симптомов БА [109]. В исследовании отечественных авторов [110], проведенном среди подростков, показана высокая распространенность курения среди подростков с БА (55 против 44,3% в среднем у подростков). У курящих подростков с БА достоверно чаще определялись респираторные жалобы, повышенный уровень оксида углерода в выдыхаемом воздухе и котинина в моче. Не только активное курение влияет на течение БА, но и пассивное курение оказывает негативное действие на астму. Курение родителей приводит к более частым обострениям БА у детей, потребности в неотложной помощи и интубации [111]. Пассивное курение детей связано с более выраженными симптомами и тяжестью БА, сниженной функцией легких, большей потребностью в препаратах неотложной

455

помощи [112, 113]. Сокращение пассивного курения приводит к лучшему контролю БА и сокращению визитов в отделение неотложной помощи

игоспитализаций у детей с БА [114].

В одном из исследований сравнили течение БА у 100 взрослых больных, имеющих выраженную экспозицию с табачным дымом вследствие пассивного курения, и у 100 пациентов, не имеющих такой экспозиции. Оказалось, что частота визитов в отделение неотложной помощи, обострения БА, потребность в глюкокортикоидах и число пропущенных рабочих дней были существенно (р<0,01) выше у пассивных курильщиков, страдающих астмой [115].

Существует большая доказательная база исследований, касающихся влияния курения женщины во время беременности на развитие БА у ребенка. Доказано, что курение беременных приводит к снижению функции легких у детей, связано с заболеваниями, сопровождаемыми свистящим дыханием у детей, как в первые годы жизни, так

ипосле 16-летнего возраста [116–119]. Эти дети значимо чаще заболевают БА и респираторными инфекционными болезнями. Курение матери во время беременности приводит к гиперпродукции IgЕ, стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и лимфопролиферативный ответ у новорожденного [120]. Это влияние может быть обусловлено развитием оксидативного стресса в дыхательных путях ребенка в результате пассивного курения в раннем постнатальном периоде [121]. Поэтому мерами первичной профилактики аллергических заболеваний у детей, имеющих высокий риск их развития, являются:

•предупреждение патологического течения беременности;

•сохранение естественного вскармливания ребенка до 4–6 мес жизни;

•исключение влияния табачного дыма. Курение является бесспорным фактором риска

развития БА не только у детей, но и у подростков и взрослых. Обширное проспективное исследование, включившее 2609 детей и подростков без анамнеза БА, показало, что дети и подростки с анамнезом курения 300 и более сигарет в год имели в 3,9 раза выше риск развития БА по сравнению с некурившими. Среди куривших подростков более высокий риск заболеть БА имели «не аллергики» по сравнению с детьми с аллергией. Было еще раз отмечено, что у регулярных курильщиков, имевших контакт с табачным дымом in utero и в раннем детстве (курящие матери), отмечался самый высокий риск (ОШ 8,8 ДИ 3,2–24,0) развития БА [122].

В популяционном исследование Piipari и соавт. [123] изучили влияние активного курения в настоящем и в прошлом (бывшие курильщики) на развитие БА у взрослых. Как оказалось, случаи заболевания БА у активных курильщиков встречались значимо чаще (ОШ 1,33 ДИ 1,00–1,77) по сравнению с людьми, никогда не куривши-

ми. Среди бывших курильщиков заболеваемость астмой была тоже в 1,5 раза выше (ОШ 1,49 ДИ 1,12–1,97). Примечательно, что у женщин влияние курения на развитие БА оказалось еще более значимым: частота развития астмы в 2,43 и 2,38 раза больше у курящих пациенток и бывших курильщиц соответственно. Результаты данного исследования поддерживают гипотезу, что курение может быть причиной БА у взрослых, с особым риском развития у женщин.

Интересной является выявленная взаимосвязь курения, в частности возраста его начала, с разными фенотипами БА. Показано, что астма, развившаяся до начала курения, как правило, является атопической, а БА, развившаяся после начала активного курения, чаще ассоциирована с низкими показателями функции легких [124].

Таким образом, как активное, так и пассивное курение способствует заболеваемости астмой, увеличивает ее тяжесть и риск развития обострений, препятствует достижению контроля и нарушает адекватный ответ на фармакотерапию.

