АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН

САРКОИДОЗ: ОТ ГИПОТЕЗЫ К ПРАКТИКЕ

Под редакцией А.А.Визеля.

ФЭН Академия наук РТ

Казань, 2004

УДК 612.1; 591.11; 612.42 ББК 54.11 С 20

Издание осуществлено по решению Экспертного совета АН РТ при финансовой поддержке фонда НИОКР РТ (грант № 03-35-261/2004/Ф).

Саркоидоз: от гипотезы к практике / Под ред. А.А. Визеля. — Казань: Издательство «ФЭН», Академия наук РТ, 2004. — 348 с.

Рецензенты

Директор НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, доктор мед. наук, профессор М.М.Илькович

Руководитель отдела пульмонологии Центрального научно-исследовательского института туберкулёза Российской академии медицинских наук, доктор мед. наук, профессор Е.И.Шмелёв.

Монография является первой в Республике Татарстан обобщающей работой, посвящённой саркоидозу. Саркоидоз является системным гранулёматозным заболеванием неизвестной природы. Он способен поражать все органы и системы человека. В книге изложены возможные причины заболевания, морфология, генетика, патофизиология заболевания. Книга ориентирована на врачей всех специальностей, поскольку саркоидоз требует мультидисциплинарного терапевтического подхода и гистологической верификации с участием хирурга. Саркоидоз в 80-90% поражает дыхательную систему, но умирают больные часто от поражения нервной системы и сердца. Лечение саркоидоза приведено в соответствие с международным соглашением, подготовленным экспертами Всемирного союза по саркоидозу и гранулёматозам (WASOG). Монография может быть использована преподавателями и курсантами курсов последипломного образования по терапии, пульмонологии и фтизиатрии.

ISBN 5-7544-0256-2

©Академия наук РТ.

©Издательство «Фэн», 2004. Редактор Г.В.Некрылова Технический редактор В.Н.Галкина

Издательство «Фэн» Академии наук Республики Татарстан 420044, г.Казань, ул.Волгоградская, 49

Лицензия № 0226 выдана 10 марта 1998 года издательству «Фэн» АНТ Министерством информации и печати РТ.

2

Глава 1. ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О САРКОИДОЗЕ, ..................................................................8

Глава 15. САРКОИДОЗ СЕЛЕЗЁНКИ, ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ

Глава 16. ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ ПРИ САРКОИДОЗЕ

..................................................................................................................................................115

Глава 20. СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САРКОИДОЗЕ

4

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В КНИГЕ

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент БАЛ - бронхо-альвеолярный лаваж БЦЖ - вакцина, бациллы Кальметта и Герена

ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГКС - глюкокортикостероиды ДН - дыхательная недостаточность ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

ИЗЛ - интерстициальные заболевания лёгких ИЛ - интерлейкин

КГМУ - Казанский государственный медицинский университет ЛСН - легочно-сердечная недостаточность МЗ - министерство здравоохранения

МКБ - международная классификация болезней МОС - мгновенная объёмная скорость МРТ - магнито-резонансная томография НИИ - научно-исследовательский институт

ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1-ю секунду ПОЛ - перекисное окисление липидов ПТД - противотуберкулёзный диспансер

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РАМН - Российская академия медицинских наук

РаО2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови РаСО2 - парциальное напряжение углекислого газа РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РКТвр - рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения РСК - рентгенологический симптомокомплекс РТ - Республика Татарстан СН - сердечная недостаточность

СОЭ - скорость оседания эритроцитов УЗИ - ультразвуковое исследование ФВД - функция внешнего дыхания ЦНИИТ - центральный НИИ туберкулёза ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

DLco - диффузионная способность лёгких IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухолей

WASOG - Всемирная ассоциация по саркоидозу и гранулёматозам

5

ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКТОРА

Перед Вами первая книга о саркоидозе, изданная в Республике Татарстан. Появление её не случайно. Передача пациентов с этим гранулёматозом от фтизиатров к врачам общей практики и пульмонологам требует обновления знаний, изменения как клинических, так и организационных подходов. Саркоидоз поражает все органы и системы организма, и потому знакомство с этим заболеванием необходимо врачам всех специальностей.

Многолетний анализ нескольких тысяч литературных источников свидетельствует о быстром развитии учения о саркоидозе. Только в электронной базе национальной библиотеки США среди публикаций на английском языке еженедельно появляется от 3 до 15 публикаций, связанных с саркоидозом. В России также растёт число работ, посвящённых лёгочным гранулёматозам. Мы постарались максимально сохранить точки зрения исследователей, которых цитировали. Подчас они противоречивы, и читателю самому придётся решать, к какой из этиологических гипотез ближе его понимание этой системной патологии. Мы постарались сохранить географию источников информации, чтобы врачи имели представление о локальных особенностях течения и лечения саркоидоза. Некоторые разделы книги в чём-то сходны с последовательным представлением рефератов исследований, но мы прибегли к этой форме представления материала, чтобы максимально сохранить мнения авторов, которые подчас не совпадали друг с другом.

