5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхолегочные_осложнения_хронических_лейкозов

специфическая инфильтрация лёгочной ткани при лимфосаркомах и лимфогранулематозе. Большинство авторов отмечают, что при ХЛЛ специфическое поражение лёгких встречается реже, чем при острых лейкозах.

Группой исследователей под руководством S. Ahmed (2003) на основе ретроспективного математического анализа лёгочных осложнений у 100 больных ХЛЛ были разработаны прогностические тесты, используя которые можно предсказать вероятность развития этих осложнений. Высокая степень риска была признана у 68% пациентов. Наибольший риск был по развитию пневмонии – 75%, легочного лейкостаза – 9%, злокачественного плеврального выпота – 7%, синдрома Рихтера – 4%, стеноза верхних дыхательных путей – 2%.

Бронхолёгочным осложнениям при ХЛЛ способствует специфическая лимфоидная инфильтрация лёгочной ткани, септальных перегородок и клетчатки средостения. Лейкозной инфильтрации при этом заболевании способствует развитие лимфатической ткани в лёгких (Даштаянц Г.А., 1978). Источником инфильтрации служат лимфоидные фолликулы, расположенные вокруг бронхов и крупных вен (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965). По данным аутопсий специфическая лимфоидная инфильтрация лёгких наблюдается у 41% больных (Костенко И.М., 2003). Однако крайне редко, при классическом варианте ХЛЛ, имеет место массивная лейкозная инфильтрация различимая рентгенологически и макроскопически при аутопсии, в основном это микроскопические находки (Егорова Е.К., Сорокина О.М., Сперанская Л.Л., 2007; Кассирский И.А., 1970). Считается, что возникновение массивной лимфоидной инфильтрации лёгких и плевры является признаком злокачественной трансформации заболевания (Файнштейн Ф.Э., 1987). В фазу злокачественной трансформации ХЛЛ (III стадия) отмечается прорастание опухоли из лимфатических узлов в клетчатку средостения, поражение стенок бронхов и плевры (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965). В эту стадию в ряде случаев лимфоидную инфильтрацию можно выявить рентгенологически (0,5 – 2%) (Кассирский И.А., 1970, Цукерман О.А., 1966). Лейкозная инфильтрация в лёгких при ХЛЛ носит интерстициальный характер, преимущественно располагается по ходу мелких сосудов и межальвеолярных перегородок (Даштаянц Г.А., 1978). Микроскопические исследования выявляют в лёгких скопления лимфоцитов в сосудах и инфильтраты из лимфоцитов вокруг бронхов, а также в толще бронхиальных стенок (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965).

Прижизненная диагностика лимфоидной инфильтрации лёгких крайне трудна. Объективным критерием диагностики лимфоидной инфильтрации лёгких и плевры так же, как и других органов, является морфологическое исследование (Leporrier M., Chevret S., Casin B., 2001; Rollins S D., Colby T.V., 1988). Однако прижизненное гистологическое исследование биоптатов лёгкого затруднительно из-за инвазивности всех видов биопсии. И.М. Костенко (2003) выделил признаки, наиболее часто встречающиеся у больных ХЛЛ, которые могут указывать на развитие специфического лимфоидного поражения лёгких и плевры с точностью

до 94%. I) Статистически значимые признаки – 1) В- симптомы (симптомокомплекс, указывающий на активность опухолевого процесса, степень опухолевой интоксикации) (р=0,0002), 2) наличие увеличенных бифуркационных лимфоузлов при компьютерной томографии (р=0,003), 3) гемоглобин ниже 100г/л (р=0,01), 4) увеличение внутригрудных лимфатических узлов при рентгенографии (р=0,03). II) Статистически не значимые признаки – 1) жалобы больных на наличие затруднённого дыхания (р=0,09), 2) увеличение лимфатических узлов средостения при рентгенографии (р=0,14), 3) общесоматический статус EKOG WHO 2 –

4 (р=0,21).

Информативным методом диагностики лейкозного поражения лёгких является рентгенологическое иссле-

дование (Горелов В.Г., 1995; Berkman N. et al., 1992).

Однако многие авторы отмечают, что рентгенологическая и клиническая дифференциальная диагностика воспалительных процессов в лёгких и лейкемической инфильтрации чрезвычайно затруднительна, так как специфические и неспецифические изменения зачастую сочетаются (Горелов В.Г., 1995; Илькович М.М., Кокосова А.Н., Новикова Л.Н., 1984; Черейская Н.К., 1990). Особенностью лейкемических инфильтратов является скудная клиническая симптоматика, прогрессирование её на фоне антибактериальной терапии, чаще двухстороннее поражение лёгких. В противоположность этому при пневмониях выявляются мелко и крупноочаговые затемнения, чаще односторонние; антибактериальные препараты оказывают определённый эффект (Ландышев Ю.С., Леншин А.В., Войцеховский В.В., 2004).

Лейкостаз в сосудах у больных ХЛЛ прижизненно выявить очень сложно, поскольку отсутствуют клинические и рентгенологические проявления этого осложнения (Файнштейн Ф.Э. и соавт., 1987). А.Н. Соколов и соавт. (2007) отмечают, что у больных ХЛЛ лейкостазы развиваются реже, чем при острых лейкозах и хроническом миелолейкозе. В то же время нарушение реологических показателей крови и лёгочного кровообращения является важным звеном в патогенезе ХЛЛ (Костенко И.М., 2003). Снижение объёма лёгочного кровообращения обнаруживают у 97% больных ХЛЛ (Бакиров А.Б., 1996). Риск развития лейкостаза в сосудах легких появляется при увеличении количества лейкоцитов крови выше 50×109/л, а при повышении более 200×109/л

лейкостазы развиваются почти всегда (Соколов А.Н., Галстян Г.М., Савченко В.Г., 2007).

Пневмонии при ХЛЛ заслуживают особого внимания, т.к. они являются доминирующим осложнением (до 75%), играющим основную роль в исходах заболевания (Волкова М.А., 1979). У половины больных ХЛЛ в анамнезе удаётся выявить частые пневмонии ещё до установления заболевания (Волкова М.А., 1979). На тот факт, что пневмонии являются наиболее частой причиной летальности больных ХЛЛ, указывают многие авторы (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 2007;

Руковицин О.А., 2015; Linet M. S., Blattner W.A., 1988).

Возникновение пневмоний находится в прямой зависимости от наличия сопутствующей или предшествующей инфекционному процессу лёгочной патологии, т.е. лейкозной инфильтрации лёгких и бронхов (Богданов А.Н., Мазуров В.И., 2008). Патогенез пневмоний

может быть различным. Лимфоидная инфильтрация бронхов может приводить к их инфицированию, развитию пневмонии и гибели больного ХЛЛ (Костенко И.М., 2003). Развитию пневмонии при ХЛЛ могут способствовать нарушения микроциркуляции, обусловленные высоким лейкоцитозом (Воробьев А.И. соавт.,

2003).

