5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

следующем было подтверждено исследованиями Sibbald and TurnerWarwick (1979). Исследования на близнецах показали, что для формиро­ вания заболевания при этом большую значимость имеют генетические факторы (Zamel et al., 1984).

Эпидемиологические и фундаментальные исследования по изучению влияния индивидуальных факторов и окружающей среды, с одной сторо­ ны, и роли воспаления и иммунологических механизмов, с другой, вы­ явили различную степень прогностической значимости путей формиро­ вания бронхиальной гиперреактивности для развития и тяжести течения болезни. Классические “маркеры” аллергии, такие, как уровни сыворо­ точного IgE , могут играть независимую роль или являться выражением иммунологического повреждения, связанного с бронхиальной реактив­ ностью (Sears et al., 1991). Ряд факторов, связанных с образом жизни лю­ дей, могут играть важную роль при формировании бронхиальной гипер­ реактивности и заболевания. Так, курение матери во время беременности ассоциируется с повышением уровня IgE у детей, повышением частоты атопических состояний на первом году жизни и более высокой распрост­ раненностью бронхиальной астмы в первые десять лет. Установлена пря­ мая зависимость между бронхиальной реактивностью и повышенным потреблением соли, что в свою очередь имело взаимосвязь с географиче­ ским распределением смертности в Англии и на островах (Burney, 1986).

Прямой эффект аэрополлютантов на бронхиальную реактивность не доказан, но установлена ассоциация между экспозицией воздушных поллютантов и более высокой распространенностью бронхиальной реактив­ ности и БА среди населения, проживающего в городских зонах с высоки­ ми уровнями загрязнения атмосферы (Viegi et al., 1991). Поскольку сте­ пень экспозиции ирританта может существенно изменять ответ воздуш­ ных путей, бронхиальная реактивность также подвержена временным изменениям (O’Connor et al., 1989). В связи с этим однократную оценку следует рассматривать только в контексте легочной функции и клиниче­ ской оценки в данный период времени. В то же время ответ на неспеци­ фический провокационный тест является важным дополнительным фак­ тором оценки исходного уровня легочной функции.

Эозинофилы и тучные клетки являются эффекторными клетками вос­ паления при БА, секретирующими воспалительные медиаторы. При этом регуляция иммунной реакции происходит через цитокины, выделяемые Т-лимфоцитами и макрофагами. Для бронхиальной астмы характерно преобладание эозинофильной инфильтрации над нейтрофильной, кото­ рая ассоциируется с увеличением неспецифической реактивности дыха­ тельных путей (Holgate et al., 1987). Исследование воспалительных кле­

411

ток в бронхоальвеолярном лаваже при БА не обнаружило связей между их количеством и бронхиальной гиперреактивностью или тяжестью аст­ мы (Beasley et al., 1989).

С целью изучения факторов, имеющих большую значимость для про­ гноза дальнейшего течения заболевания было проведено повторное об­ следование подростков, больных бронхиальной астмой, в возрасте 20 лет и затем 24 лет. В подростковом периоде при бронхопровокационном тес­ те реакция на метахолин вдозе 0,8 мг и ниже была установлена у 48% боль­ ных БА и степень реактивности воздушных путей коррелировала с часто­ той приступов астмы. Наблюдение показало, что через год среди пациен­ тов только с хрипами 33% имели бронхиальную гиперреактивность лег­ кой степени. Среди лиц, имевших бронхиальную гиперреактивность, у 62% она сохранилась, а у 52% зарегистрированы хрипы, преимуществен­ но в зимнее время. У пациентов с бронхиальной астмой бронхиальная ги­ перреактивность сохранялась в 100% случаев и 93% имели хрипы. Анализ показал, что у 28% больных симптомы исчезли, FVC была в нормальных пределах, но у 18% показатель FEV,/FVC был менее 80% от должной ве­ личины (Peat et al., 1993). Таким образом, тяжесть заболевания, наруше­ ние вентиляционной функции легких в школьном возрасте являются зна­ чимыми факторами риска для последующей тяжелой астмы во взрослом возрасте (Kokkonen, Linna, 1993).

Бронхиальная астма и окружающая среда

За последние 40 лет наступили изменения в стиле жизни и окружаю­ щей среде многих государств. Традиционные формы атмосферного загряз­ нения были замещены новыми поллютантами, такими, как транспорт­ ные выхлопные газы и отходы индустриальных процессов и горения пласт­ масс при их переработке (Stjemberg et al., 1985; Марр et al., 1988; Waller, 1989). Наиболее важными среди них являются изоцианаты, которые мо­ гут способствовать формированию БА у лиц, никогда не имевших ее ра­ нее. Использование пестицидов и детергентов не было еще тщательно исследовано по их эффекту на популяцию.