Респираторные вирусы

В последнее время был достигнут значительный прогресс в понимании роли вирусных инфекций

вразвитии БА. Вирусные инфекции, вызванные респираторными вирусами (риновирусы, метапневмовирусы, РС-вирусы, грипп и парагрипп), служат наиболее частыми провоцирующими факторами бронхообструктивного синдрома у детей. В одном из популяционных исследований было показано, что наличие в анамнезе перенесенных

враннем детстве бронхиолитов или крупа, связанных с вирусной инфекцией, является предиктором повышенной БГР и атопии в последующие годы [125]. В проспективном долговременном исследовании детей, рожденных от родителей-«ал- лергиков», были отмечены инфекции верхних дыхательных путей за 1–2 мес до начала аллергического заболевания у ребенка [126]. Дети, которые перенесли инфекции нижних дыхательных путей, вызванные РС-вирусом, имеют, по крайней мере, в 3–4 раза выше риск развития синдрома свистящего дыхания (wheezing) в течение младшего школьного возраста [127–129]. Интересно, что наличие риновирусов в период эпизодов свистящего дыхания является еще более сильным предиктором развития последующей астмы [130, 131]. В некоторых исследованиях ассоциация между вирусным заболеванием нижних дыхательных путей и последующей БА зависит от сопутствующего атопического заболевания, предполагая, что на ранних этапах развития БА взаимосвязь атопии с инфекцией нижних дыхательных путей может иметь решающее значение [130].

Вместе с тем одним из факторов, осложняющих понимание взаимосвязи свистящего дыхания в результате вирусного заболевания нижних дыхательных путей с последующей БА, являются

противоречивые результаты долговременных когортных исследований, изучающие связь между фенотипом свистящего дыхания в раннем детском возрасте и развитием астмы. Дети, которые развивают синдром свистящего дыхания в возрасте до 3 лет, продолжают иметь эти проявления и к 6 годам. Однако не все дети развивают персистирующий синдром свистящего дыхания, есть те, которые развивают синдром свистящего дыхания к 6-летнему возрасту и которые не имели его раньше в возрасте до 3 лет. Стало быть, склонность к свистящему дыханию может быть преходящей и причины бывают различные в разные возрастные периоды [132]. Например, факторы, связанные с развитием синдрома свистящего дыхания в возрасте до 3 лет, включают маленький калибр дыхательных путей и курение матери, тогда как факторы, ассоциированные с свистящим дыханием, развившимся после 3-летнего возраста, включают повышенный уровень IgE в сыворотке крови и отягощенный анамнез по БА у матери [133]. Кроме того, вполне возможно, что вирусные инфекции нижних дыхательных путей не индуцируют собственно развитие БА, а, скорее, демаскируют предрасположенность к Тh2-иммунному ответу, уже присутствующему в период инфекции, который позже манифестирует в виде БА [134, 135]. На рис. 8.6 представлена вероятная схема развития свистящего дыхания и БА в результате вирусной респираторной инфекции. Недавно появившаяся возможность специфического лечения и профилактики РС-вирусной инфекции в раннем детском возрасте может служить инструментом для будущих исследований этиологической роли

Здоровый ребенок

Рис. 8.6. Вероятная схема развития свистящего дыхания и бронхиальной астмы в результате вирусной респираторной инфекции

респираторных вирусов в развитии синдрома свистящего дыхания и БА [136].

Атипичные бактерии

Бактериальные инфекции, вызванные типичными возбудителями, не связывают с развитием БА, в отличие от атипичных бактериальных инфекций, вызывающих атипичную пневмонию и связанных с Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Оба возбудителя поражают эпителий дыхательных путей, приводя зачастую к хроническому воспалению и активации локальных воспалительных реакций. Существуют доказательства, полученные с помощью ПЦР, что микоплазма и хламидия pneumoniae значительно чаще находятся в эпителии дыхательных путей у пациентов с персистирующей стабильной БА по сравнению

сздоровыми субъектами, причем их наличие у больных астмой связано с увеличением ТК в слизистой оболочке дыхательных путей [137]. Другие исследования нашли связь атипичных инфекций

собострением БА [138]. Оба этих возбудителя чувствительны к макролидным антибактериальным препаратам, что во многом обусловливает продолжающиеся исследования эффективности этих препаратов при БА. Надо сказать, что результаты таких исследований противоречивы. Рандомизированное исследование кларитромицина для лечения больных БА с субоптимальным контролем не продемонстрировало улучшения в контроле заболевания, независимо от наличия или отсутствия Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, определяемых с помощью ПЦР в эндобронхиальной биопсии [139]. Другое исследование показало, что азитромицин не уменьшает частоту обострений у всех больных тяжелой БА, однако субанализ выявил больных с фенотипом неэозинофильной БА, у которых был получен эффект в результате терапии азитромицином [140]. Эти результаты оставляют открытым вопрос об эффективности макролидов при БА, равно как и вопрос о том, за счет какого свойства (антибактериального или противовоспалительного) они оказывают эффект у больных БА. В настоящее время применение макролидных антибактериальных препаратов не рекомендуется для лечения БА.