Вследствие развития при В-ХЛЛ лимфатического лейкоцитоза у этих пациентов имеет место разной степени выраженности нейтропения. А.Г Чучалин (1995) относит пневмонии, протекающие на фоне нейтропении, к числу наиболее тяжело протекающих, которые часто имеют плохой прогноз. Для них характерны осложнения: абсцедирование, затяжное течение, тяжелый дисбактериоз, сепсис (Чучалин А.Г., 2005). При количестве гранулоцитов в периферической крови < 0,5 × 109/л риск развития инфекционных осложнений выше, чем у больных с количеством гранулоцитов > 1,0 × 109/л, особенно высок риск инфекционных осложнений при уровне гранулоцитов < 0,1×109/л (Бессмельцев С.С. и соавт.., 2007). При количестве нейтрофилов > 0,5×109/л положительный ответ на лечение антибиотиками наблюдается у 90% больных, а летальность составляет 7%, в то время как при количестве нейтрофилов < 0,5×109/л – 60 и 20% соответственно (Бессмель-

цев С.С. и соавт., 2007; Dreger P., Brand R., Hansz J., 2003; R.W. Light et al., 1980). По классификации ВОЗ выделяют 4 степени нейтропении. Особенно опасной является нейтропения IV степени (нейтрофилов менее 500 в 1 мкл крови), однако выделяют еще и больных с числом нейтрофилов менее 100 в 1 мкл. Последняя подгруппа является наиболее угрожаемой с точки зрения развития быстротекущей грамотрицательной инфекции (Птушкин В.В., Волкова М.А., 1998; Птушкин В.В., Багирова Н.С., 2007).

Значительный интерес представляет работа В.И. Лиходий и соавт. (2006), посвященная клиникоморфологическим особенностям пневмоний, возникающих у онкогематологических больных на фоне миелодепрессии и нейтропении. Авторы показали, что для микроскопической картины пневмонии на фоне миелодепрессии характерно отсутствие проявлений воспалительной клеточной реакции в легочной ткани из-за резкого уменьшения в циркулирующей крови нейтрофильных гранулоцитов. В легочной ткани преобладает экссудация, распространяющаяся по межальвеолярным ходам без формирования воспалительного вала, ограничиваясь лишь анатомическими структурами (междолевая плевра). В связи с этим в указанный период характерны долевые пневмонии. Лейкозные клетки, инфильтрируя межальвеолярные перегородки, как правило, не выходят в просвет альвеол. В респираторном отделе легочной ткани наблюдается слущивание альвеолярного эпителия, что еще в большей степени усиливает экссудацию. В отсутствии нейтрофилов на альвеолярные макрофаги ложится основная роль по очистке альвеол от патологического содержимого. Поэтому авторы считают, что диагноз пневмонии у онкогематологических больных правомочен даже в случае выявления в альвеолах содержимого серозного характера в сочетании с разрастанием мицелия грибов или колониями микробов.

Развитию воспаления легких у больных ХЛЛ способствуют острые вирусные респираторные заболевания (Волкова М.А., 1979, 2007; В. Н. Чеботкевич и соавт., 1988). В подавляющем большинстве случаев пневмонии начинаются как очаговые, реже как долевые. Однако пневмонический фокус имеет тенденцию к быстрому распространению. Нередко, начавшись как односторонняя, пневмония быстро распространяется и на другое лёгкое. Пневмонии при ХЛЛ могут быть первым клиническим симптомом заболевания. Повторные пневмонии развиваются у 75% больных ХЛЛ (Волкова М.А., 1979). Резко ухудшается самочувствие больных. Пациент с полной соматической компенсацией в течение нескольких часов превращается в крайне тяжелого больного. При этом преобладают внелёгочные проявления пневмонии – лихорадка, ознобы, тахикардия (Волкова М.А., 1979, 2007). Из легочных проявлений преобладает одышка. Часто заболевание дебютирует картиной эндотоксического шока (Волкова М.А., 1979, 2007; Воробьев А.И. и соавт., 2003). Септицемия и септический шок лидируют как причины летальности среди госпитализированных больных лейкозами и лимфомами (Дворецкий Л.И., 1997; Клясова Г.А., 2003). Причиной септицемии могут послужить энтерококки, стрептококки, синегнойная палочка (Чучалин А.Г., Котляров А.П., Георгиади С.Г., 2003). Скрытый вариант пневмонии у больных хроническими лимфопролиферативными опухолями приходится дифференцировать со специфическим опухолевым поражени-

ем легких (Воробьев А.И. и соавт., 2003; Домникова Н.П., Сидорова Л.Д., Непомнящих Г.И., 2003).

L. Rome et. al. (2001) выделили факторы, обусловливающие затяжное течение внебольничной пневмонии. Среди них для больных ХЛЛ характерны, как минимум, 7 факторов: пожилой возраст, наличие опухолевого новообразования, угнетение активности Т– клеток, снижение уровня IgM, длительная терапия цитостатиками, системными глюкокортикоидами, наличие сопутствующей патологии.

Особое внимание уделяется возникновению госпитальных пневмоний у больных ХЛЛ. Нозокомиальные пневмонии развиваются у 37,1% госпитализированных больных гемобластозами и более чем в 60% случаев приводят к летальному исходу (Лиходий В.И., Потехин Н.П., Балдин Д. Г., 2006). Госпитальные пневмонии отличаются большим разнообразием этиологических агентов, включающих грамотрицательную флору (энтеробактерии, синегнойную палочку, ацинетобактер и др.) и золотистый стафилококк, что во многом обусловливает их тяжелое течение (Геращенко Е.И., 2000). Инфекционные осложнения в гематологической клинике часто носят характер госпитальных инфекций (Абакумов Е.М., 1990; Гоборов Н.Д. и соавт., 2006; Смолянская А.З., 1990). В специализированных гематологических стационарах, где находятся больные с выраженной иммуносупрессией и появляются новые патогенные щтаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии» (Воробьев А.И. соавт., 2003; Волкова М.А., 207; Трубников Г.В., Клестер Е.Б., Козлов Б.И., 2004). Поэтому считается необходимым госпитализировать больных ХЛЛ в стационары только по жизненным показаниям (Воробьев А.И. со-

авт., 2003; Волкова М.А., 1979, 2007; Руковицин О.А., 2015; Смолянская А.З., 1990).

Следует учитывать, что при ХЛЛ в связи с недостатком гранулоцитов в тканях при пневмонии не всегда формируется ограниченный воспалительный фокус, дающий чёткую физикальную и рентгенологическую картину даже на 2 – 4 дни после начала пневмонии

(Волкова М.А., 1979; Oikonomou A., Muller N.L., Nantel S., 2003). По данным М.А. Волковой (1979), только у 6% больных с осложнённым, особенно в начальный период, течением ХЛЛ на рентгенограммах лёгких обнаруживаются воспалительные очаги. Более точной диагностике способствует компьютерная томография

(Аносов Н.А., 1997; Oikonomou A., Muller N.L., Nantel S., 2003). Вполне очевидно, что при ХЛЛ актуальна проблема совершенствования методов ранней диагностики воспалительных и лейкемических поражений бронхолёгочной системы, способствующих максимально эффективной терапии возникших осложнений.

Oikonomou еt al. изучили рентгенологоческие проявления гриппозной вирусной пневмонии у гематологических больных. Пациентам проводились рентгенограммы и компьютерная томография (КТ) высокого разрешения. Авторами разработана рентгеносемиотика пневмоний на основе анализа рентгенографических и КТ изображений. Продемонстрированы новые возможности в диагностике этой патологии с использованием КТ (Oikonomou A., Muller N.L., Nantel S., 2003).

