5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / инфекций респираторной системы

В крови БЛА связываются в различной степени с белками плазмы, преимущественно альбуминами. Концентрации препаратов в большинстве тканей организма равны 30-70% сывороточных концентраций. БЛА не накапливаются внутриклеточно.

Большинство БЛА выводится с мочой в неизмененном виде, лишь некоторые препараты частично метаболизируются в печени (уреидопенициллины, цефотаксим, цефтриаксон) либо в значительных количествах выводятся с желчью (цефоперазон).

Клиническая характеристика

БЛА применяют как в амбулаторной практике, так и в стационарах. БЛА являются препаратами выбора в лечении большинства инфекционных заболеваний вне- и внутрибольничной этиологии.

Побочное действие. Противопоказания. Предостережения

Аллергические реакции. При использовании БЛА наблюдаются аллергические реакции различных видов. БЛА остаются самыми аллергогенными препаратами – до 80% анафилактических реакций на лекарственные препараты приходится на БЛА. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (до 10%), реже – цефалоспоринов (2%) и карбапенемов (до 1%). При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других БЛА не допускается без особых условий. При указании на умеренные реакции (крапивница, ринит, эозинофилия и др.) в случае крайней необходимости допускается применение некоторых цефалоспоринов или карбапенемов. В этом случае ввиду возможной перекрестной реакции на другие БЛА необходимо провести комплекс диагностических мероприятий по оценке лекарственной аллергии, а первое введение антибиотика возможно только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи.

Нефротоксичность. БЛА не оказывают нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности, у пациентов с заболеваниями почек. Ухудшение функции почек было описано при применении некоторых БЛА, не используемых в настоящее время в клинической практике.

Гепатотоксичность. При применении любых БЛА возможно транзиторное повышение уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, которое проходит самостоятельно и не требует отмены препарата. Описано развитие гепатита при применении оксациллина. Цефтриаксон может вызывать холелитиаз, а при его использовании недоношенным новорожденным возможно появление желтухи.

Влияние на ЖКТ. При применении БЛА (чаще пероральные формы) возможны тошнота, рвота, диарея. Возможно развитие C.difficile- ассоциированной диареи.

21 21

Гематотоксичность. Естественные пенициллины (карбенициллин, тикарциллин) могут вызывать геморрагический синдром, что связано с функцией мембран тромбоцитов. Цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения обмена витамина К. Эти же цефалоспорины могут провоцировать дисульфирам-подобные реакции при одновременном применении алкоголя.

Другие нежелательные явления. В/м введение БЛА часто болезненно, при в/в введении возможны жжение, флебиты. Нередки такие явления, как головная боль, головокружение, тремор, а при использовании больших доз пенициллинов, вводимых в/в быстро, возможно развитие судорог. Все БЛА могут спровоцировать при длительном использовании или при наличии провоцирующих факторов развитие грибковой инфекции (вагинальный или оральный кандидоз). БЛА можно применять у беременных.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Природные пенициллины

Среди естественных пенициллинов различают препараты для энтерального (феноксиметилпенициллин) и парентерального использования. Парентерально используются препараты короткого (бензилпенициллин) и

пролонгированного действия (прокаинпенициллин, бензатина бензилпенициллин).

Фармакологические свойства

Спектр активности.

Естественные пенициллины, несмотря на свою более чем 60-летнюю историю применения, остаются востребованными препаратами. Они сохраняют активность, главным образом, в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, энтерококков (в меньшей степени), менингококков и гонококков; проявляют высокую активность против анаэробов, листерий, спирохет, коринебактерий. По действию на кокковую флору природные пенициллины превосходят другие пенициллины и цефалоспорины I-II поколений.

Фармакокинетика.