Имеются предположения, что экспозиция аллергенов может индуци­ ровать бронхиальную гиперреактивность (Cockcroft et al., 1977; Boulet et al., 1983). Аллергизирующие вещества можно разделить на два типа: био­ логические и химические. Большинство белков и полисахаридов с аллергизирующим эффектом в виде аэрозолей или пыли достаточно хорошо известны как возможные факторы развития БА. В настоящее время уже идентифицированы и вещества химической природы, индуцирующие

412

гиперчувствительность: некоторые металлы и их соли, продукты химиче­ ского органического синтеза, лекарства, продукты косметики, синтети­ ческие консерванты и пищевые красители, такие, как тартразин (Gregg, 1983).

Группа природных аллергенов, таких, как споры грибков, пыльца амб­ розии, аморфные частицы, подобные растительным детритам (рисовая пыль, пыль соевых бобов), были причинами ряда эпидемий БА. Присутвию этих аллергенов в атмосферном воздухе в более высоких концентра­ циях, чем нормальные уровни, могут способствовать и некоторые метео­ рологические условия. Это было подтверждено исследованиями в НьюЙорке (Goldstein and Cuzick, 1983), Англии (Packe and Ayres, 1985), Барсе­ лоне (Ussetti et al., 1983; Anto and Sunyer, 1990). Для лиц, работающих в зерновых хозяйствах, относительный риск заболевания бронхиальной аст­ мой по сравнению с населением, не занятым в этой сфере деятельности, был равен 1,9 (95% CI 1,1-3,5) (Senthilselvan et al., 1993). В то же время было установлено, что среди населения зон с высоким и низким содер­ жанием пыльцы растений, например кипарисов и сорных трав, распрост­ раненность БА была одинаковой, хотя в период цветения увеличивалось число лиц с сенной лихорадкой. Таким образом, экспозиция пыльцы была фактором риска сенной лихорадки, но не БA (Charpin et al., 1993).

По данным ряда исследователей БА, чаще страдает городское населе­ ние (Godfrey, 1975; Merret et al., 1976; Somorin et al, 1978;).

Увеличение частоты БА в индустриальных зонах отмечают исследова­ тели различных стран. Laor et al. (1993) определили, что в центральной индустриальной зоне Израиля распространенность БА была выше, чем в северной части и в глубине страны, и относительный риск составил 1,24 (95% С1 1,19-1,30). При этом риск БАдля уроженцев восточной части Израиля был выше, чем для североафриканцев и равен 1,63 (95% CI: 1,56- 1,71).

Сильное загрязнение воздуха представляет особую опасность для больно­ го бронхиальной астмой. В зависимости от ингредиентов, из которых состо­ ит смог, выделяют два основных типа: лондонский смог и смог Jloc -Андже- леса. Лондонский смог развивается в промышленных городах и содержит суспендированные частицы, S02 и вторичный поллютант —серную кис­ лоту, а также полициклические ароматические углеводороды.

Смог Лос-Анджелеса типичен для солнечного теплого климата с ин­ тенсивным дорожным движением. Основные компоненты его: углеводо­ роды, NO, N 0 2 и 0 3 - вторичные поллютанты, формирующиеся при фо­ тохимических реакциях, а также альдегиды и другие недоокисленные про­

413

дукты. Смог также может включать и конпоненты различных промыш­ ленных источников (Waller, 1989). Во второй половине 50-х годов в Япо­ нии в районе Tokyo-Yokohama была описана вспышка бронхиальной аст­ мы в связи с быстрой концентрацией промышленного производства. За­ тем в 60-х годах на фоне резкого повышения сульфатов в воздухе в связи с выбросами нефтехимического комплекса был зарегистрирован аналогич­ ный эпизод в городе Yokkaichi (Masakazu Aoki, 1989).