В 60 – 70 годы основными возбудителями инфекции у больных ХЛЛ были грамотрицательные, аэробные бактерии, в настоящее время частыми патогенами стали грамположительные, аэробные кокки и грибы (Клясова Г.А., 2008). По данным А.Б. Бакирова (1996), среди выявленных у больных лимфопролиферативными заболеваниями микроорганизмов 51,9% составляли грамотрицательные, 48,1% – грамположительные бактерии и дрожжеподобные грибы. При этом 57,7% – стрептококки, 22,8% – стафилококки, 21,9% – синегнойная палочка, 19,9% – дрожжевые клетки, 13,6% – клебсиеллы, 12,7% – нейссерии, 9,6% – энтеробактеры, 14,8% – протеи, кишечная палочка, цитобактеры и серрации. В последнее время серьёзной проблемой у гематологических больных являются инвазивные микозы (Клясова Г.А., Петрова Н.А., Галстян Г.М., 2003; Barnaud G., Deschamps C., Manceron V., 2005; Saubolle M.A., Saubolle M.A., Sussland D., 2003). В подавляю-

щем большинстве случаев это кандидоз и аспергиллез

(Hofmeyr A., Slavin M.A., 2006; Chen A., Sobel J.D., 2005; Stevens D., Kan V., Jidson M., 2000). Реже инва-

зивные микозы могут быть вызваны другими микромицетами (Байдильдина Д.Д., Солопова Г.Г., Масчан М.А., 2007; Егорова Е.К., Сорокина О.М., Сперанская Л.Л., 2007; Лапин В.А., Ротанова М.Н., Птицин С.А., 2007; Dignani M., Anaissie E., 2004; Pastor F.J., 2006; Rodriguez C., Lujan-Zilbermann J., Woodard P., 2003).

Г.А. Клясова и соавт. (2007; 2012) разработали алгоритм лечения и профилактики кандидоза и аспергиллеза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями кроветворения.

Штаммы микробов, выделенные от больных с опухолями, часто характеризуются множественной резистентностью к антибиотикам (Соколов А.Н., Г.М.

Галстян, В.Г. Савченко, 2007). В качестве препаратов первой линии эмпирической антибиотической терапии используют антибиотики, эффективные в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов и,

прежде всего, Escherichia coli, Klebsiella pneumonis, Ps.

аeruginosa. Это связано с тем, что инфекции, вызванные грамотрицательными аэробными бактериями, являются наиболее быстро развивающимися и опасны возникновением бактериального шока. Смертность, вызванная этими патогенами, составляет 50 – 70% (Бакиров А.Б., 1996). Наиболее часто используются комбинации аминогликозидов II – III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин) с цефалоспоринами III – IV поколений, активными в отношении синегнойной палочки; положительный результат при этом наблюдается у 70 – 78% больных (Бакиров А.Б., 1996; Клясова Г.А., 2002, 2003). Хорошо зарекомендовали себя комбинации цефалоспоринов III – IV поколения с уреидопенициллином (мезлоциллин, пиперациллин) (Клясова Г.А., 2002, 2012). Комбинированная терапия цефалоспоринами III - IV поколения и имипенемом является наиболее эффективной в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе Ps. аeruginoza (Клясова Г.А., 2012; Чучалин А.Г., Синопальников А. И., Чернеховская Н. Е., 2002). У больных гемобластозами при развитии инфекционных осложнений, проявляющихся лихорадкой неясного генеза, многие авторы рекомендуют как можно раньше начинать противогрибковую терапию амфотерицином В, флуконазолом. В последнее время доказана высокая, сопоставимая с результатами лечения амфотерицином В, клиническая и антимикотическая эффективность флюконазола и траконазола при лечении грибковых инфекций у больных гемобластозами (Клясова Г.А., 2001; Мунье Ф., 1991). Г.А. Клясовой (2002 – 2012) разработаны протоколы эмпирической антибиотической терапии у больных гемобластозами, данными протоколами лечения в настоящее время пользуются в большинстве гематологических клиник России.

Большое внимание в современной литературе уделяется лечению наиболее серьёзного осложнения пневмонии у больных гемобластозами – острой дыхательной недостаточности (Воробьев А.И. и соавт., 1993; Горелов В. Г., 1994; Горелов В. Г. и соавт., 1994).

Помимо пневмоний при ХЛЛ на фоне выраженного иммунодефицита, особенно под воздействием активной цитостатической и гормональной терапии, часто диагностируется туберкулёз лёгких (Воробьев А.И.

исоавт., 2003). Туберкулёзная инфильтрация в лёгких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда, не говоря уже о не выявляемом рентгенологически туберкулёзном бронхоадените (Воробьев А.И.

исоавт., 2003; Соколов А.Н., Г.М. Галстян, Савченко В.Г., 2007). Наибольшие диагностические трудности представляет дифференциальный диагноз с пневмонией следующих форм туберкулёза лёгких: инфильтративный туберкулёз лёгких, ограниченный 1-2 сегментами (бронхолобулярный инфильтрат); инфильтративный туберкулёз лёгких, ограниченный одной долей (округлый, облаковидный инфильтрат, перициссурит и лобит); казеозная пневмония (Чучалин А.Г., Синопальников А. И., Чернеховская Н. Е., 2002).

В 1991 г. А.Г. Чучалин описал повреждающее действие цитостатических препаратов на лёгочную ткань. По данным А.Н. Соколова и соавт. (2007), пульмонотоксическим действием обладают такие цитостатики, используемые при лечении ХЛЛ, как циклофосфамид, хлорамбуцил, флударабин, доксарубицин, винкристин. В.М. Городецкий (1998) указывает на необходимость дифференцировки между инфекционным, специфическим поражением лёгких у больных гемобластозами и пневмонитом, вызванным химиотерапией или лучевой терапией. Так, циклофосфан, часто используемый при лечении ХЛЛ, снижает уровень глутатиона и уменьшает тем самым степень антиоксидантной защиты, высокая концентрация оксидантов стимулирует легочное повреждение (Городецкий В.М., 1998). До настоящего времени отсутствуют единые критерии, позволяющие прогнозировать пневмотоксический риск химиотерапевтических препаратов; наиболее информативным считается быстрое снижение диффузионной способности легких на начальных этапах химиотерапии даже при отсутствии значимых изменений на рентгенограммах или КТ-изображениях легких (Попова Е.Н., 2007). Частота лучевого пневмонита при облучении грудной клетки составляет 5 – 15% (Городецкий В.М., 1998). Факторами риска легочного повреждения при радиационном воздействии являются: большой объем вовлеченных легких (>10%), дневная доза излучения (>2,67 Gy), высокая кумулятивная доза, сопутствующая химиотерапия, коллапс легких, молодой возраст, отмена глюкокортикоидных гормонов во время лучевой терапии (Соколов А.Н., Г.М. Галстян, Савченко В.Г., 2007).

К одним из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза относится экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулёзный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. Плеврит инфекционного происхождения чаще всего является осложнением пневмонии (Второв Е.П., Фоменко А.В., 2007; Лайт Р.У., 1986). В экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов (Воробьев А.И. и соавт., 2003). При сдавлении или разрыве грудного лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но жидкость будет содержать большое количество жира (хилёзная жидкость) (Воробьев А.И. и соавт., 2003, Истаманова Г.С., Алмазов В.А., Канаев В.С., 1973, Руковицин О.А., 2015).

Наиболее часто встречается специфический лимфопролиферативный плеврит как проявление лимфоидной инфильтрации плевры (Бычков М.Б., 1999; Воробьев А.И. и соавт., 2003; Ходаш Э.М., 1994). Диагностике лимфопролиферативного плеврита помогает компьютерная томография. При КТ часто удаётся выявить опухолевый рост в плевре, инфильтрацию или саркомные узлы (Ландышев Ю.С., Леншин А.В., Войцеховский В.В., 2004; Терновой С.К., 2002). Лечение специфического лимфопролиферативного плеврита сложное и длительное, его присоединение является неблагоприятным прогностическим фактором для больных ХЛЛ. Местное введение цитостатических препаратов обычно мало эффективно (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Лучшие результаты дает общая цитостатическая терапия; иногда приходится прибегать к облучению

плевры (по касательной); при резко увеличенной селезенке спленэктомия может привести к ликвидации плеврита на многие годы (Воробьев А.И. и соавт., 2003; Руковицин О.А. и соавт., 2015).