Бензилпенициллин нестоек в кислой среде желудка, поэтому применяется исключительно парентерально. Препарат имеет короткий период полувыведения, в связи с чем назначается каждые 4-6 часов. Хорошо распределяется по органам и тканям, не проникая только в простату и мозг (при отсутствии менингита). Прокаинпенициллин и бензатин пенициллин являются пролонгированными формами бензилпенициллина, создают депо при внутримышечном введении и обеспечивают замедленное высвобождение действующего вещества (пенициллина). ФОМП стабилен в кислой среде

22 22

желудка, его применяют внутрь. Выводятся природные пенициллины с мочой.

Побочное действие

Для естественных пенициллинов характерны проявления аллергической патологии, включая анафилактические реакции. При применении инъекционных форм возможны нарушения обмена натрия и калия, метаболический ацидоз, болезненность при в/м введении и флебиты при в/в инфузиях. Описаны случаи гипервозбудимости с судорожными реакциями при быстром в/в введении больших доз.

Лекарственные взаимодействия

Пенициллины нельзя смешивать в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При применении высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск развития гиперкалиемии.

Сульфаниламиды ослабляют бактерицидный эффект пенициллинов. Пероральные пенициллины могут понижать эффективность

пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов.

Пенициллины способны замедлять выведение метотрексата из организма за счет ингибирования его канальцевой секреции.

Феноксиметилпенициллин МНН: феноксиметилпенициллин

Синонимы: оспен

Формы выпуска:

-порошок для суспензий 0,3; 0,6; 1,2;

-драже 100000МЕ;

-таблетки 0,1; 0,25;

-таблетки растворимые 600000 МЕ; 1000000 МЕ;

-таблетки, покрытые оболочкой, 500000 МЕ; 1000000 МЕ; 1500000 МЕ;

-филмтаблетки 1,2 мега;

-гранулы для раствора 400000 МЕ;

-гранулы для суспензий 300000 МЕ/5 мл;

-капли 150000 МЕ/мл;

-сироп 750000 МЕ/5 мл, 60 мл (оспен)

Показания для применения:

-инфекции, вызванные S.pyogenes (тонзиллит, скарлатина, рожа);

-инфекции полости рта и десен;

-профилактика эндокардита при стоматологических операциях.

Дозирование:

23 23

таблетки и суспензию, в зависимости от клинической ситуации, возраста и веса больного применяют по 0,1-0,25-0,5 2-4 раза в день. В качестве круглогодичной профилактики – 0,25-2 раза в день.

Дополнительные условия:

формы для энтерального использования, требующие разведения, хранятся в виде раствора или суспензии в холодильнике не более 7 дней.

Аминопенициллины

Из группы аминопенициллинов на фармацевтическом рынке представлены ампициллин и амоксициллин

Фармакологические свойства

Спектр активности.

Аминопенициллины сохраняют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, энтерококков (в меньшей степени), менингококков и гонококков; проявляют высокую активность против анаэробов, листерий, H.influenzae. H.pylori, некоторых энтеробактерий.

Фармакокинетика.

Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь, причем пища еще больше снижает его биодоступность. Поэтому в условиях амбулаторной практики практически не используется. Амоксициллин обладает высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи. При этом наиболее оптимальные значения всасывания из ЖКТ имеет лекарственная форма амоксициллина - солютаб.

Амоксициллин лучше проникает в некоторые органы и ткани, в частности, в бронхолегочную систему, в связи с чем там создаются концентрации амоксициллина почти в два раза выше, чем в крови. Амоксициллин имеет более высокий показатель периода полувыведения, поэтому он применяется с интервалом в 8 ч. в отличие от ампициллина, который назначают 4 раза в сутки.

Амоксициллин МНН: амоксициллин

Синонимы: амоксин; оспамокс; флемоксин (в форме солютаб); хиконцил

Формы выпуска:

-таблетки 0,125; 0,25; 0,5; 1,0

-капсулы 0,25; 0,5

-гранулы для оральной суспензии 125 мг/5 мл; 250 мг/5 мл

-порошок для оральной суспензии 5,0

-порошок для детских оральных капель 100 мг/мл

-порошок для сиропа 125 мг/5 мл

Показания для применения:

-нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящего тракта;

-кишечные инфекции (дизентерия,сальмонеллез);

24 24

-в схемах эрадикации H.pylori;

-профилактика эндокардита при стоматологических операциях.