Исследования с аэрозольными кислотными провоцирующими агента­ ми представляют доказательства о наличии острого и хронического отве­ та со стороны дыхательных путей на раздражение. Реакция на ингалированные ирританты зависит от их взаимосвязи с респираторными защит­ ными системами. Пациенты с астмой или повышенной реактивностью воздушных путей часто реагируют на такое воздействие острой бронхоконстрикцией. Воздействие раздражителя во многом зависит от скоро­ сти, с которой частицы выводятся из дыхательных путей. Повреждающее влияние таких факторов на клиренс подобно воздействию хронической экспозиции табачным дымом. Так же как у курильщиков с хроническим бронхитом, экспозиция кислотными аэрозолями способствует повыше­ нию реактивности воздушных путей, повышению концентрации слизис­ тых секретирующих клеток и сужению воздушных путей. Эти изменения сохраняются более трех месяцев после окончания экспозиции (Schenker, 1993).

Загрязнение окружающего воздуха мелкими частицами с аэродинами­ ческим диаметром менее 10 микрометров (РМ10), глубоко проникающих в респираторный тракт, имеет прямую корреляцию с респираторными симптомами, снижением пиковой скорости выдоха и использованием лекарств детьми, больными БА (Pope et al., 1991). Степень нарушения ле­ гочной функции у взрослых при этом была умеренной (Pope and Kanner, 1993).

Ежедневные записи обращений по поводу астмы из 8 госпиталей зоны Сиэтла позволили установить, что у больных с БА краткосрочная экспо­ зиция такой пыли сопровождалась снижением пиковых потоковых ско­ ростей и увеличением симптомов респираторного раздражения. Все это способствовало повышению использования антиастматических препара­ тов и увеличению госпитализаций по поводу астмы. В регрессии Пуассо­ на, контролируемой для погоды, сезона, времени, госпиталя, дня недели, ежедневное число обращений для лиц до 65 лет было значимо ассоцииро­ вано с РМ10 экспозицией на предшествующий день. Более лучшим пре­ диктором была средняя РМ10 четырех предшествующих дней. Относи­ тельный риск для увеличения 30 мг/м3 был 1,12 (95% CI 1,04-1,20). При

414

этом ежедневная РМ10 никогда не превышала 70% от стандартов окру­ жающего воздуха в течение этого периода. Увеличение общего количест­ ва взвешенных частиц в воздухе от 10 мкг/м3 до 70 мкг/м3 было связано с увеличением числа случаев крупа у детей на 27%, а при аналогичном уве­ личении NOj - на 28% случаев. Эти поллютанты не обнаружили ассоци­ ации с ежедневно регистрируемыми случаями обструктивного бронхита удетей (Schwartz et al., 1991).

NO', общий воздушный поллютант и компонент сигаретного дыма, об­ ладает высокой токсичностью для легких, особенно в условиях высокого давления 0 2 в окружающем воздухе. Реакции NO' с 0 2 окружающего воз­ духа и супероксидом (0 2 ) дают более реактивный NOx, включая диоксид азота (N 0'2) и пероксинитрит (OONO ), которые вовлекаются при бронхиолите и отеке легких (WHO, 1976). Эти окислительные реакции N 0 ' также вызывают быструю потерю способности гладкой мускулатуры к расслаблению (Stamler et al., 1992).

Экспозиция низких концентраций озона или диоксида серы способст­ вует постепенному повышению бронхиальной реактивности, которая воз­ никает параллельно с инфильтрацией бронхиального эпителия полиморф­ но-ядерными лейкоцитами и, в частности, нейтрофильными гранулоцитами.

Экспозиция озона коррелирует с интенсивностью нейтрофильной ин­ фильтрации как бронхиального эпителия, так и бронхоальвеолярной пла­ стины (Seltzer et al., 1986).

Heinrich et al. (1995) удалось показать, что между повышением концен­ траций в воздухе жилой зоны города уровней S02, пыли и окислов азота, озона и частотой бронхиальной астмы и астмоподобных симптомов сре­ ди детей имеется прямая корреляционная зависимость.

Особая опасность сочетания нефтехимического и белково-витаминного комплексов с формированием специфического аэрозоля была показана на примере “Ангарской” астмы. Повышение концентраций в воздухе жилой зоны белка паприна одновременно с двуокисью азота, аммиаком, фтором, фенолами, углеводородами, монометиламином и окисью угле­ рода резко увеличило обращаемость населения центральной и северной части Ангарска по поводу тяжелого удушья 16—26 октября 1988 г. (Луцен­ ко и соавт., 1992).