В литературе встречается незначительное количество работ, освещающих течение хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. В.М. Провоторов и А.Ю. Казабцов (1997) обследовали больных ХОБЛ с сопутствующими лимфопролиферативными заболеваниями – ХЛЛ, лимфоцитарной лимфомой и миеломной болезнью. Авторы сделали вывод, что у больных ХОБЛ на фоне хронических лимфопролиферативных опухолей более выражено нарушение трахеобронхиального очищения, нежели у больных ХОБЛ без лимфопролиферации. Течение ХОБЛ при сочетании с лимфопролиферативными заболеваниями характеризуется замедленной динамикой клинических симптомов и более тяжелым течением (Провоторов В.М., Казабцов А.Ю., 1997). А.Ю. Казабцов (1998) установил, что у больных ХОБЛ на фоне ХЛЛ более выражено нарушение мукоцилиарного транспорта, чем у больных ХОБЛ без сопутствующей лимфопролиферации.

Большое внимание уделяется иммуномодулирующей терапии при ХЛЛ (Вагапова Д.Р., 1996; Назарова Е. Л., 1997; Nucci M., Anaissie E., 2002). Необходимо проведение лечебных и оздоровительных мероприятий по поводу всех сопутствующих заболеваний у больных ХЛЛ в амбулаторных условиях, а также назначение профилактической иммуностимулирующей терапии в осенне-весенний период. Своевременная профилактика и лечение инфекционных осложнений при ХЛЛ способствуют увеличению продолжительности жизни этих больных.

1.2. Поражение бронхолегочной системы у больных множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей (Вотякова О.М., Демина Е.А., 2007). ММ диагностируется у людей всех рас и на всех континентах, но люди желтой расы болеют значительно реже, а черной – значительно чаще, чем белой (Во-

тякова О.М., Демина Е.А., 2007; Greenlee R.T., HillHarmon M.B., T. Murray, 2001). Частота ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3 – 4 для белых и более 10 для выходцев из Африки, в странах Азии она значительно меньше, около 1 на 100000 в год (Андреева Н.Е, Балакирева Т.В., 2003). В России за последние 10 лет ММ встречается с такой же частотой, как в Европе (Андреева Н.Е, Балакирева Т.В., 2003). ММ в Амурской области находится на четвертом месте в общей структуре гемобластозов, но заболеваемость в последние годы постоянно увеличивается (Войцеховский В.В. и соавт., 2012; Ландышев Ю.С., Войцеховский В.В., 2006).

ММ известна как «болезнь пожилого возраста», средний возраст на момент постановки диагноза со-

ставляет 61 год (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004). ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов. Каждый из этих вариантов имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов (Руковицин О.А., 2015; Ely S.A., 2002; Gale K., 2003; Maisnar V., Touskova M., Maly J., 2002; Zham F., Hardin J., Kordsmeier B., 2002). Клинико-

анатомическая классификация основывается на рентгенологическом исследовании скелета, морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффузно-очаговую (60% наблюдений), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), склерозирующую (<1%), преимущественно висцеральную (<0,5%) формы ММ (Андреева Н.Е., 1998; 2001; Андреева Н.Е, Балакирева Т.В., 2003). Иммунохимические исследования моноклональной секреции Ig сыворотки и мочи определяют иммунохимический вариант ММ. Наиболее часто встречается миелома G (55 – 65% от всех случаев множественной миеломы), на втором месте по распространенности находится миелома А (20 – 25%), на третьем месте миелома Бенс-Джонса (секреция только лёгких цепей) (12 – 20%), редкие формы заболевания – это миеломы D, E, M, несекретирующие, диклональные миеломы (Андреева Н.Е, Балакирева Т.В., 2003; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Вотякова О.М., Демина Е.А., 2007). В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют три стадии ММ; дополнительный признак всех стадий, определяющий подстадию (А или В)

– функция почек (Durie B. G. M., Salmon S.E., 1975).

Стадирование ММ по B.Durie и S.Salmon (1975) является общепризнанным. Для определения стадий ММ также широко используют Международную систему стадирования (International Staging System – ISS), осно-

ванную на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови.

ММ остаётся неизлечимым заболеванием (Андреева Н.Е., Ильяшенко Е.Ю., Сариди Э.Ю., 2002; Рукови-

цин О.А., 2015; Anderson K.S., 2001; 2002). От 20 до

40% больных оказываются нечувствительными к химиотерапевтическому лечению (первичная резистентность), у всех чувствительных к химиотерапии пациентов в различные сроки развивается вторичная резистентность к ранее проводимой терапии (Anderson K.C., Kyle R.A., 1998; Attal M., Harousseau J.L., 1997; Fonseaca R., Blood E., Rue M., 2003). При ММ, секрети-

рующей патологический IgA, первичная полирезистентность встречается в 2 раза чаще, чем при миеломе G (Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006, 2008; Руковицин О.А., 2015). В последние годы во всём мире отмечается рост заболеваемости ММ, лишь частично связанный с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни (Андреева Н.Е, Балакирева Т.В., 2003). С введением в медицинскую практику мелфалана средняя продолжительность жизни больных ММ достигла 36 месяцев (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004). Попытки увеличить продолжительность жизни больных с помощью различных схем полихимиотерапии не увенчались успехом (Сидорович Г.И., Рукавицин О.А., 2002; Friedenberg W. R., Craham D., Greipp P., 2003; Gale K., 2003; Ma M.N., Yang H.H., 2003). Наиболее эффективным методом лечения ММ

считается высокодозная химиотерапия с последующей пересадкой аутологичных стволовых клеток. Применение аутологичной трасплантации позволило увеличить медиану выживаемости больных миеломой до 54,4 месяца (Змачинский В.А., Усс А.Л., Миланович Н.Ф., 2005). Однако, учитывая возрастной состав больных и осложнённый соматический статус, этот метод применим далеко не у всех. Поэтому для большой когорты больных ММ, даже в экономически развитых странах, стандартная терапия остаётся методом выбора (Mitsiades N., Mitsiades C.D., Richardson P.G., 2003; Rajkumar, S.V., 2002). Помимо патогенетической терпии в программу лечения больных ММ включаются: для предупреждения и лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкций бисфосфонаты (Kraj M., Poglod R., Maj S., 2002; Lipton А., Small E., Saad F., 2002; Menssen H.D., Sacalova A., Fontana A., 2002); при наличии анемического синдрома – эритропоэтины (Войцеховский В.В. и соавт., 2010; Сараева Н.О., Пот-

рачкова Т.Г., Белов А.Ю., 2006; Hedenus M., Adriansson M., San Miguel J., 2003); при высоком содержании белка в сыворотке крови – плазмаферез (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Вотякова О.М., Деми-

на Е.А., 2007; Dierlamm T., Laack E., Dierlamm J., 2002).