Дозирование:

таблетки амоксициллина в зависимости от клинической ситуации, возраста и веса больного применяют по 0,125-0,25-0,5 3 раза в день, у детей до 2 лет – 40-60 мг/кг/сутки. Профилактика эндокардита – 2,0-3,0 однократно.

При остром тонзиллите - по 0,5 3 раза в день (через 8 часов) или 1,0 2 раза в день (через 12 часов). Длительность лечения 10 дней.

Дополнительные условия:

формы для энтерального использования, требующие разведения, хранятся в виде раствора или суспензии в холодильнике не более 7 дней.

ИНГИБИТОРЗАЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Одним из методов борьбы с резистентностью микроорганизмов, связанной с выработкой ими бета-лактамаз, является применение специальных веществ бета-лактамного строения, которые связывают ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на БЛА. Эти вещества получили название «ингибиторы бета-лактамаз», а их комбинации с БЛА – ингибиторзащищенные бета-лактамы. В настоящее время применяютя три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Фармакологические свойства

Спектр активности.

Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз, которые необратимо связывают различные бета-лактамазы микроорганизмов и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации лекарственных средств с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных БЛА соответствует содержащимся в их составе пенициллинам.

Фармакокинетика. См. Аминопенициллины.

Амоксициллин/клавуланат МНН: амоксициллин + клавулановая кислота

Синонимы: амоксиклав, аугментин, медоклав, панклав, флемоклав (в форме солютаб)

Формы выпуска:

-таблетки, покрытые оболочкой, 0,25/0,125 (375 мг); 0,5/0,125 (625 мг); 0,875/0,125 (1,0 г)

-таблетки 0,375; 0,625; 1,0

-порошок для инъекций 0,6; 1,2

-порошок для оральной суспензии 125 мг/31,25 мг в 5 мл; 200 мг/28,5 мг в

5 мл; 250 мг/62,5 мг в 5 мл; 400 мг/57 мг в 5 мл

25 25

-сироп 125 мг/31 мг; 250 мг/62,5 мг

Показания для применения:

-внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

-внебольничные инфекции мочевыводящих путей;

-неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

-внебольничные интраабдоминальные инфекции;

-внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином);

-раны после укусов животных;

-периоперационная профилактика в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии.

Дозирование:

амоксициллин/клавуланат в зависимости от клинической ситуации, возраста и веса больного применяют: внутрь по 0,375-0,625 3 раза в день, 1,0 2 раза в сутки; в/в – 1,2 3-4 раза в день; у детей – 40 мг/кг/сутки в 3 приема или 45 мг/кг/сутки в 2 приема (расчет по амоксициллину).

Дополнительные условия:

Формы для энтерального использования, требующие разведения, хранятся в виде раствора или суспензии в холодильнике не более 7 дней. Таблетки после вскрытия упаковки хранятся не более 7 дней ввиду разложения клавулановой кислоты, в связи с чем предпочтительнее формы таблеток, выпускаемые в виде «тропической» упаковки, то есть в виде двойной фасовки в фольге. Инъекционные формы после растворения не хранятся – они должны быть сразу использованы.

Низкий уровень резистентности микроорганизмов, вызывающих внебольничные инфекции позволяет прибегать к использованию защищенных пенициллинов лишь в случае неэффективности эмпирического применения аминопенициллинов при типично протекающих инфекциях.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Все цефалоспорины являются производными 7- аминоцефалоспорановой кислоты. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).

Фармакологические свойства

Спектр активности.

Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалексин) активны преимущественно в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков. Однако клинических преимуществ перед защищенными пенициллинами в отношении стафилококков, перед аминопенициллинами и естественными пенициллинами в отношении стрептококков и пневмококков нет. Некоторые энтеробактерии природно чувствительны к цефалоспоринам 1 поколения, однако клиническая эффективность препаратов вариабельна.