Республика Татарстан обладает уникальным научным и практическим потенциалом, позволившим довести диагностику и лечение саркоидоза до уровня мировых технологий. В течение последних 5 лет опыт ведения больных саркоидозом в Татарстане стал достоянием Российских и Европейских респираторных конгрессов, работы Казанских учёных были поддержаны грантами Европейского респираторного общества. Организация помощи больным, консультация сложных случаев у наших земляков проходят при участии ведущих специалистов, членов Всемирной ассоциации по саркоидозу и гранулёматозным заболеваниям (WASOG). За нашей работой на сайте по саркоидозу следят в глобальной сети Интернет медики и пациенты всего мира.

Выражаю благодарность:

–ректорату Казанского медицинского университета МЗ РФ и лично ректору КГМУ академику РАМН Н.Х. Амирову за творческую атмосферу ВУЗа и поддержку фундаментальных и клинических исследований саркоидоза;

–Академии наук Республики Татарстан за предоставление гранта НИОКР на издание этой книги и постоянную поддержку научных начинаний кафедры фтизиопульмонологии КГМУ;

–лечебному отделу Министерства здравоохранения РТ и руководству Межрегионального клиникодиагностического центра за предоставленные возможности по клиническому наблюдению и обследованию больных саркоидозом;

–сотрудникам Клинического онкологического диспансера МЗ РТ и Республиканской клинической больницы МЗ РТ за высокий уровень инвазивной диагностики, обеспечивший безопасную и надёжную верификацию диагноза у больных саркоидозом в Татарстане;

–сотрудникам и руководителям противотуберкулёзных диспансеров, расположенных в Республике Татарстан, за выявления и совместное ведение больных саркоидозом, исключение у них туберкулёза на ранних этапах;

–профессорам М.М. Ильковичу, Е.И. Шмелёву и С.Е. Борисову, без фундаментальных работ которых не могло бы выйти в свет данное издание;

6

–правлению ОАО «ICL-КПО ВС» за предоставление портативной компьютерной техники и программного обеспечения, что позволило создать базы данных на больных, вести консультативную работу с больными и образовательную работу с медицинским персоналом в ЛПУ Республики Татарстан;

–моей дочери Елизавете за работу над переводами английской литературы и искреннее сотрудничество при написании книги;

–моей супруге Ирине и 10-месячному сыну Леониду, которые обеспечили возможность завершить этот многолетний труд;

–моим интернет-коллегам, хоть и не докторам, Александру Белоусову из Орла и Жану Венеману из Голландии за создание сайтов, форумов для пациентов и возможность работы с пациентами со всего мира;

–зарубежным коллегам, экспертам по саркоидозу – профессорам Джианфранко Риззато (Италия), Ульриху Костабелю (Германия), Ому Шарме (США), Роберту Лодденкемперу (Германия), Норману Соскелю (США), Тревору Маршаллу (США), Марьёляйн Дрент (Голландия) – за сотрудничество, консультативную помощь и доступ к литературным источникам.

От авторского коллектива,

научный редактор издания Заслуженный врач РТ,

заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета,

доктор медицинских наук, профессор А.А.Визель

7

А.А. Визель, М.Э. Гурылёва

Глава 1. ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О САРКОИДОЗЕ,

из которой мы узнаем, что саркоидоз «придумали» дерматологи, много им занимались фтизиатры, а теперь он стал объектом внимания врачей всех специальностей.

В отличие от таких болезней как туберкулёз или сифилис, саркоидоз не относят к болезням, о которых знали Гиппократ и Авиценна. История учения о саркоидозе начинается со второй половины XIX века, она не менее загадочна, чем само заболевание, поскольку в данных учёных, изучавших этот вопрос, по сей день встречаются противоречия.

Первоначально саркоидоз рассматривали как дерматологическую патологию, но позже стало ясно, что этим заболеванием могут быть поражены большинство органов и систем организма. Благодаря историческим изысканиям классика саркоидоза и интерстициальных заболеваний лёгких Джеральда Джеймса мы можем отследить путь развития учения о саркоидозе (James D.G., 1997). В его публикации мы находим ссылку на трактат Robert Willan ''On Cutaneous Diseases'' с описанием и цветной гравюрой узловатой эритемы, которые относятся к 1808 году.

Согласно анализу литературы по саркоидозу, который провели академик А.Е. Рабухин с соавторами (1975) и Джеральд Джеймс (1997), это заболевание было впервые описано в Англии дерматологом Джонатаном Хатчинсоном (Jonathan Hutchinson) в 1869 году. В объединённом документе ATS, ERS и WASOG «Statement on Sarcoidosis» сделана ссылка на 1877 год, как год первой публикации Хатчинсона.

Признавая современный подход к саркоидозу как мультиорганной патологии, требующей мультидисциплинарного подхода, показательна творческая биография открывателя саркоидоза, которую также изучил и опубликовал Джеральд Джеймс.

Джонатан Хатчинсон (Jonathan Hutchinson) – медицинская персона международного уровня с широким кругом интересов – известный как дерматолог Блекфрайерского госпиталя кожных болезней, офтальмолог Лондонского королевского офтальмологического госпиталя, венеролог, врач Лондонского городского грудного госпиталя и общий хирург Лондона и госпиталя Метрополитена. Он был президентом Королевского колледжа хирургов (1889); президентом Лондонского общества патологов (1879); президентом офтальмологического общества Великобритании (1883); президентом неврологического общества (1887); президентом Лондонского медицинского общества (1892); президентом Королевского медицинского и хирургического общества (1894-1896) и президентом Международного дерматологического конгресса (1896).