По данным О.А. Рукавицина и Г.И. Сидоровича (2006), на момент диагностики ММ чаще всего отмечается поражение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызываются S. Pneumoniae и H. Influenzae, впоследствии в высевах начинают преобладать стафилококки и грамотрицательная флора; высокодозная химиотерапия, сопровождающаяся длительной нейтропенией, и лечение стероидами способствуют развитию грибковой инфекции (Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006; 2008). В различные периоды ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии; а в первые два месяца химиотерапии в 2 раза выше, чем в остальное время (Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006; 2008). Больные ММ, как и все пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые служат одной из основных причин летальности при этой патоло-

гии (Callerame M.L., Madel M., 1966; Rajkumar S.V., Hauman S., Gertz M.A., 2002). Заболеваемость пневмо-

ниями у больных ММ связана со снижением функции гуморального и клеточного иммунитета (Голенков А.К., Шабалин В.Н., 1995; R Santucci et al., 2003). Кро-

ме этого, восприимчивость больных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, расширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Любимова Н.Ю., 1991; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006; 2008). Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодозной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда организм ослаблен как за счёт опухолевого заболевания, так и за счёт использования агрессивных программ химиотерапии (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1995, 2000; Чеботкевич В.Н., Абдул-

кадыров К.М., Кайтаджан Е.М., 1996). У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения инфекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция у больных ММ может привести к развитию острой почечной недостаточности (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М.,

2004).

Важным фактором, предрасполагающим к лёгочной локализации инфекционных процессов при ММ, служит патологоанатомическая основа поражения лёгких при этом заболевании, обозначенная О.В. ВойноЯсенецкой (1975; 1976) как «легочно-альвеолярный парапротеиноз». О.В. Войно-Ясенецкая пришла к выводу, что гипервискозность плазмы, белковые внутрисосудистые стазы с повышением проницаемости базальных мембран и повышенная фильтрация белка в альвеолы лежат в основе нарушения аэро-гематического барьера и ведут к лизису эластического каркаса лёгких. Выход парапротеина в септальные пространства вызывает пролиферацию септальных клеток и выраженную макрофагальную реакцию, а также нарушение лимфооттока с последующим повышением гидростатического давления в капиллярах. Происходит отложение трёх видов веществ в тканях: амилоидного, амилоидоподобного и кристаллического. В основе легочноальвеолярного парапротеиноза при ММ лежит накопление амилоидоподобного вещества, заполнение части альвеол амилоидоподобными тельцами, «гиалиноз» мембран. Первичным является поражение сосудов (в первую очередь капилляров) и межальвеолярных перегородок. Нарушение кровоснабжения на уровне аэрогематического барьера ведёт к дистрофии каркаса лёгких и эмфиземе, которая в дальнейшем приобретает компенсаторный характер в связи с выключением части альвеол, заполненных белково-полисахаридным веществом. Наиболее значительные изменения наблюдались при миеломе А. Амилоидоподобные отложения были выявлены в стенках легочных сосудов, в капиллярах, альвеолярных перегородках, септальных пространствах, альвеолярном эпителии, просветах альвеол, сосудов, стенках артериол (О.В. Войно-Ясенецкая,

1975, 1976).

Проявления легочно-альвеолярного парапротеиноза у больных ММ были описаны в работах многих авторов (Бабушкина Г.Ф., 1987; Гольдштейн В.Д., Борисова Н.К., Крылова Е.А., 1986; Зильбер К.Г., Беленькая Т.Ю., Петровский В.И., 1985; Казак Т.И., Соколов В.А., Гринберг Л.М., 1981; Коваленко В.Л., Димов П.Г., Карповский Б.М., 1980). М.М. Илькович (2007) отмечает важное морфологическое отличие первичного альвеолярного протеиноза (АП) от вторичного протеиноза (встречающегося у гематологических больных): при первичном АП наблюдается равномерное окрашивание содержащегося в альвеолах ШИКположительного вещества, для вторичного протеиноза характерно гранулярное окрашивание; дополнительным диагностическим тестом является реакция с иммунопероксидазой. В настоящее время явление, описанное О.В. Войно-Ясенецкой как тканевой парапротеиноз, носит название синдром NAMIDD (неамилоидное отложение в тканях моноклональных L и H – цепей или целых молекул иммуноглобулинов). В отличие от

амилоидоза при NAMIDD отложения имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003).

Амилоидоз при ММ выявляется в среднем у 10 – 15% пациентов (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2015). В то же время, по данным Г.Ф. Бабушкиной (1987), отложение амилоидных масс в лёгких выявлено в 26,3% случаев. У большинства больных в процесс вовлекаются сосуды и альвеолярные перегородки, что клинически проявляется одышкой (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2015). При рентгенологическом исследовании специфических признаков обнаружить не удаётся (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2015).

Восприимчивости больных ММ к бронхолегочным инфекциям способствует специфическая миеломная плазмоклеточная инфильтрация, определённая Г.А. Алексеевым и Н.Е. Андреевой (1966) как «миеломное лёгкое». При гистологическом исследовании в лёгких отмечается значительная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками интерстициальной ткани, межальвеолярных перегородок, перибронхиальных пространств (Алексеева Г.А. и Андреева Н.Е., 1966). Иногда в бронхиальных хрящах и интерстициальной ткани встречаются многочисленные очаги кальцификации (Алексеева Г.А. и Андреева Н.Е.,

1966).

Специфические изменения в респираторном аппарате при ММ можно подразделить на следующие варианты.

1.Диффузная миеломноклеточная инфильтрация лёгочной ткани (лёгочный плазмоцитоз) или образование в лёгочной ткани отдельных опухолевых узлов (Барков В.А., 1974; Горбачева В.А., Коваленко Н.Н.,

Мельник А.Н., 1974; De Simone V., Leonardo E., Mancuso M., 1980; Mital O.P., Gupta D.K., Kansal H.M., 1974; R. Pieron et al., 1972; Sekulich M., Pandola A., 1965; Spenser А., 1984; Vidal J., Pages A., 1969).

2.Поражение бронхов обычно сочетается с поражением легочной ткани. Выявляются поражения по ходу крупных бронхов, в перибронхиальных пространствах, под слизистой бронхов (Kempf F., Capesing P., Mugel J.L., 1972). Описана опухоль, выбухающая в просвет бронха, которая прорастала стенку бронха, раздвигая нормальные тканевые структуры и распространяясь далее на легочную ткань по ходу бронхиол и межальвеолярных перегородок (Tenholder M.J., Scialla S.J., G., 1982).

3.Плевриты при ММ встречаются редко (Badrinas P. et al., 1974; Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., 2003; Sontar C. A., 1971; Treves R., Guionic J.P., Desproges-Gotteren R., 1979; Vesin P., Naousy J., 1976).

С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкадыров (2004) описали случай миеломного поражения лёгкого с развитием экссудативного плеврита у больной с диклоновой (IgG, IgA) миеломой. Плевральные оболочки при ММ поражаются редко (Алексеев Г.А., Андреева Н.Е., 1966; Бабушкина Г.Ф., 1987). Клинически миеломный плеврит характеризуется одноили двухсторонним геморрагическим выпотом. При цитологическом исследова-

нии выявляется большое количество атипичных плазматических клеток (Алексеев Г.А., Андреева Н.Е., 1966). Биохимическое и электрофоретическое исследование плевральной жидкости иногда позволяет обнаружить в ней парапротеин (Алексеев Г.А., Андреева Н.Е., 1966).

4.Опухоли рёбер, вторично поражающие респираторный аппарат или сдавливающие соответствующие зоны лёгочной ткани, могут исходить из любого ребра, обычно разрушая его, при этом они сдавливают находящиеся рядом зоны лёгочной ткани и создают рентгенологический эффект «опухоли лёгких» (Bjorkstrand B., Rasmussen T., Remes K., 2003; Meszaros L., et al., 1983; Orchard K., Barrington S., Buskombe J., 2002). Vidal et. al. (1969) описали опухоль весом 550 г, исходящую из ребра и сопровождающуюся плевритом. Разрушение ребер при ММ занимает одно из первых мест среди опухолевых поражений грудной клетки (Шнейдер Т.В., Симкин С.М., Беккер О.М., 2008).