В настоящее время активно изучается влияние этнических и экологи­ ческих факторов на частоту заболевания. Исследования, проведенные в ряде стран мира, позволили выявить существенные отличия в частоте за­ болевания в разных частях страны. Тем не менее ответить на вопрос о том, какие факторы окружающей среды могут оказывать влияние на экспрес­ сию генов, значимых при формировании бронхиальной гиперреактивно­ сти и/или астмы, пока установить не удалось.

415

Бронхиальная астма вдетском, подростковом и взрослом возрасте

Бронхиальная астма более распространена среди детей, чем среди взрос­ лых, и среди мальчиков встречается чаще, чем среди девочек (Rijcken, Schouten, 1993). Это наиболее частая причина респираторных симптомов

вдетском и подростковом возрасте (Strope, Stempel, 1984).

Всвязи с бронхиальной астмой госпитализируется 72% детей в возрас­ те от 0 до 3 лет, 78% в возрасте от 3 до 8 лет, 90% 8-14 лет и 94% старше 14 лет (Battistini et al., 1993).

Растущая респираторная система маленьких детей структурно и функ­

ционально отличается от бронхов подростка. Удетей количество гладкой мускулатуры в стенке периферических воздушных путей скудное и уве­ личивается с возрастом, больше слизистых желез на квадратный санти­ метр слизистой оболочки в крупных бронхах (Bierman, Pearlman, 1990). В связи с этим у маленьких детей степень обструкции бронхов в момент приступа больше, чем у более старших детей. Таким образом, любое из­ менение в сопротивлении малых воздушных путей, вызываемое присту­ пом удушья, может серьезно нарушить дыхательную функцию.

Проспективное исследование, проведенное среди детей в Новой Зелан­ дии (Sears, Jones et al., 1982), позволило установить, что частота заболева­ ния имеет зависимость от возраста. Так, если у детей в возрасте 3 лет рас­ пространенность БА была только 1,3%, то среди них же в 5-летнем возра­ сте - 2,6%, а в 7 лет - 3,3%. При повторном обследовании этих детей 7— летнего возраста распространенность диагностированной БА увеличилась до 6,5%, при этом диагноз “возможной” БА был установлен еще у 5,4% детей. Таким образом, частота заболевания значительно варьирует среди одних и тех же детей в зависимости от возраста, и она выше, чем диагно­ стируется врачом на основании обращаемости по поводу хрипов в груди.

По данным ряда авторов, у большинства детей БА развивается в возра­ сте до 8 лет и почти у 50% —в возрасте до 3 лет, однако реальную частоту бронхиальной астмы в возрасте до 5 лет оценить трудно.

Это связано со сложностью получения клинической и эпидемиологи­ ческой информации, наличием множества факторов, способных вызвать воспаление и гиперреактивность воздушных путей, что легко может быть неверно интерпретировано как БА.

До пубертатного периода мальчики 1,5-2 раза чаще заболевают брон­ хиальной астмой, чем девочки, но после периода полового созревания раз­ личия в частоте заболевания уже не столь существенны (Sears et al., 1982;

416

Strope, Stempel, 1984). У части детей в последующем отмечается устойчи­ вая клиническая ремиссия заболевания. По данным исследований, про­ веденных в США среди детей 5-9 лет, распространенность бронхиальной астмы на момент обследования составила 5,3% среди мальчиков и 3,0% — среди девочек, а показатель кумулятивной распространенности соответ­ ственно - 8,0 и 5,2% (Broder et al., 1974).

Если мать ребенка страдает бронхиальной астмой, риск развития БА у ее детей значительно выше, чем при отсутствии указаний на это заболе­ вание в семье. В то же время наследование заболевания по материнской линии допускает отсутствие заболевания у матери ребенка при наличии дефектного гена у ее отца. В настоящее время установлено, что экспози­ ция высоких концентраций аллергенов на первом году жизни является фактором риска аллергической сенсибилизации и развития аллергичес­ кого заболевания (Warner etal., 1996). Исследования Burrows et al. (Tucson, 1976) позволили определить, что среди детей с положительными кожны­ ми аллергическими реакциями приступы затруднения дыхания встреча­ лись в 7 раз чаще, чем при отсутствии аллергической гиперчувствитель­ ности. Среди взрослых эта зависимость сохранялась.

В дополнение к атопии ряд других факторов может спровоцировать бронхиальную астму. Например, такие, как бронхиолит, перенесенный в детстве, вирусные инфекции, воздействие аллергических факторов, экс­ позиция сигаретного дыма при пассивном и активном курении, а также химические ирританты. Эти же и ряд других факторов могут утяжелять течение заболевания.