В январе 1869 года 58-летний рабочий угольного причала обратился к Джонатану Хатчинсону в госпиталь кожных болезней с жалобами на пурпурные пятна на коже, которые постепенно развивались в течение 2 лет симметрично на руках и ногах. Они не были болезненными, не изъязвлялись. Хатчинсон предположил, что они как-то связаны с подагрой, которая была у пациента. «Он принял во внимание множество пятен тёмно-пурпурного цвета на конечностях… У него был приступ подагры метакарпофалангового сустава указательного пальца левой руки, несмотря на лечение. Никакое лечение не влияло на это высыпание; он в разное время принимал колхицин и магнезию, мышьяк, кислую микстуру с железом, йодид калия и простую щёлочную микстуру. Никакого специального локального лечения не назначали...''. Хатчинсон описал этого пациента в сообщении под названием ''Case of livid papillary psoriasis'' в своей книге ''Illustrations of Clinical Surgery'' (1877). Позднее, в публикации ''On eruptions which occur in connection with gout'' (1898)

Хатчинсон вспомнил этот пример с ремаркой: «Он страдал подагрой и умер от сморщенной почки. Я склонен рассматривать поражение кожи в непосредственной связи с подагрой...''. Больной John W. умер в 1875 году в возрасте 64 лет от заболевания почек после лечения в Лондоне в госпитале

8

Королевского колледжа. Его история расценивается, как случай саркоидоза, прежде всего потому, что хроническое поражение кожи сопровождалось нарушениями обмена кальция, которые привели к кальцинозу почек и терминальной почечной недостаточности. У Хатчинсона была также другая пациентка – 64-летняя женщина (Mrs. Mortimer), на основании данных которой он описал классический хронически текущий саркоидоз с поражением кожи: «Множественность пятен, они встречаются группами, имеют двустороннюю симметрию, не имеют тенденции к изъязвлению или образованию корок, эти признаки отличают эту болезнь от lupus vulgaris. …для представления я предпочитаю называть её по имени одной из пациенток – болезнь Мортимер». Болезнь Мортимер учёный связывал с подагрой.

Дж. Хатчинсон родился 23 июля 1828 года в Селби (Йоркшир) в семье квакера. Он усовершенствовался по специальности в госпитале Святого Бартоломео и был в течение некоторого времени редактором Британского медицинского журнала (British Medical Journal). Его коллекция клинических иллюстраций была настолько большой, что от неё отказывались из-за отсутствия места Королевские колледжи врачей и хирургов. После смерти автора коллекция была приобретена медицинской школой Джона Хопкинса при посредничестве сэра Wiliam Osier. В возрасте 80 лет (1908) Хатчинсону было присвоено ненаследственное дворянское звание, умер он в Haslemere 23 июня 1913 года. На надгробном камне, согласно его желанию, было начертано «Человек надежды и с умом, обращённым в будущее» (''A Man of Hope and Forward Looking Mind'').

Теодор Лангханс (Theodor Langhans, 1839-1915) после окончания гимназии в Висбадене учился в трех университетах – сначала в Гейдельберге, затем в Готтингене и в Берлине. В Готтингене он находился под влиянием великого патолога Якоба Хенле (Jacob Henle, 1809-1885), который стимулировал его интерес к гистологии. Среди его преподавателей в Берлине был Рудольф Вирхов (1821-1902). В 1864 г. Лангханс получил докторантуру в Вюрцбурге, где стал помощником Фридриха фон Реклингхаузена (Friedrich von Recklinghausen, 1833-1910). В 1867 г. он работал патологом в Марбурге, где описал многоядерные гигантские клетки в туберкулезной гранулеме, ныне известные как клетки Лангханса. Теперь мы знаем, что эти клетки характерны не только для туберкулеза, но также встречаются при разнообразных гранулематозных заболеваниях - саркоидозе, лепре, хронической бериллиевой болезни и аллергическом пневмоните. Клетки Лангханса развиваются при слиянии эпителиоидных клеток. Они секретируют лизоцим, коллагеназу, кальцитриол, ангиотензин-превращающий фермент и различные цитокины.

К пионерам изучения саркоидоза относят и Поля Лангерганса. Поль Лангерганс (Paul Langerhans, 1847-1888) родился в Берлине 25 июля 1847 года, сын успешного врача и президента муниципалитета Берлина. Будучи студентом Берлинского университета, он находился под влиянием Рудольфа Вирхова (Rudolf Virchov, 1821-1884) и Юлиуса Конгейма (Julius Conheim, 1839-1884). Он поднялся до кафедры патологии университета во Фрайбурге, где в 1873 году описал гранулярные клетки в передней части Мальпигиевого слоя эпидермиса, stratus granulosum. Эти клетки Лангерганса известны как функционирующие макрофаги, не только в эпидермисе и дерме, но также в ротовой полости и пищеводе. Они родственны клеткам Купффера, остеокластам и альвеолярным макрофагам. Они обладают чистой цитоплазмой и дольчатым ядром, содержат напоминающие теннисные ракетки гранулы Бирбека (Birbeck). Клетки Лангерганса играют роль в опосредованных клетками иммунных реакциях и в туберкулиновой анергии при саркоидозе, а также связаны с гранулёматозом Лангерганса и грибковым фунгоидом. Туберкулёз лёгких заставил Лангерганса переехать в Мадейру, где он скончался и был погребён в английской церкви.