5.Плазмоцитомы верхних дыхательных путей могут располагаться в глотке, гортани, носоглоточном пространстве, трахее, препятствовать нормальному дыханию и нарушать вентиляцию лёгких (Kotner L.M., Wang C.C., 1972; Pahor A. L., 1978; Piragine F.I., 1974; Sadek S.A., 1985; Terwort H., 1972).

6.При рентгенологическом исследовании лёгких

убольных ММ выявляется усиление и деформация легочного рисунка по интерстициальному типу, что обусловлено застоем в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005; Lindsley H., Teller D., Nonnan B., 1973; Lebecque P., 1986; Tuddenham E.G.D., Whittaker J.A., Bradley J., 1974).

Среди инфекционных осложнений ММ встречаются острые бронхиты, пневмонии, постпневмониче-

ские абсцессы (Kyle R. A., Gertz M.A., Witzig T.E., 2003; Spicka I., Klener P., 2000; Spicka I., Cieslar P., Prochazka B., 2000). Возникновению воспалительных осложнений бронхолегочной системы при ММ, кроме вышеперечисленных факторов, могут способствовать нарушения микроциркуляции и изменения реологических свойств крови (Ставская В.В., 1997; Струков А.И., 1983; Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., 2003). Для парапротеинемических гемобластозов характерно усиление агрегации эритроцитов и нарушение текучести крови в капиллярах (Mozzaffari E., Mupparpu M., Otis L., 2002; Valdivia E., Hensley G., Wn J., 1977). Кроме то-

го, при азотемической уремии в дыхательных путях выявляются глубокие тканевые изменения, которые ведут к нарушению акта дыхания на фоне выраженной интоксикации.

При длительном течении ММ наблюдается поражение органов дыхания с развитием серозитов. Рентгенологически при этом обнаруживаются гомогенные затемнения в лёгочной ткани, иногда увеличение медиастинальных лимфатических узлов, а в плевральной полости жидкость (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2016).

Данные об исследовании функции внешнего дыхания у больных ММ в литературе единичные (Бабушкина Г.Ф., 1987; Войцеховский В.В., 2009; Dool

D.C., Ringenberg Q.S., Varbro J.W., 1986). Выявленные изменения указывают на уменьшение жизненной ёмкости лёгких и составляющих её объёмов, снижение парциального напряжения кислорода (рО2). В работе Г.Ф. Бабушкиной (1987) выявлено нарушение функции внешнего дыхания, преимущественно по рестриктивному типу, у 76% больных множественной миеломой, особенно у лиц старше 50 лет, с большой длительностью заболевания. По данным Г.Ф. Бабушкиной (1987), морфологические проявления специфического процесса в лёгких (лимфоплазмоцитарная инфильтрация, тканевой парапротеиноз и параамилоидоз), обнаруживаемые в 75% случаев, коррелируют с нарушением функции внешнего дыхания. E.Robin et. al. (1977) сообщают, что у больных парапротеинемическими гемобластозами вследствие нарушения лёгочного кровотока на уровне микроциркуляторного русла нарушается усвоение кислорода тканями и развивается дизоксия. У больных ММ, «прикованных к постели» вследствие выраженного остеодеструктивного процесса в костях, происходит уменьшение энергетических затрат, в результате чего провоцируется перераспределение крови и депонирование её в малом круге кровообращения, при этом снижается легочная вентиляция и увеличивается эффективный легочный кровоток (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С.; Бессмельцев С.С., Абдулка-

дыров К.М., 2000).

В.М. Провоторов и А.Ю. Казабцов (1997) изучили особенности течения ХОБЛ у больных ММ. Авторы установили, что у больных ХОБЛ на фоне ММ имеются выраженные нарушения фагоцитарной активности, клеточного и гуморального иммунитета. На фоне проводимой курсовой химиотерапии нарушения иммунной системы усиливаются. Вследствие усугубления дефектов иммунной системы и формирования стойкого вторичного иммунодефицита течение ХОБЛ утяжеляется. У больных ХОБЛ на фоне лимфопролиферативных болезней более выражено нарушение трахеобронхиального очищения. Авторы сделали вывод о необходимости включения в лечебную программу больных с хроническими лимфопролиферативными опухолями иммунокорригирующей терапии, применения антибактериальных средств, не оказывающих иммуносупрессивного действия, и экспекторантов.

Поражение почек – миеломная нефропатия – наиболее частое и серьёзное проявление парапротеинемии (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1992; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1990; Горчакова С.В., Рехтина И.Г., 2008; Сидорович Г.И., Рукавицин О.А., 2002). Хроническая почечная недостаточность (по современной классификации – хроническая болезнь почек 3Б – 5 ст.) занимает второе место среди причин смерти у больных ММ после инфекционных осложнений (Руковицин О.А., 2015; Тангиева Л.М., Бирюкова Л.С., Тимохов В.С., 2005).

Изучение состояния бронхолегочной системы при ХПН имеет особое значение. А.П. Зильбер (1996) считает, что нет такой системы, к работе которой легкие не имели бы прямого отношения. Известна взаимосвязь легких и почек, которая основывается на их участии в регуляции многих метаболических реакций (Зайцева Т.В., Сейсембеков П.З., Оспанова Т.К., 1998; Зиль-

бер А.П., 1996). И при декомпенсации функций почек легкие берут на себя значительную часть утраченных функций. Морфологически поражения легких обнаруживались на аутопсии у 39 – 100% умерших от ХПН больных (Тареева И.Е., 1995; Ставская В.В., 1997).

Отмечалось несоответствие между выраженностью морфологических изменений в легочной ткани и скудностью клинических проявлений, нередки бессимптомные формы болезни (Ермаков Ю.А., Каюров И.Г., Ковальский Г.Б., 2000). Многие авторы (Тареева И.Е., 1995; Рябов С.И., 2000; Ставская В.В., 1997) раз-

деляют изменения в легких при уремии на три вида: 1) специфические для почечной недостаточности, 2) отек легочной ткани в результате гипергидратации, 3) бактериальные пневмонии.

Возникающее при почечной недостаточности специфическое поражение легочной ткани имеет несколько названий: уремическая пневмония, уремическое легкое, уремический пневмонит. Учитывая, что преобладают своеобразные изменения альвеолярных перегородок и сосудов, уремический пневмонит точнее других отражает характер патологического процесса и в последнее время наиболее широко используется в литературе. Неосложненный уремический пневмонит не имеет четких клинических признаков, поэтому разработка методов его прижизненной регистрации – весьма актуальная задача (Рябов С.И., 2000). Для исследовательских целей Milne et al. (1995) провели независимое изучение: 216 рентгенограмм грудной клетки; 61 больного с кардиальной болезнью, 30 с почечной недостаточностью и 28 с капиллярным отеком проницаемости. Суммарная погрешность диагностики в этом исследовании составляет от 86 % до 89 %. Самая высокая точность была получена в диагностике капиллярного отека проницаемости (91%) и самая низкая – в различении хронического ревматического порока сердца от уремического поражения клапанов (81%).