Респираторные симптомы у детей различного возраста были изучены весной 1992 (апрель-май) на основании вопросника, который использо­ вался в Melbourne (Australia), St. Gallens (Switzerland) and La Serena (Chil) (Robertson et al., 1993) - табл. 2, 3.

Таблица 2

Сравнение распространенности (95% Cl) респираторных симптомов среди детей 12 лет

417

Какие факторы окружающей среды существуют в Австралии и запус­ кают БА или какие местные факторы в Гонконге и других азиатских стра­ нах могут защитить против астмы остается неизвестным. Между двумя районами существуют различия в культуре, питании, стиле жизни и аэро­ аллергенах. Риск БА в зависимости от продолжительности жизни в Авст­ ралии увеличивался с 1,4 (до 10 лет проживания) до 2,1 (более 10 лет про­ живания) (Robertson etal., 1993; Peat etal., 1993; Leung etal., 1994).

Причины различий в частоте бронхиальной астмы между странами в на­ стоящее время остаются неясными. Холодный климат может способствовать более раннему развитию заболевания, чем в тропиках, тем более что респи­ раторные вирусные инфекции чаще возникают в холодные зимние месяцы. В северной части Финляндии в зоне с более холодным климатом распрост­ раненность БА составила 8,8%, а в восточной - только 1,1%.

Число новых случаев заболевания в год соответственно составило 4,8% и 2,9% (Tuuponen et al., 1993). В странах, таких, как Австрия и Франция, распространенность этого заболевания существенно не отличалась (см. табл. 1). В то же время в ряде Африканских стран это заболевание выяв­ лялось крайне редко. Все это указывает, что данные, получаемые на Вос­ токе, нельзя переносить на тропические страны. Естественное развитие и течение заболевания в разных странах имеет, вероятно, свои характерные черты. Так, в Малайзии только 14% случаев заболевания возникло в воз­ расте до 10 лет и пик заболеваемости как среди мужчин, так и среди жен­ щин приходился на четвертое десятилетие, а у мужчин отмечен второй

418

пик, возникший в возрасте между 50-60 годами (Ross, 1984). Аналогич­ ная тенденция была установлена в исследовании Dodge and Burrows (1980).

Несмотря на относительно позднее начало заболевания, среди китай­ цев отмечена тенденция к снижению распространенности и тяжести за­ болевания по сравнению с другими этническими группами. Это не уда­ лось объяснить ни наследственными или этническими факторами, ни факторами окружающей среды.

Giles et al. (1984) на основании когортного исследования в Тасмании обнаружили, что заболеваемость в возрасте 1-2 лет составила 46 случаев на 1000 населения, а затем снижалась до 3 случаев на 1000 населения к 7- летнему возрасту. Woolcock et al. (1983) установили, что в Новой Гвинее страдают БА только 0,6% детей, но среди взрослых - 7,3%.

Поданным статистической службы Министерства здравоохранения, в России в 1991-1994 гг. отмечался устойчивый рост распространенности БА: среди детей от 2,9 до 4,2, среди подростков от 3,9 до 4,9 и среди взрос­ лых от 3,4 до 4,1 случая на 1000 населения. В Москве и Ленинграде забо­ леваемость БА была в 1,5-2 раза выше, чем в среднем по России. При этом распространенность заболевания в Москве увеличилась за тот же период среди детей от 7,1 до 9,0, среди подростков - от 9,6 до 11,2 и среди взрослых - от 5,1 до 6,2 случая на 1000 населения (Никитина и соавт., 1995; Bilitchenkoetal., 1996).

Заключение

Как отмечено выше, клиницисты и эпидемиологи имеют во многих аспектах одинаковые позиции на понимание БА. Фармакологическая индустрия предлагает много лекарственных средств для ведения этих боль­ ных. К сожалению, несмотря на наличие широкого спектра лекарствен­ ных средств, заболеваемость и смертность от БА не снижается и заболе­ вание остается такой же важной проблемой, как много лет назад.

Эпидемиологические исследования, основанные на стандартных ме­ тодах в репрезентативных популяциях могут прояснить многие аспекты в формировании заболевания, прогнозировании его частоты и дальнейше­ го течения в определенных условиях. Исследования роли наследственно­ сти, окружающей среды, бронхиальной гиперреактивности, иммуноло­ гического статуса, клеточной биологии помогут улучшить диагностичес­ кие критерии как клиницистам, так и эпидемиологам.

419