26 26

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефаклор) по сравнению с цефалоспоринами I поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий, прежде всего H.influenzae, и более устойчивы к действию бета-лактамаз. Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе синтезирующих различные классы бета-лактамаз, а также в отношении стрептококков/пневмококков (цефиксим, цефтидорем, цефотаксим, цефтриаксон), включая штаммы, резистентные к пенициллинам. Цефоперазон и цефтазидим активны в отношении синегнойной палочки и некоторых НФБ. Наиболее широкий спектр активности в настоящее время имеет цефалоспорин IV поколения - цефепим. Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, увеличивается устойчивость к действию бета-лактамаз энтеробактерий.

Фармакокинетика. Цефалоспорины хорошо проникают в органы и ткани, имеют большой объем распределения. Препараты не накапливаются в достаточных концентрациях в ткани простаты. При менингите рекомендованы только цефотаксим и цефтриаксон, а цефазолин не преодолевает гемато-энцефалический барьер даже при воспалении оболочек мозга.

Цефотаксим метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения.

Побочное действие

Цефалоспорины обычно хорошо переносятся. Наиболее частые нежелательные эффекты цефалоспоринов – аллергические. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции к цефалоспоринам I поколения. Цефоперазон может вызывать кровоточивость и дисульфирамоподобный эффект.

Цефалексин

МНН: цефалексин Синонимы: экоцефрон.

Формы выпуска:

-капсулы по 250 и 500 мг

-гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием 250 мг в 5 мл готовой суспензии.

Показания для применения:

антибиотик группы цефалоспоринов I поколения. Используется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, средний отит, синусит, тонзиллит, бронхит, внебольничная пневмония); инфекциях мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, эпидидимит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит); инфекциях кожи и мягких тканей (фурункулез, абсцесс, флегмона, пиодермия, лимфаденит, лимфангит) и др. в соответствии со спектром противомикробной активности.

27 27

Дозирование:

средняя доза для взрослых и детей старше 10 лет - по 250500 мг каждые 6 ч. Суточная доза препарата должна составлять не менее 1-2 г, при необходимости может быть увеличена до 4 г. Продолжительность курса лечения - 7-14 дней. При инфекциях, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А, минимальная продолжительность лечения составляет 10 дней. Детям в возрасте до 10 лет препарат используется в форме суспензии. При массе тела менее 40 кг средняя суточная доза - 25-100 мг/кг, кратность приема - 4 раза в день. При стрептококковом фарингите, инфекциях кожи и мягких тканей допустима кратность приема 2 раза в день. При тяжелом течении инфекций суточная доза может быть увеличена до 100 мг/кг массы тела, а кратность приема - до 6 раз/сут. Препарат принимается внутрь за 30-60 мин до еды.

Цефуроксим

МНН: цефуроксим

Форма выпуска:

-таблетки по 125, 250 и 500 мг в форме цефуроксима аксетила

-гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь Синонимы: зиннат, аксосеф, зиноксимор, цетил люпин, кефстар.

Показания для применения:

цефалоспориновый антибиотик II поколения. Используется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, средний отит, синусит, тонзиллит, бронхит, внебольничная пневмония); инфекциях мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, эпидидимит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит); инфекциях кожи и мягких тканей (фурункулез, абсцесс, флегмона, пиодермия, лимфаденит, лимфангит) и др. в соответствии со спектром противомикробной активности.

Дозирование:

в амбулаторной практике от 125 до 500 мг 2 раза в день в течение 5 – 10 дней, внутрь взрослым и детям в возрасте старше 3 лет после еды.

Цефдиторен

МНН: цефдиторен Синонимы: спектрацеф

Формы выпуска:

- таблетки, содержащие по 200 и 400 мг цефдиторена пивоксил.

Показания для применения:

—инфекции верхних дыхательных путей: острый тонзиллофарингит, острый гайморит;

—инфекции нижних дыхательный путей: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония;

—неосложненные инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки: флегмона, инфицированные раны кожи, абсцесс, фолликулит, импетиго и фурункулез.