При патологоанатомических исследованиях преобладали очаговые, так называемые метастатические обызвествления в мягких тканях и внутренних органах. Значительно чаще кальциноз определялся у длительно лечившихся программным гемодиализом больных с ХПН в сравнении с получавшими только симптоматическую терапию (Маслова И.О., 2002). Частота очаговых обызвествлений в легких в разных исследованиях не одинакова. Их обнаруживали у 10 - 70% находившихся на программном гемодиализе больных, причем степень этого поражения возрастала по мере увеличения длительности диализного лечения (Ставская В.В., 1997; Brodeur F.G., Kazerooni E.A., 1994). Кальций от-

кладывается в фиброзно измененной базальной мембране альвеолярных перегородок, иногда и мелких бронхов в виде линейно расположенных гранул и скоплений внутри альвеол и бронхиол. Появление депозитов кальция вызывает воспалительную реакцию с последующим развитием фиброза. Важно отметить, что метастатический легочный кальциноз может быть важным этиологическим фактором легочных дисфункций

(Brodeur F.G., Kazerooni E.A., 1994). Несколько реже кальций в виде отдельных скоплений или единичных очагов находят в мягких тканях, чаше всего в мышцах.

Прижизненная диагностика очагового кальциноза легких крайне трудна (Brodeur F.G., Kazerooni E.A.,

1994). При рентгенографии органов грудной клетки обнаружить его, как правило, не удается из-за очень малых размеров депозитов кальция. Возникающие при их сочетании со значительным фиброзом альвеол и интерстиция нежные затенения обычно ошибочно трактуются как отек легких или пневмония (Тареева И.Е.,

1995).

Своеобразный отек легких с характерными рентгенологическими изменениями, быстрой регрессией при дегидратации был выделен в самостоятельный синдром. Его называют «уремический отек легких»

(Рябов С.И., 2000; Bayer-Garner I. B., Smoller B.R., 2002; Muller P.S., Terrell C.L., Gertz M.A., 2002). В оте-

чественной литературе обычно пользуются термином «нефрогеный отек легких» (Николаев А.Ю., Милованов Ю.С., 1999; Ставская В.В., 1997).

Наряду со специфическими изменениями многими специалистами отмечено присоединение частых инфекционных поражений бронхолегочного аппарата у больных ХПН (Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006, 2008; Ставская В.В., 1997). При лечении гемодиализом наиболее характерны очаговая и интерстициальная формы пневмонии.

К наиболее распространенным и доступным способам диагностики легочных изменений при ХПН относится рентгенография (Тареева И.Е., 1995; Рябов С.И, 2000). Диагностика таких клинически вяло текущих поражений, как уремический пневмонит с помощью рутинных рентгеноморфологических методов обследования весьма затруднительна. Между тем, прогрессируя, эти поражения неизбежно приводят к нарушениям дыхательных и недыхательных функций легких, усугубляя тяжесть состояния больных. Работ, посвященных использованию таких высокоинформативных методов лучевой диагностики, как рентгеновская компьютерная томография у больных ХПН, крайне мало (Маслова И.О., 2002; Маслова И.О., Леншин А.В.,

2004).

Описанные выше морфологические легочные изменения у больных ХПН приводят, безусловно, к грубым расстройствам функции внешнего дыхания. Они включают рестриктивные, обструктивные нарушения, ухудшение диффузионной способности легких и изменения характера вентиляции (Зайцева Т.В., Сейсембеков П.З., Оспанова Т.К., 1998). Перечисленные нарушения встречаются в различных сочетаниях, могут быть преходящими, однако имеют тенденцию к нарастанию и стабилизации по мере прогрессирования ХПН (Рябов С.И, 2000; Ставская В.В., 1997). Ряд авторов (Маслова И.О., 2002; Ставская В.В., 1997) связывает функциональные нарушения дыхания с развитием уремического пневмонита.

Вполне очевидно, что первыми симптомами патологических изменений легких при ХПН являются функциональные нарушения, и оценка функции внешнего дыхания на ранних этапах развития поражения зачастую может быть единственным способом диагностики. Но у метода спирографии весьма ограничены возможности в регистрации локальных, характерных именно для начальных стадий "уремических легких" дисфункций, так как спирография, как известно, дает интегральный (обобщающий) показатель и локальные

дисфункции вследствие хороших компенсаторных возможностей легких, как правило, не улавливаются. Диагностика самых ранних и, следовательно, нераспространенных функциональных, еще обратимых расстройств - это залог адекватной коррекции наступивших изменений.

И.О. Маслова (2002) провела комплексное исследование бронхолегочной системы больных ХПН (больные с ММ в данное исследование включены не были) с использованием зональной рентгеноденситметрии, компьютерной томографии и электрорентгенотомографии. Автор сделала выводы о том, что уже в начальный период развития ХПН отмечаются нарушения физиологической закономерности нарастания вентиляции легких в апикально-базальном направлении; по мере прогрессирования ХПН усугубляются зональные нарушения вентиляции, преимущественно за счет снижения вентиляции в средних зонах (функциональных зонах Веста); при переводе больных ХПН на программный гемодиализ с устранением у них гипергидратации показатели общей и регионарной вентиляции улучшаются; однако с увеличением длительности диализного лечения установлено закономерное снижение регионарных и интегральных показателей вентиляции легких, что объясняется прогрессированием поражений легких. Компьютерная томография является по сути дела верифицирующей методикой лучевого обследования органов грудной клетки и брюшной полости у пациентов с ХПН, чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у больных ХПН повышается более чем в 25 раз.

Инфекционные осложнения ММ, в том числе и со стороны бронхолегочной системы, являются основной причиной летальности этих больных. К самым частым и серьёзным инфекционным осложнением парапротеинемических гемобластозов относятся пневмонии

(Buhler S., Laitinen K., Holthofer H., 2002; Piccinini L. et al., 2002; Sanz L., Blade J., Olondo M., 1998). Отмече-

но, что у больных, получавших высокодозную терапию, пневмония встречается в 5 раз чаще, чем на фоне поддерживающей терапии (Галстян Г.М., Городецкий В.М., Голтман Л.Н., 2002; Городецкий В.М., 1998; Иванюк М.Н., Бударин А.М., Яковлева Е.А., 1998). К важнейшим терапевтическим мероприятиям, проводимым при пневмониях, остром бронхите и других инфекционных осложнениях у больных ММ, относятся воздействие на возбудителя заболевания и устранение интоксикации; купирование воспалительной реакции; восстановление дренажной функции лёгких; коррекция нарушений уродинамики; нормализация иммунобиологической реактивности организма больного (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2002; 2004; 2016).

А.Н. Соколов, Г.М. Галстян и В.Г. Савченко (2007) охарактеризовали пневмонии у больных гематологическими заболеваниями. По данным авторов, более половины пациентов, которым проводятся высокодозные, приводящие к длительной миелосупрессии, виды химиотерапии, переносят пневмонии. Выделены следующие факторы риска развития пневмоний у пациентов с нейтропенией: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация

(у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты. В начале нейтропенического периода преобладают бактериальные инфекции. Основными возбудителями являются К. pneumoniae, другие Enterobakteriacae, P. aureginosa, S. aureus. Локальные легочные инфильтраты, возникающие после 7-го дня эмпирической антибактериальной терапии, в большинстве случаев обусловлены грибковыми процессами, чаще аспергиллезными и кандидозными, реже другими. В данной работе охарактеризованы особенности течения пневмоний, вызванных различными возбудителями, на фоне нейтропении.