В 1889 году французский дерматолог Эрнест Генри Бенье (Ernest Henri Besnier, 1831-1909) описал пациента с пурпурно-фиолетовым опуханием носа, сопровождавшимся эрозией носовой слизистой и серовато-синим опуханием ушей и пальцев, и назвал это состояние ознобленной волчанкой (lupus pernio), а также впервые описал вовлечение в процесс лимфатических узлов. Эрнест Бенье родился 21 апреля 1831 г. в Honfleur (Франция), стал терапевтом, а с 1873 г. работал дерматологом в госпитале Святого Луи в Париже, где ему впоследствии установили памятник. В этой больнице на еженедельной конференции он впервые представил ''lupus pernio de la face-synovites fongueuses (scrofulo-

9

tuberculeuses) symmetriques des extremities superieures''. В докладе он упомянул пациента Джонатана Хатчинсона – John W., но изменения были не достаточно похожи, чтобы подтвердить его мнение о том, что эти два случая идентичны. Бенье был избран в Медицинскую Академию в 1881 г. как гигиенист за вклад в эпидемиологию. В 1887 г. он издал ряд статей о лепре. Он основал лабораторию гистопатологии и паразитологии в госпитале Святого Луи, разработал терминологию и технику биопсии. Он перевел на французский язык учебник Капоши «Патология и лечение болезней кожи». Бенье умер в Париже 15 мая 1909 г. в возрасте 78 лет.

Цезарь Питер Меллер Бек (Caesar Boeck, 1845-1917) и его дядя Карл Вильгельм Бек (Carl Wilhelm Boeck, 1808-1875) в XIX веке были основоположниками дерматовенерологии в Норвегии. Цезарь Бек защитил диплом в Христианской медицинской школе Осло в 1871 г. и работал аспирантомдерматологом. Он начал свою академическую карьеру в кожном отделении госпиталя в Осло в 1875 году, которое возглавил в 1889 году, стал профессором в 1895, деканом в 1907 и почетным профессором в 1915 году. Цезарь Бек обладал большими клиническими способностями, был одарённым педагогом и плодовитым писателем. Его наиболее известной научной работой стала идентификация болезни, которая названа после его смерти саркоидозом Бека. Норвежский дерматолог Карл Бек сделал зарисовки поражений рук норвежского моряка и показал их Хатчинсону. Эти данные не были опубликованы, но стали достоянием исторических исследований.

Племянник Карла Бека норвежский дерматолог Цезарь Бек (Caesar Boeck) в 1897 году подтвердил ранее отмеченные гистологические изменения. Он также обратил внимание на множественное вовлечение органов, таких как кожа, слизистые оболочки и лёгкие. В 1899 году Ц. Бек установил, что кожные проявления саркоидоза могут сочетаться с иритом, конъюнктивитом, поражением слизистой оболочки носа, околоушных и подчелюстных желез, лёгких, костей, селезёнки. Такие проявления Бек называл «милиарными люпоидами». В декабре 1899 года профессор Цезарь Бек (1845-1917) в Кристиании (ныне Осло) опубликовал свою пионерскую работу «Множественный доброкачественный саркоид кожи» (''Multiple benign sarkoid of the skin''). Именно Цезарь Бек дал заболеванию его нынешнее название, происходящее от греческих слов ''sark'' и ''oid'', что означает ''подобный мясу'' (Boeck C., 1899). Он же впервые применил термин «саркоидоз кожи» основываясь на внешнем сходстве изменений кожи с саркомой. Он обнаружил гистологические свидетельства в материалах биопсии кожи, описал кожные узелки, состоящие из компактных узелков ''состоящих из эпителиоидных клеток с большими бледными ядрами, а также нескольких гигантских клеток''. Перед смертью Ц. Бек издал описание 24 случаев ''милиарного люпоида'', в некоторых случаях вовлекались легкие, конъюнктива, кости, лимфатические узлы, селезенка и слизистая оболочка носа, что подчеркивало мультисистемный характер заболевания.

Таким образом, в Христианском университете в период 1828-1917 г.г. работало три профессора с фамилией Бек. Дядя Цезаря – Карл Вильям Бек (1808-1875) до Цезаря Бека был профессором дерматологии. Третий был Кристиан Питер Бьянко Бек (Christian Peter Bianco Boeck, 1798-1877), профессор физиологии и один из основателей Норвежского Медицинского Общества. Шумахер в 1909 году и Беринг в 1910 году отметили ирит, встречающийся при саркоидозе кожи.

Кристиан Фредерик Хеерфордт (Christian Frederick Heerfordt, 1871-1953) – датский офтальмолог, он привлек внимание исследователей к ''uveoparotidea subchronica'' (увео-паротидной лихорадке), характеризующейся увеитом и увеличением околоушных желез. Это состояние было хроническим, обычно сопровождалось лихорадкой и часто осложнялось параличом черепных нервов, особенно седьмого нерва, и ассоциировалось с плеоцитозом цереброспинальной жидкости. Он описал трех пациентов и упомянул о других случаях, имеющихся в литературе. Поскольку плеоцитоз приписывался свинке (инфекционному паротиту), Хеерфордт полагал, что его случаи имели такую же причину. Хеерфордт родился в Terndtrup (Дания) 26 декабря 1871 г. в семье местного врача. Он так сильно хотел, чтобы Скандинавия и Европа сформировали единое сообщество, что написал две книги ''A New Europe I and II'' в период 1924-1926 г. Ещё в 1905 году он высказал мнение о туберкулезной природе этого процесса, а в 1915 году Цезарь Бек и соавторы описали поражение саркоидозом различных групп лимфатических узлов.