28 28

Дозирование:

острые инфекции верхних дыхательных путей и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей: по 200 мг каждые 12 ч. в течение 10 дней.

Обострение хронического бронхита: по 200 мг каждые 12 ч. в течение 5 дней. Внебольничная пневмония: по 200 мг каждые 12 ч. в течение 14 дней. В тяжелых случаях необходимо увеличить дозу: по 400 мг каждые 12 ч. в течение 14 дней.

Цефиксим

МНН цефиксим Синонимы: супракс; цефспан

Формы выпуска:

-капсулы 0,4;

-гранулы для суспензии 60 мг.

Показания для применения:

-внебольничные инфекции дыхательных путей;

-внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей;

-кишечные инфекции.

Дозирование:

внутрь по 0,4 1 раз в день или по 0,2 2 раза в сутки.

МАКРОЛИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Макролидные антибиотики содержат в своем составе макроциклическое лактонное кольцо. В этом классе есть природные и полусинтетические антибиотики и по количеству атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды.

КЛАССИФИКАЦИЯ

К 14-членным макролидам относятся эритромицин, олеандомицин, кларитромицин и рокситромицин. 15-членный азалид – азитромицин. 16членные препараты – джозамицин, мидекамицин, спирамицин.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Препараты обратимо связываются с 50S-субъединицей рибосомы, в результате чего приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатический эффект. В высоких концентрациях, в 2-4 раза превышающих МПК, препараты оказывают бактерицидное действие на StrА, пневмококк, менингококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

29 29

Факторы, влияющие на противомикробную активность. Макролиды являются слабыми основаниями, в связи с чем их активность возрастает в щелочной среде, поскольку при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН > 7,5, в то время как при рН < 7,0 он падает. Активность азитромицина против M.pneumoniae при рН 7,7 в 32 раза выше, чем при рН 6,7.

Фармакокинетика

Основными особенностями фармакокинетики новых макролидов являются более полное их всасывание из желудочно-кишечного тракта по сравнению с эритромицином, быстрое и широкое тканевое распределение, медленная элиминация из тканей, способность накапливаться и длительно сохранять достаточные концентрации в тканях. Эти показатели варьируют как для старых, так и для новых полусинтетических представителей группы. Если соотношение концентрации эритромицина в тканях и крови может отличаться в 5-10 раз, то эти различия для азитромицина могут составлять

10-100 раз.

Стандартные фармакокинетические параметры макролидов варьируют в значительных пределах в зависимости от многих факторов: величина дозы, кратность ее введения, время приема пищи, используемых лекарственных форм макролидов и др. Так, среднее значение Т50 азитромицина и рокситромицина превышает 10 часов. Т50 азитромицина колеблется в пределах 11-14 ч. после однократного приема 500 мг препарата и составляет более 48 ч. после многократного использования той же дозы.

Важным элементом фармакокинетики макролидов является наличие двух пиков концентрации в крови. Наиболее четко это было показано на примере эритромицина и азитромицина. Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии вместе с желчью (в ответ на прием пищи) поступает в кишечник и всасывается.

Основной причиной низких концентраций новых макролидов в крови является их высокое сродство к тканям. После приема внутрь в наиболее высоких концентрациях они обнаруживаются в ткани легких, слизистой бронхов, печени, предстательной железе, миндалинах, слизистой желудка и др. Соотношение концентрации ткань/кровь для новых макролидов в 10-20 раз превышает известное для эритромицина. При длительном приеме концентрации препаратов в тканях возрастают (без существенного увеличения уровня в крови) с одновременным удлинением Т50.

Более высокое, чем у эритромицина, содержание кларитромицина в ткани легкого связано с суммированием концентрации кларитромицина с его активным метаболитом. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H.influenzae, концентрация в паренхиме легких во много раз превышает МПК для этих бактерий. Примечательно, что легкие

30 30