Необходимо иметь в виду, что бронхолегочные осложнения при ММ чаще развиваются на фоне нейтропении. При нейтропении диагностика и лечение пневмоний имеют ряд особенностей. Снижение числа нейтрофилов значительно усугубляет уже и так существенно подавленный опухолевым процессом иммунный ответ организма (Асаулюк И.К., Бойчак М.П., Бышук В.А., 1998; Чеботкевич В.Н., Мельникова В.Н.,

Волкова С.Д., 1996; Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W., 1992). Нередко это не позволяет развиться характерным клиническим проявлениям, кашель и аускультативные хрипы развиваются в несколько раз реже, а результаты рентгеновского обследования больных в этот период могут быть негативными, что затрудняет своевременную диагностику (Клясова Г.А., 2008; Птушкин В.В., Багирова Н.С., Волкова М.А., 1998, 2007). Г.А. Клясова (2008) рекомендует при наличии лихорадки в период нейтропении выполнять компьютерную томографию легких независимо от аускультативной картины и без предварительной рентгенографии. Гипертермия часто является единственным признаком инфекционного процесса, достаточным для назначения адекватной антибактериальной терапии (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Клясова Г.А., 2008). Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, используют термин «фебрильная нейтропения», которым обозначают повышение температуры тела выше 38˚С не менее двух раз в сутки или однократное повышение температуры выше 38,3˚С у больных с содержанием нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл крови (Bodey J.P., Bueltmann B., Duguid W., 1992).

В.В. Птушкин и соавт. (1998) выделяют следующие особенности этиологии инфекции у больных с фебрильной нейтропенией: 1) усиление инфицирования грамположительными кокками и снижение частоты выявления грамотрицательных бактерий, 2) увеличение частоты системных микозов, 3) увеличение частоты вирусной суперинфекции.

Принципы антибактериальной терапии «фебрильной нейтропении» следующие (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Галстян Г.М., 2007; Клясова Г.А., 2012; Птушкин В.В., Багирова Н.С., 2007; Руковицин О.А., 2015): 1. немедленное начало антибактериальной терапии после установления диагноза; 2. выбор первого препарата осуществляется эмпирически, в зависимости от клинической и эпидемиологической ситуации; 3. после микробиологической идентификации бактериальной ин-

фекции производится коррекция антибактериальной терапии; 4. оценка правильности выбора антибиотика осуществляется по истечении 3 дней после его назначения; основным критерием эффективности считается положительная динамика лихорадки и интоксикации; в противном случае производят замену антибиотика в соответствии с результатами бактериологического исследования мокроты или используют резервные препараты; 5. при лёгком или среднетяжёлом течении пневмонии возможно применение одного антибиотика; с целью адекватного перекрытия всех потенциальных возбудителей инфекции больным с фебрильной нейтропенией целесообразно назначение эмпирической терапии, которая может состоять из монотерапии антибиотиками широкого спектра действия (цефалоспорины III – IV поколения, карбапенемы) или из комбинации двух – трёх антибиотиков; обязательным считается использование препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (синегнойная палочка) ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызванных этими патогенами; 6. продолжительность антибактериальной терапии составляет 7

– 10 дней; у больных тяжёлыми госпитальными пневмониями её сроки удлиняются до 2 – 3, а иногда и более недель.

Основным этиологическим фактором возникновения пневмоний служит пневмококк, препаратами выбора в данных ситуациях являются макролиды (диритромицин, рокситромицин, кларитромицин, спирамицин, мидекамицин, азитромицин) и пенициллины. Широкое применение получили цефалоспорины II – IV поколений и фторхинолоны активные в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При тяжелом течении инфекционных осложнений используются аминогликозиды II – III поколений, однако необходимо учитывать их нефротоксичность. Карбапенемы являются препаратами резерва и используются при тяжелых пневмониях и других инфекционных осложнениях, возникающих главным образом на фоне развившейся глубокой цитостатической миелодепрессии. Пневмонии при нейтропениях, гранулоцитопениях часто вызываются грамотрицательной флорой (E. Coli, P. aeruginosae). В данном случае препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения в сочетании с аминогликозидами, а также с котримоксазолом (септрин, бисептол) (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Чеботкевич В.Н., Кайтаджан Е.М., Бессмельцев С.С., 2002). Ко-тримоксазол проявляет активность против Enterobacteriaceae и стафилококков, однако P. аeruginosae и E. Faecalis устойчивы к нему (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Чеботкевич В.Н., Кайтаджан Е.М., Бессмельцев С.С., 2002). При пневмониях, вызванных штаммами S. aureus, целесообразно назначение гликопептидов (ванкомицин, текопланин) (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004). При невозможности использования гликопептидных антибиотиков используют фосфомицин и аминогликозиды в высоких дозах (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004). При энтерококковых инфекциях, резистентных к ванкомицину, эффективен зивокс (линезолид) (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Чеботкевич В.Н., Кайтаджан Е.М., Бессмельцев С.С., 2002).

Наибольшее распространение в качестве эмпирических режимов применения антибиотиков получили следующие схемы лечения: комбинация β-лактамных антибиотиков с аминогликозидами (предпочтительнее в случаях подозреваемой или доказанной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в клиниках, где отмечается высокая частота грамотрицательных бактериемий); два β-лактамных антибиотика вместе (предпочтительнее у больных ММ с ХПН). При высокой вероятности развития стрептококковой инфекции целесообразно сочетание пиперациллин/ тазобактам или тикарциллин/клавуланат с аминогликозидом. (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Чеботкевич В.Н., Кайтаджан Е.М., Бессмельцев С.С., 2002). Применяется и монотерапия β-лактамными антибиотиками широкого спектра действия (цефтазидим, имипенем, меропенем, максипим, пиперацил-

лин/тазобактам) (Anaissie E.J., Fainstein V., Bodey G.P., 1988). Большинство штаммов E. coli и Proteus чувствительны к карбенициллину и ампициллину, назначаемым в больших дозах. Эффективны комбинации полусинтетических пенициллинов с веществами, препятствующими действию продуцируемых микроорганизмами β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам). В последнее время многие работы посвящены β-лактамазам расширенного спектра действия и современным β-лактамным антибиотикам в терапии тяжелых инфекций, в том числе и нозокомиальных (Сидо-

ренко С.В., 2007; Bonnet R., 2004; Jones R.N. et al., 2005; Livermore D.M., Canton R., Gniadkowski M., 2007). Применение цефалоспоринов III поколения, оксацефемов и пенициллинов V поколения эффективно у больных с сепсисом в случае выявления палочки Фридлендера в посевах крови и мокроты, а большинство анаэробов чувствительны к бензинпенициллину, назначаемому в высоких дозах (до 10 млн ЕД/сут). Антибиотиками резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококков и других грамположительных возбудителей, а также анаэробами, является сочетание пенициллина с клиндамицином и линкомицином (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2016; Чеботкевич В.Н., Кайтаджан Е.М., Бессмельцев С.С., 2002). Карбапенемы показаны больным после трансплантации костного мозга и при инфекциях, возникающих на фоне глубокой цитостатической миелоде-

прессии (Клясова Г.А., 2003; Arbo M. D. J., Snudman D.R., 1993). Выбор между монотерапией и комбинированной терапией основывается на том, к какой группе риска относятся больные и какова длительность нейтропении. У больных с большой длительностью нейтропении используют комбинированную терапию (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Клясо-

ва Г.А., 2003, 2012, 2016).

Помимо бактериальных, часто встречаются грибковые инфекции, а также инфекции, вызвннные простейшими. Количество больных, у которых выявляются инвазивные микозы, постоянно увеличивается (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004, 2016). Инвазивные микозы развиваются на фоне снижения резистентности организма. Первой ступенью незащищенности больных от условно патогенных грибов служит нейтропения. К факторам риска относятся нарушения