Другие факторы риска

К этим факторам риска БА относятся факторы, действующие во внутриутробный, перинатальный периоды и в период раннего детства. Внутриутробные факторы риска включают аномальные темпы роста плода (как высокий, так и низкий) [141, 142], диетические факторы, связанные с дефицитом витаминов D и Е [143, 144], воздействие микробных продуктов [145], курение родителей [146] и стресс родителей [147]. К перинатальным факторам риска БА относят преждевременные роды [148] и хориоамнионит [149]. Наконец, факторы риска, связанные с БА в

ранний детский период, включают отсутствие или короткий период грудного вскармливания [150, 151], ожирение [141], отсутствие старших братьев или сестер либо посещения дошкольных детских учреждений [152], бактериальную колонизацию дыхательных путей в раннем детстве [153], применение антибактериальных препаратов [154] и ацетаминофена [155].

Профессиональные факторы

Профессиональные вредности являются важными факторами риска БА для некоторых определенных группы пациентов. Астма, индуцированная экспозицией с профессиональными вредностями, составляет до 17% всех случаев БА, начавшейся во взрослом возрасте [156]. Во многих случаях профессиональная БА относится к IgE-опосредованной аллергической БА, так как большинство профессиональных сенсибилизаторов являются аллергенами, способными вызвать специфический IgE-ответ. Профессиональные агенты, простые химические вещества с низкой молекулярной массой являются ирритантами (соли никеля, платины, изоцианаты, формальдегид и др.) и могут вызывать развитие БГР и формирование БА, индуцированной ирритантами. Однако, как и во всех других случаях, повышенный риск развития БА, связанной с профессиональными вредностями, имеют пациенты с атопией.

Смертность

Одной из важнейших проблем эпидемиологии астмы является вопрос, касающийся смертности при БА. И хотя для астмы смертельные исходы редки, тем не менее, по данным ВОЗ, ежегодно в мире насчитывается 250 000 случаев смерти по причине БА [157]. Cмертность от БА

исторически увеличилась параллельно с увеличением распространенности БА во многих странах, однако, по данным ВОЗ, страны с высоким уровнем смертности от БА не обязательно являются странами с высоким уровнем распространенности заболевания. Логично предполагать, что доступность и уровень лечения, а также обеспеченность фармакологическими препаратами существенно влияют на уровень смертности от БА. На период 2010 г. самый высокий уровень смертности от БА отмечался в Океании, в странах Южной, ЮгоВосточной и Центральной Азии, Центральной, Восточной и Северной Африки, а наиболее низкий уровень смертности отмечался в Австралии, странах Европы, Северной и Южной Америки [158]. Драматический подъем смертельных исходов от БА (в 2–10 раз) наблюдался в 1960-х годах в Великобритании, Австралии, Новой Зеландии и Норвегии [159]. Как выяснилось впоследствии, этот подъем был связан с бесконтрольным использованием в высоких дозах неселективного β2-аго- ниста изопротеренола. После удаления препарата с фармацевтического рынка уровень смертности от БА упал. Следующий подъем смертельных исходов от БА наблюдался в Новой Зеландии в 1970-х и также был связан с бесконтрольным применением β2-агониста [160].

За последние два десятилетия общая смертность от БА существенно снизилась: в 1990 г. глобальный уровень смертности от астмы (скорректированный по возрасту) был около 25/100 000 у мужчин и 17/100 000 — у женщин, к 2010 г. эти показатели упали до примерно 13/100 000 у мужчин и до 9/100 000 для женщин (рис. 8.7) [162]. Смертность от БА в Роccии в 1980–1990-х годах составляла 4–4,8 на 100 000 больных, а в 2007 г. — 535 случаев (0,25 на 100 тыс. больных), что соот-

ветствует тенденциям последнего десятилетия в отношении смертности от БА.