10

В1892 году Теннесон при таких кожных изменениях гистологически обнаружил множественные эпителиоидные и отдельные гигантские клетки. Кожные проявления саркоидоза в России описали Я.Н. Соколов в 1904 году и А.А. Боголепов в 1910 году. С появлением рентгенологического метода исследований в 1902 году Kienbock у больных lupus pernio в эпифизах малых трубчатых костей рук обнаружил своеобразные кистозные изменения.

В1904 году Карл Крайбих (Karl Kreibich, 1869-1932), ставший позднее профессором дерматологии в Праге, но в то время работавший в Вене, описал 4-х больных с кистозными изменениями костей кисти в сочетании с lupus pernio и получил прекрасное рентгеновское изображение рук и гистологическое подтверждение саркоидоза при биопсии кожи (Kreibich K., 1904). Карл Крейбих в 1894 году получил диплом Германского медицинского факультета. Он работал в Вене в анатомо-патологическом институте, хирургической клинике, а затем в течение 6 лет совместно с Капоши (Kaposi) – в дерматологическом отделении. В 1909 г. был избран профессором дерматологии, затем деканом (1913) и ректором (1923) Германского университета в Праге. Три из его 200 научных работ были об ознобленной волчанке. У одного из пациентов он отметил решетчатое разрежение фаланг, и это его сообщение 1904 г. было первым описанием костных кист при саркоидозе. Другие исследования установили, что костные кисты являются особенностью хронического саркоидоза. Крейбих умер в Праге 30 декабря 1932 г. Более подробное описание костных кист принадлежит Юнглингу в 1928 году, который только в 1928 году связал их с проявлениями саркоидоза.

Э. Кузнитски и А. Битторф описали 27–летнего солдата с множественными кожными и подкожными узлами, гистология которых соответствовала саркоидам Бека, а при рентгенологическом исследовании обнаружили расширение корней и изменения в лёгочной ткани. Александр Битторф (Alexander Bittorf, 1876-1940) был пульмонологом, работал вместе с дерматологом Эрихом Кузницки (Erich Kuznitsky, 1883-1960) и исследовал легочные проявления саркоидоза. До того времени саркоидоз считался дерматологическим заболеванием, а их совместная работа определила саркоидоз как мультисистемную патологию. Битторф учился в Лейпциге (Германия), работал пульмонологом, позднее стал профессором в Бреслау.

Шведский дерматолог Й. Шауманн (Jorgen Schaumann, 1879-1953) в 1916 году описал больных саркоидозом с множественными поражениями лёгких, костей, миндалин, селезёнки и печени. Шауманн первый предложил клинико-патологический синтез данных при мультисистемном саркоидозе. Привычный и патогномоничный в понимании современных врачей симптом саркоидоза – двустороннюю лимфаденопатию корней легких – в 1916 году описал именно он. В 1919 году Шауманн первым обнаружил саркоидозную гранулёму в костном мозге. В статье, написанной в 1914 году, направленной в журнал в 1919 году, а опубликованной только в 1934 году, он охарактеризовал саркоидоз как системное заболевание, называя его «доброкачественным лимфогранулематозом», чтобы отличить его от злокачественной гранулемы Ходжкина. Он и некоторые другие учёные полагали, что саркоидоз является вариантом течения туберкулёза.

Первые детальные описания рентгенологической картины поражения костей при саркоидозе принадлежат Флейскнеру и Юнглингу, которые показали, что поражения костей кистей и стоп встречаются чаще, чем длинных костей, позвонков или костей черепа. Юнглинг поначалу называл это заболевание множественным кистовидным или кавернозным туберкулёзным оститом, но в 1928 году описал как локальное проявление саркоидоза. В 1959 году Джеймс впервые установил, что изолированное поражение костей при нелечёном саркоидозе происходит крайне редко, тогда как при lupus pernio и других поражениях кожи эта локализация процесса весьма вероятна. В 1964 году С.А. Рейнберг связал множественный кистовидный остит не с туберкулёзом, а с саркоидозом. Первые исследования трабекулярного остеопороза у больных саркоидозом стали возможны только с появлением РКТ, поскольку обычная рентгенография была недостаточно чувствительна для выявления ранних изменений в структуре костей. С помощью РКТ у больных с нелеченым хроническим саркоидозом, протекавшим более 20 месяцев, была выявлена достоверно сниженная минеральная составляющая тела позвонков. Позднее было доказано, что трабекулярный остеопороз начинает развиваться только при хроническом течении саркоидоза (Rizzato G., 1998). В то же время,

11

лечение кортикостероидами также приводит к остеопорозу, регрессия которого происходит спонтанно, по крайне мере у молодых людей, если глюкокортикоиды отменить минимум на 6 месяцев.

В 1941 году норвежский дерматолог Ансгар Квейм (Ansgar Kveim, 1892-1966) обнаружил, что внутрикожное введение ткани лимфатического узла, поражённого саркоидозом, вызывает образование папулы у 12 из 13 больных саркоидозом (Kveim A., 1941). Он полагал, что образование папулы вызывает некий неизвестный агент, не связанный с туберкулёзом. Он установил, что ткань лимфатического узла, взятого от пациента с саркоидозом, при подкожном введении вызвала развитие папулы у 12 из 13 других его пациентов с саркоидозом. Одновременное контрольное введение антигена Фрея и туберкулина не давали реакции. Поскольку реакция не происходила у здоровых и у пациентов с обыкновенной волчанкой (lupus vulgaris), он заключил, что папулы вызываются неизвестным агентом и, что такой тест можно использовать для того, чтобы дифференцировать саркоидоз от туберкулеза. Подобная реакция была описана в США в 1935 году, однако была проигнорирована коллегами.

Луи Зильцбах (Louis Siltzbach, 1906-1980) усовершенствовал этот тест, используя суспензию селезёнки, подтвердил его специфичность и организовал проведение международного исследования (Siltzbach L., 1961). Тест был назван пробой Квейма–Зильцбаха (Kveim– Siltzbach). Луи Зильцбах в 1932-1933 гг. работал в Венском университете, где изучал патологию легких с профессором Эрдхаймом (J. Erdheim). Л. Зильцбах известен своим влиянием в мировом движении учения о саркоидозе. Его ранние статьи были посвящены реабилитации больных после туберкулеза, опасности силикоза, бронхоэктазам и легочному фиброзу. Его последующие работы в значительной мере повлияли на понимание всех аспектов саркоидоза. Кульминацией стала публикация на 751 странице ''Материалов седьмой международной конференции по саркоидозу и другим гранулематозным болезням'' под его редакцией, изданная Нью-Йоркской академией наук.

Свен Лёфгрен (Sven Lofgren, 1910-1978) определил синдром, названный впоследствии его именем, который часто проявляется у белокожих пациентов: узловатая эритема, двусторонняя лимфаденопатия и полиартрит (Lofgren S., 1946). Лёфгрен продолжил дело Шауманна, и его собственные изящные исследования превратили саркоидоз из таинственной болезни в обычное заболевание с хорошим прогнозом. Он проанализировал 185 случаев узловатой эритемы и обнаружил 15 пациентов, у которых саркоидоз был вероятен, несмотря на недостаток гистологических доказательств. В «Шведском обзоре» (Swedish survey), изданном в 1953 г., он опубликовал гистологические доказательства саркоидоза у четверти из 113 пациентов с узловатой эритемой и двусторонней грудной лимфаденопатией, с тех пор это сочетание называется синдромом Лёфгрена. Когда Лёфгрен участвовал в первом конгрессе по саркоидозу в Лондоне в 1958 г., он указал, что саркоидоз не связан с туберкулезом и поддержал вирусную причину болезни. На конференции он описал почечный саркоидоз на основании биопсии гранулем и связал саркоидоз с патологией метаболизма кальция. На Вашингтонской конференции в 1960 г. он представил великолепный анализ течения и прогноза саркоидоза и исследование цитопатических изменений в ткани, предполагающих вирусную причину саркоидоза. В 1971 г. Лёфгрен получил звание профессора – в Швеции это величайшая честь для врача, работающего вне университета.

В связи с синдромом Лёфгрена уместно вспомнить имя Виллана, который почти за 2 века до Лёфгрена описал узловатую эритему. Роберт Виллан (Robert Willan, 1757-1812) – основатель Английской дерматологии и редактор ежемесячного ''British Journal of Dermatology''. Он получил высшее медицинское образование в Эдинбурге в 1780 г. и затем работал в Лондоне. Его классификация и описание кожных болезней были представлены на Лондонском медицинском обществе в 1790 и удостоены медали. Он ввел термин erythema nodosum (узловатая эритема) и его описание до настоящего времени остается лучшим: ''При узловатой эритеме большинство из красных ''заплат'' – большие и округлые. Их центральные части постепенно приподнимаются и на шестой-седьмой день, становятся твердыми и болезненными. На 7-10-й день они смягчаются и спадают без образования язвы. На 8-9-й день, красный цвет изменяется на синеватый или мертвенно-бледный и выглядит как сильный ушиб. Такой внешний вид сохраняется в течение 7-10 дней, когда кутикула начинает

12

отделяться в виде перхоти. Узловатая эритема обычно воздействует на передние части ног. Я наблюдал узловатую эритему только у женщин, большинство из которых были служащими. Началу заболевания предшествуют тошнота, головные боли и беспокойство с быстрым неравномерным пульсом и беловатым налетом на языке. Эти признаки продолжаются в течение недели или более, но обычно уменьшаются при появлении внешних признаков''. Это описание можно встретить в классической работе Виллана ''On Cutaneous Disorders'', изданной в нескольких частях в период 17981808 гг. Среди прекрасных цветных гравюр, ее иллюстрирующих, есть и узловатая эритема.

Люсьен-Мари Потрие (Lucien-Marie Pautrier, 1876-1959) учился в Марселе и Париже, где работал дерматологом в госпитале Святого Луи. Его докторская диссертация на тему ''Атипичный кожный туберкулез'' была внушительным документом на 350 страницах. В течение Первой мировой войны Люсьен-Мари Потрие служил в артиллерии и был представлен к Ордену Почётного легиона. Он был профессором дерматологии в Страсбурге и Лозанне. В своем учебнике по саркоидозу в 1939 году он высказывался против туберкулезной причины заболевания и расценил болезнь как ретикулоэндотелиоз. Отечественный гематолог И.А. Кассирский в 1962 году рассматривал саркоидоз как доброкачественный гранулёматоз, а И.В. Давыдовский в 1958-м – как ретикулоэндотелиоз.