Основными факторами, изменившими течение БА и приведшими к снижению частоты смертельных исходов, являются: противовоспалительная терапия ИГК и внедрение международных и национальных руководств по диагностике и лечению астмы. Подтверждением этого служит анализ причин смертельных исходов от астмы, проведенный Королевским колледжем врачей Великобритании (Royal College of Physicians) и опубликованный на одноименном сайте [163]. Анализ 195 случаев смертельных исходов от БА у пациентов разного возраста (от 4 до 97 лет), произошедших за год (с 02.2012 по 01.2013) показал, что основными причинами смерти больных были: злоупотребление КДБА и недостаточная противовоспалительная терапия БА, т.е. недостаточное применение ИГК. Кроме того, отмечено, что 19% умерших были активными курильщиками, а 25% имели отягощающие психосоциальные факторы. Оценка врачебной помощи выявила недостаточное знание современных национальных и международных руководств по БА.

Таким образом, несмотря на сложившуюся общую тенденцию снижения смертности от БА, риск смертельного исхода от астмы по-прежнему остается высоким, особенно в случае отсутствия адекватной противовоспалительной терапии ИГК и наличия у больных факторов риска.

Возрастная эволюция бронхиальной астмы

БА может развиться в любом возрасте на протяжении жизни человека, но все же максимальная частота дебюта заболевания отмечается в детстве, подростковом и юношеском возрасте, т.е. в первые две декады жизни [164]. Сведения о прогнозе БА у детей, о возможности и частоте персистенции ее в БА взрослых достаточно противоречивы. Однако совершенно понятно, что течение БА различается у разных категорий пациентов, в том числе в зависимости от возраста.

Как уже упоминалось выше, паттерн синдрома свистящего дыхания у детей интенсивно изучался в продолжительных когортных исследованиях [116, 165]. В длительном Тусонском исследовании были выделены пациенты с транзиторным синдромом свистящего дыхания и ранним (до 3 лет) дебютом, у которых не отмечались симптомы после 6 лет, пациенты с персистирующими симптомами свистящего дыхания и дети с поздним началом (к 6 годам) симптомов свистящего дыхания. Фенотипы раннего и транзиторного «визинга» были связаны с РС и риновирусными инфекциями и/или курением матери, тогда как синдромы персистирующего и позднего свистящего дыхания были связаны с атопией [116, 165].

Наблюдение показало, что дети, относящиеся к двум последним фенотипам (персистирующее свистящее дыхание и поздний дебют свистящего дыхания), имеют большую вероятность проявлять эти симптомы и иметь диагностированную БА в последующие годы.

Наличие атопии определяет формирование такого феномена, как «атопический/аллергический марш», представляющий собой типичную последовательность развития клинических симптомов атопической болезни в младенческом и детском возрасте. Наиболее характерный образец атопического марша начинается с АтД на первом году жизни, часто связанного с пищевой аллергией или непереносимостью, затем появляются симптомы риноконъюнктивита и/или астмы.

Таким образом, эволюция атопического заболевания, как правило, следует определенному паттерну органоспецифического развития, предполагающему стереотипный набор основных клеточных и молекулярных механизмов, знание которых позволит влиять на естественное развитие болезни [166].

Как известно, в детском возрасте БА чаще развивается у мальчиков, однако после пубертатного возраста демография пациентов с БА меняется в сторону преобладания женщин, что предполагает связь дебюта БА у девочек с специфическими гормональными факторами, в частности с половыми гормонами [167, 168].

Симптомы БА могут исчезать у некоторых пациентов, особенно детского и подросткового возраста, приводя к формированию спонтанной ремиссии. Длительное наблюдение за когортой детей (более 1000 детей), родившихся в Данидин (Новая Зеландия) в течение 12-месячного периода в 1972–1973 гг., которые обследовались ежегодно до 26-летнего возраста, позволило представить ясную картину эволюции болезни [76]. Чуть более половины детей (51%) сообщили о наличии повторяющихся эпизодов свистящего дыхания, что подтверждает высокий уровень распространенности БА в Новой Зеландии. Симптомы свистящего дыхания персистировали до взрослого возраста у 15%, а у 27% они появились и исчезли, но эта ремиссия была неустойчивая, и к возрасту 26 лет примерно у половины больных симптомы свистящего дыхания вновь появились [76]. Эти результаты перекликаются с данными других исследований, демонстрирующих, что около 50% взрослых, которые имели симптомы БА в детстве, продолжают страдать от астмы и во взрослом возрасте [169]. Результаты исследований отечественных авторов также демонстрируют аналогичные исходы [170–172]. Факторы риска, связанные с большей вероятностью персистенции астмы во взрослом возрасте, включают: сенсибилизацию к КДП, низкий ОФВ1, наличие БГР, женский пол и курение к возрасту 21 год [76].