Гиперкальциемия при саркоидозе впервые была описана Harrel G. и Fisher S. в 1939 году. Следующим ключевым открытием стало обнаружение взаимосвязи высокой концентрации 1,25-дигидрокси– витамина Д (кальцитриола; 1,25(OH)2D3) с гиперкальциемией у больных саркоидозом. Было установлено, что избыточная продукция кальцитриола происходит вне почек, поскольку гиперкальциемия и высокий уровень кальцитриола были отмечены у больных саркоидозом с удалёнными почками. Окончательное мнение о патогенезе гиперкальциемии при саркоидозе сформировалось в 1983 году, когда стало известно, что кальцитриол вырабатывает in vitro культура макрофагов, взятых от больных саркоидозом.

В 1934 году на съезде дерматологов в Страсбурге был введен термин – болезнь Бенье-Бека-Шаумана, но уже в 1948 году на конференции в Вашингтоне принят термин «саркоидоз». Опыт первых 50 лет работы врачей с саркоидозом был обобщен в монографии Longoscop и Freiman в 1952 году. Первый международный симпозиум по саркоидозу состоялся в 1958 году в Лондоне. Применение кортикостероидов для лечения саркоидоза начато в 1951 году. В 1958 году К. Вурм и его коллеги предложили выделять в течении саркоидоза стадии на основании рентгенологических изменений. Эти стадии были восприняты врачами как прогностически значимые. Классификация Вурма сохраняет своё значение в наши дни, её черты носит и нынешняя международная классификация саркоидоза органов дыхания. В середине 70–х годов фибробронхоскопия и трансбронхиальная биопсия сделали диагностику саркоидоза достаточно точной. В 1975 году был установлен первый биохимический маркёр активности саркоидоза – ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) сыворотки крови (Lieberman J., 1975). Изучение жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), позволило реально начать исследование патогенеза этого заболевания.

Изучение любой нозологии связано с активностью, подвижничеством конкретных учёных. Многие из них работают и публикуются в наши дни, продолжая изучение саркоидоза. Ссылки на их работы не раз встретятся и в нашей книге.

Микробиолог Мартин Каммингз (Martin Cummings) искал микробную причину саркоидоза. Он провел эпидемиологическое исследование для того, чтобы связать высокую распространённость саркоидоза в юго-восточных регионах Соединенных Штатов с ареалом произрастания сосны в этих областях, и показал, что сосновая пыльца дает окрашивание красителями, которые используются для окраски кислотоупорных бактерий. Его теория была хорошо описана в материалах Вашингтонской конференции. Ютака Хосода (Yutaka Hosoda) был врачом-эпидемиологом из Токио. Он основал Японскую комиссию по саркоидозу, которая смогла определить частоту этого заболевания в Японии. W. Jones Williams – профессор гистопатологии – исследовал процесс формирования гранулемы и хроническую бериллиевую болезнь, на конференции в Кардиффе впервые сделал сообщение о роли ангиотензинпревращающего фермента при гранулематозных заболеваниях. Жак Кретьен (Jacques

13

Chretien) – пульмонолог из Парижа, основатель ''French Thoracic Society Journal'', за работу в Международном союзе по борьбе с туберкулёзом (International Union Against Tuberculosis) был принят в Почетное Товарищество Королевского колледжа врачей Лондона. В 1981 г. на Парижской конференции им была показана роль моноклональных антител при саркоидозе.

Джианфранко Риззато (Gianfranco Rizzato) – пульмонолог из Mилана, в 1984 г. стал инициатором создания журнала «Sarcoidosis», а в 1987-м основал WASOG – всемирную ассоциацию саркоидоза и других гранулёматозных болезней, которая взяла на себя функции международного комитета. Журнал ''Sarcoidosis'' является официальным изданием WASOG. Лиссабонская конференция в 1989 г. была первой, проведенной WASOG, тогда же был выпущен специальный номер журнала ''Sarcoidosis'' с материалами конференции. Этому способствовал Мануэль Коста (Manuel Costa) – профессор медицинской школы университета в Лиссабоне. Такатеру Изуми (Takateru Izumi) – пульмонолог и профессор университета Киото – организовал в 1991 г. конференцию совместно с Японской ассоциацией по саркоидозу. Он также редактировал специальный номер журнала ''Sarcoidosis'' с материалами этой конференции на 681 странице. Ом Шарма (Om P. Sharma) – профессор пульмонолог медицинской школы университета Южной Каролины в Лос Анжелесе, руководитель крупного центра по лечению больных саркоидозом. В настоящее время является президентом WASOG.

Александр Григорьевич Хоменко (1926-1999) – директор ЦНИИТ РАМН, академик РАМН, лауреат Государственной премии – внес большой вклад в развитие учения о саркоидозе. Он и его ученики высказали гипотезу о роли микобактерий-ревертантов в развитии саркоидоза. Зинаида Ивановна Костина (1921–2003) – заведующая кафедрой туберкулёза Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова и её ученики в течение нескольких десятилетий вели диагностику и лечение больных саркоидозом. Михаил Михайлович Илькович – директор НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова – специалист в области диссеминированных процессов в лёгких, благодаря его активной позиции, саркоидоз в России был признан как не туберкулёзное поражение лёгких, без его публикаций и публикаций его учеников вряд ли была бы упразднена VIII группа диспансерного учёта в противотуберкулёзных учреждениях. Ему принадлежат оригинальные работы по лечению саркоидоза методом разгрузочной диетотерапии и с помощью ингаляционных кортикостероидов. Евгений Иванович Шмелёв – профессор, руководитель отдела пульмонологии ЦНИИТ РАМН – вместе со своими учениками разработал и внедрил эфферентные методы лечения саркоидоза, экстракорпоральную модификацию лимфоцитов. Сергей Евгеньевич Борисов – профессор, заместитель директора НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова – один из подвижников в изучении саркоидоза в нашей стране, специалист в области дифференциальной диагностики и лечения этого заболевания, создатель (совместно с Е. Белиловским и В. Шлаиным) первых универсальных компьютерных баз данных больных саркоидозом в России, автор оригинальных работ по морфологии саркоидоза и прогнозированию его течения.

В России первая монография по саркоидозу на русском языке была подготовлена А.С. Рабеным в 1964 году. Следующим изданием стала книга А.Е. Рабухина и соавторов (1975), затем – монография А.Г. Хоменко и О. Швайгера (1982). В 1984 году свет увидела монография «Диссеминированные процессы в лёгких» под редакцией Н.В. Путова, а в 1996 году было опубликовано руководство для врачей «Саркоидоз органов дыхания» (М.М. Илькович и др., 1996). В 2001 году в Санкт-Петербурге вышла книга А.В. Самцова, М.М. Ильковича и Н.С. Потекаева «Саркоидоз». Первым отечественным изданием для больных саркоидозом стала брошюра А.А. Визеля и М.Э. Гурылёвой «Ваш диагноз: саркоидоз» (2002).

Изучение диагностики и лечения саркоидоза в России конца ХХ века связано также с такими именами, как В.Н. Адамович, Х.К. Аминев, Н.К. Борисова, Б.И. Дауров, Л.И. Дмитриева, В.Л. Добин, В.П. Евфимьевский, В.В. Ерохин, Б.М. Корнев, З.И. Костина, В.И. Литвинов, Г.А. Мелкумов, Л.В. Озерова, В.В. Романов, И.Э. Степанян, Н.С. Тонитрова, В.П. Филиппов, П.К. Яблонский и другие. Оригинальными идеями российской медицины были такие, как связь саркоидоза с микобактериямиревертантами, использование плазмафереза и экстракорпоральных методов в лечении саркоидоза.

14

Этико-правовые аспекты саркоидоза и качество жизни этой группы больных в России были исследованы М.Э. Гурылёвой.

В Республике Татарстан практической работой с больными саркоидозом занимались Р.И. Слепова, К.М. Шагидуллина, В.С. Анастасьев, Э.Р. Галиаскарова, О.В. Домрачева, И.М. Коновалова, М.С. Филатова, Н.Б. Амиров и другие. Большой вклад в инвазивную диагностику саркоидоза внесли В.П. Потанин, Е.И. Сигал, А.В. Бондарев, Е.Г. Дмитриев и другие. Диссертационные исследования по саркоидозу в Татарстане вели Л.В. Хузиева, Л.В. Исламова, Г.Р. Насретдинова, Ф.А. Мингалеев и другие.

До конца 60–х годов ХХ столетия международное внимание к саркоидозу было незначительным. Первая международная встреча по саркоидозу состоялась в 1958 году в Лондоне по инициативе доктора Джеймса (Geraint James), но в ней приняли участие лишь 22 человека. Однако с этого момента такие мероприятия стали проводить каждые 3 года: в 1960 году в Вашингтоне, в 1963-м – в Стокгольме, в 1966-м – в Париже, в 1969-м – в Праге, в 1972-м – в Токио, в 1975-м – в Нью-Йорке, в 1978-м – в Кардифе, в 1981-м – в Париже, в 1984-м – в Балтиморе, в 1987-м – в Милане, в 1989-м – в Лиссабоне, в 1991-м – в Киото, в 1993-м – в Лос Анжелесе, в 1995-м – в Лондоне, в 1997-м – в Эссене, в 1999-м – в Кумамото, в 2001-м – в Стокгольме. В 2001 году в Венеции состоялась первая международная конференция WASOG по гранулёматозным заболеваниям, вторая – в 2003 году в Сиене.

В России в течение трёх последних десятилетий саркоидоз был объектом внимания фтизиатров и вопросы его диагностики и лечения были непременной составляющей съездов фтизиатров, много работ по саркоидозу можно найти на страницах журнала «Проблемы туберкулёза». В то же время саркоидозом занимались пульмонологи, дерматологи и другие специалисты. Благодаря главному пульмонологу России академику РАМН А.Г. Чучалину в последние годы школы для врачей по саркоидозу стали проходить в рамках Национальных конгрессов по заболеваниям органов дыхания. В России Александром Белоусовым был создан русскоязычный сайт для больных саркоидозом и форум для пациентов, модератором которого стал профессор А. Визель.

15